TEMA 13-2 FARMACOLOGÍA Dra. Sánchez ANSIOLÍTICOS e HIPNÓTICOS 1. DEFINICIONES Son fármacos depresores del SNS. 1.1. Hipnóticos: Inductores del sueño. 1.2. Ansiolíticos: Mejoran la ansiedad sin producir sedación o sueño. 2. INSOMNIO Y ANSIEDAD 2.1. Insomnio: Dificultad para conciliar el sueño: Incapacidad para permanecer dormido. Periodos de sueño breve con sensación de no haber descansado. Usualmente las 3 características aparecen conjuntamente. 2.1. Ansiedad: Síntomas psíquicos: temor, zozobra, amenaza de algo desconocido, angustia, irritabilidad, pérdida de autoestima, de la capacidad de concentración. Síntomas somáticos: palpitaciones, temblor, tensión muscular, sudoración, náuseas. Los estados de ansiedad serían el resultado de una activación excesiva del S.N. o de algunos de sus núcleos, especialmente de los que intervienen en el procesamiento del estímulo (amigdala, locus ceruleus, etc.), que sería susceptible de ser modulado o frenado por NT inhibidores, entre los cuales destacaría el GABA, pero intervendrían también de forma destacada la Serotonina. 3. CLASIFICACIÓN DE LOS ANSIOLÍTICOS 3.1. Benzodiacepinas de acción ultracorta: Triazolam, Midazolam. De acción Corta: Alprazolam, Loracepam, Oxacepam, Termacepam. De acción Intermedia: Bromacepam, Flunitracepam, Nitracepam, Ketazolam. De acción Larga: Clobazam, Diacepam, Fluracepam, Clordiacepóxido, Clorazepato, 3.2. Fármacos No benzodiacepínicos 3.2.1. Bloqueantes β 3.2.2. Antidepresivos Serotoninérgicos 3.2.3. Buspirona BENZODIACEPINAS Todos los miembros del grupo se comportan como hipnóticos y ansiolíticos de elección. 4. MECANISMO DE ACCIÓN Las BDZ mimetizan los efectos del GABA. La acción del GABA permite la entrada del ión Cl - dentro de las neuronas, lo que produce la hiperpolarización de la neurona. Como consecuencia, esta se vuelve menos susceptible a los estimulos activadores, por lo que se produce un estado de inhibición neuronal. Es posible potenciar este efecto mediant4e la acción facilitadora de las benzodiacepinas, que se ejerce sobre el sitio benzodiacepínico del complejo receptorial GABA A. Se cree que existen, al menos, 5 subtipos de sitios benzodiacepínicos que modulan alostericamente el receptor GABA. De ellos se conocen las funciones de los 3 primeros: 1. El sitio GABA- benzodiacepínico 1, que mediaría acciones ansiolíticas e hipnóticosedantes, se sitúa preferentemente en el cerebelo 2. El sitio GABA- benzodiacepínico 2, que mediaría las acciones relajantes musculares, predominaría en el cuerpo estriado y la espina dorsal 3. El GABA- benzodiacepínico 3, que sería abundante en el riñón, cuyas acciones no estarían relacionadas con la ansiedad. Sobre estos receptores, se cree que actúan ligandos endógenos, cuya composición
exacta se desconoce y cuya acción en algunos casos puede ser la opuesta a la del fármaco que ha permitido identificar al receptor (agonista inverso). Entre estos se han citado las β-carbolinas y el neuropéptido inhibidor de la fijación de diacepam (DBI). Este se comporta como modulador negativo del receptor GABA A y dificulta la apertura del canal de Cl-, provocando efectos ansiógenos y proconvulsivantes. Un antagonista benzodiacepínico introducido en terapéutica es el flumacenilo. 5. ACCIONES FARMACOLÓGICAS 1. Reducción de la ansiedad y agresividad (Deprimen selectivamente el sistema límbico). 2. Sedación e inducción del sueño. 3. Relajante muscular. 4. Efecto anticonvulsivante. 5. Amnesia anterógrada. 6. FARMACOCINÉTICA Son muy liposolubles y ello condiciona su llegada y acción a nivel del sistema nervioso central. Muchos de ellos dan logar a metabolitos activos de muy larga duración (T ½ de diacepam 30-60 h; T ½ de desmetildiacepam, su metabolito, 200 h). El metabolismo tiene lugar en el hígado. Las benzodiacepinas difieren en forma importante en su vida media y, dependiendo de ella, se utilizan clínicamente o como hipnóticos o como ansiolíticos. La mayor parte de los metabolitos de las benzodiacepinas se eliminan por la orina y una escasa parte lo hace a través de la bilis y, finalmente, por las heces. 7. EFECTOS ADVERSOS Son fármacos con un gran margen de seguridad. En intoxicaciones agudas (sobredosis por intento de suicidio) rara vez producen la muerte, excepto que haya asociación a otros fármacos o alcohol o se trate de pacientes con depresión respiratoria grave. 7.1. Depresión del SNC: somnolencia, sedación excesiva, trastornos de la coordinación, náuseas, vómitos, confusión, amnesia. Efectos depresógenos sobre el estado anímico de los pacientes, por lo que su empleo en la depresión debe restringirse a situaciones en los que predomine la ansiedad y la agitación. 7.2. Síntomas de depresión respiratoria por el empleo de BZD i.v., especialmente diacepam (menor que los opiáceos o los barbitúricos). 7.3. Potencian el efecto depresor de otras sustancias alcohol- 7.4. No deben manejarse herramientas peligrosas ni conducir vehículos bajo su acción. 7.5. TOLERANCIA Y DEPENDENCIA. Menor que con los barbitúricos. 7.6. Toxicidad fetal. Se ha descrito una asociación entre el uso de diacepam en el primer trimestre del embarazo y la aparición de labio leporino y hendidura palatina. 8. APLICACIONES CLINICAS Ansiedad, insomnio, inducción de la anestesia, distonías musculares, convulsiones epilépticas el diacepam por vía i.v. constituye el tratamiento de elección del status epilepticus-, abstinencia alcohólica entre los depresores del SNC, que puedan sustituir al alcohol, son los más seguros-, en la preanestesia y anestesia. ANSIOLÍTICOS NO BENZODIACEPÍNICOS 9. Bloqueantes de receptores β: Son muy eficaces en el tratamiento de las manifestaciones orgánicas de la ansiedad, como temblores, taquicardias, palpitaciones, sudoración. Tienen la ventaja sobre las BZD de que no producen dependencia ni sedación. No reducen la ansiedad central y son poco eficaces en ciertas formas de ansiedad, como el trastorno obsesivo o la ansiedad anticipatoria. Su empleo en el tratamiento de los trastornos de ansiedad es sintomático y se reduce a las indicaciones: * Ansiedad de ejecución * Tratamiento sintomático en la fobia social * Conductas agresivas en distintas psicosis y trastornos de ansiedad o de personalidad
* Tratamiento auxiliar de algunos síntomas de otros trastornos de ansiedad 10. Antidepresivos Serotoninérgicos Los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina: fluoxetina, paroxetina, citalopram son eficaces en el tratamiento de muchos cuadros de ansiedad, de forma que hoy se consideran los fármacos de elección en muchos de ellos. Son eficaces en: 1. Trastorno de Ansiedad Generalizada 2. Trastorno de angustia pánico- 3. Fobia social 4. Trastorno Obsesivo compulsivo 5. Bulimia nerviosa 6. Anorexia nerviosa Las ventajas sobre las BDZ radican en su mayor eficacia terapéutica a medio y largo plazo, la ausencia de potencial adictivo, la ausencia de sedación en la mayor parte de ellos, la facilidad de dosificación, un perfil de efectos 2º muy favorable en casi todos ellos y el hecho de que, al actuar por un mecanismo de acción diferente, son compatibles con las BDZ en los casos en que al inicio así lo requiera. Su principal inconveniente es que tardan 3-4 semanas en ejercer su efecto beneficioso, aunque algunos síntomas mejoren ya en la 1ª semana. Por otra parte, requieren una toma continuada durante periodos prolongados (12-24 meses en la mayoría de los trastornos en que están indicados). Asimismo, debe tenerse en cuenta su particular perfil de incompatibilidades, especialmente las debidas a la inhibición que muchos de ellos ejercen sobre el sistema de enzimas hepáticas. 11. Buspirona La buspirona y sus análogos ipsapirona y gepirona son potentes agonistas de los receptores serotoninérgicos 5-HT 1A. También se fija a los receptores de DA, aunque su efecto ansiolítico se debe fundamentalmente a su acción serotoninérgica. Al parecer actúan sobre R. presinápticos inhibidores, reduciendo la liberación de serotonina y NE en el locus coeruleus. Su efecto ansiolítico tarda varios días en manifestarse. Al contrario que las BZD, no producen sedación ni incordinación motora, ni síndrome de abstinencia. Sus principales efectos adversos son náuseas, vértigo, cefaleas e inquietud. FÁRMACOS HIPNÓTICOS Los hipnóticos solo sirven como tales durante un tiempo limitado y suelen producir un insomnio de rebote tras su supresión. Los principales fármacos utilizados son: 1. BZD 2. Imidazopiridinas: Zolpidem 3. Ciclopirrolidonas: Zopiclona 4. Pirazolopirimidinas: Zaleplón 12. Zolpidem Acción selectiva sobre el sitio 1 del receptor GABA A -BZD que forma parte del receptor benzodiacepínico y que predomina en el cerebelo y corteza. Entre sus efectos clínicos destacan una reducción del periodo de latencia del sueño, una mejoría de la calidad del sueño, una potencia hipnoinductora semejante a la de las BZD, un mínimo efecto rebote tras su supresión y escasa capacidad de inducir dependencia. 13. Zopiclona Se une a 2 de los 3 subtipos de receptores benzodiacepínicos, con una acción más selectiva que las BZD, razón por la que está indicada para el tratamiento del insomnio. No produce efecto rebote tras la supresión o, al menos, éste es menor que el que producen las
benzodiacepinas. No produce sedación residual ni afecta al rendimiento psicomotor, por lo que está indicado en el insomnio del anciano. 14. Zaleplón Molécula de acción rápida y semivida muy corta, utilizada fundamentalmente para facilitar la inducción del sueño. Presenta un bajo potencial para provocar dependencia y produce escasos efectos secundarios. OTRAS SUSTANCIAS NO BENZODIACEPÍNICAS 15. CLOMETIAZOL Presenta una semivida de eliminación corta -4-6 horas-. Disminuye la latencia del sueño y el número de despertares. Entre los efectos secundarios destaca el mareo, la ataxia y las pesadillas, así como una reacción de tipo alérgico, como taponamiento y picor nasal. Tienen capacidad de inducir dependencia. En sobredosis produce un efecto depresor sobre el SNS potencialmente mortal. 16. ANTIHISTAMÍNICOS Como inductores del sueño son útiles los anti-h 1 (difenhidramina, clorfeniramina, etc). Son sustancias con un efecto hipnoinductor que puede provocar tolerancia. Producen efectos secundarios de tipo anticolinérgico: sedación diurna, mareos, alteraciones GI, y otros como sequedad de boca, retención urinaria o visión borrosa. 17. ANTIPSICÓTICOS Se emplean por los mismos motivos que los antihistamínicos ya que algunos son sedantes (levomepromacina, clotiamina o tioridacina, entre los clásicos, y olanzapina o quetiapina, entre los más recientes, pero tienen problemas de toxicidad en sobredosis, numerosos efectos secundarios y efecto rebote de insomnio en la supresión. Indicados en pacientes ancianos con intolerancia a otros preparados y cuando existen otras razones de uso (presencia de cuadros psicóticos o alteraciones de conducta). En todos los casos, las dosis empleadas deben ser muy bajas. 18. ANTIDEPRESIVOS El potencial sedante de algunos antidepresivos ha facilitado su uso en los casos en que el insomnio es secundario a un cuadro depresivo. Así, los antidepresivos con un perfil bloqueante de receptores 5-HT 2. mirtazapina- parecen mejorar incluso la estructura del sueño de los pacientes depresivos. 19. MELATONINA Es una hormona endocrina sintetizada en la glándula pineal que desempeña una función reguladora de los ritmos circadianos. Se utiliza para regular el desfase horario en los vuelos intercontinentales (jet lag) y para mejorar el rendimiento en los trabajos nocturnos. Se administra por vía oral, en dosis de 3 mg, se metaboliza rápidamente y la semivida plasmática es sólo de unos minutos.