Oxycodone / Naloxone
Centro Andaluz de Documentación e Información de Medicamentos (CADIME) Informes de Evaluación de Medicamentos Oxicodona / Naloxona INFORME (5) 2012
[Escribir el título del documento] [Año] OXICODONA (DCI) / NALOXONA (DCI) NO SUPONE UN AVANCE TERAPÉUTICO FECHA DE EVALUACIÓN Mayo 2012 NUEVA ASOCIACIÓN MARCA/S REGISTRADA/S (LABORATORIOS) Targin (Mundipharma Pharmaceuticals S.L.) PRESENTACIÓN/ ES Comprimidos de liberación prolongada FECHA AUTORIZACIÓN (PROCEDIMIENTO) Abril 2010 (reconocimiento mutuo) FECHA COMERCIALIZACIÓN Enero 2011 CONDICIONES DE DISPENSACIÓN Estupefacientes GRUPO TERAPÉUTICO N02AA. Opioides: alcaloides naturales del opio. RESUMEN - La asociación oxicodona/naloxona ha sido autorizada para el tratamiento del dolor intenso, que sólo se puede tratar adecuadamente con analgésicos opioides. - La oxicodona es un analgésico opioide potente, con efecto analgésico, ansiolítico y sedante. La naloxona es un antagonista opioide que contrarresta el estreñimiento inducido por éstos bloqueando los receptores opioides que se encuentran en el intestino. - Los analgésicos opioides potentes ocupan el tercer escalón de tratamiento analgésico de la OMS, recomendado para el dolor moderado-grave o intenso, siendo la morfina oral el fármaco de elección. Las formas orales de liberación prolongada de opioides potentes, pueden ser de especial utilidad en dolor crónico grave. - A dosis equivalentes, la oxicodona oral no ha mostrado ventajas frente a la morfina oral en el tratamiento del dolor crónico moderado-grave. No se ha comparado frente a otros fármacos utilizados en dolor grave no oncológico. - El estreñimiento constituye uno de los principales efectos adversos asociados a los analgésicos opioides. Se recomienda la adopción de medidas laxantes preventivas durante el tratamiento con los mismos. - La asociación oxicodona/naloxona no se ha comparado frente a la administración conjunta de un opioide junto con un laxante profiláctico, que constituye el tratamiento de elección recomendado en la práctica habitual. - La asociación oxicodona/naloxona ha mostrado un efecto analgésico comparable a oxicodona en monoterapia. No se dispone de información sobre su utilización a largo plazo. - La adición de naloxona reduce la incidencia de estreñimiento asociado a oxicodona en pacientes con dolor moderado-grave que no estaban utilizando laxantes profilácticos de forma regular; si bien, en una proporción importante de los pacientes tratados con oxicodona/naloxona, puede requerirse tratamiento laxante adicional. www.cadime.es
- La diferencia en la escala BFI (Bowel Function Index) entre oxicodona/naloxona y oxicodona a las 4 semanas de tratamiento, fue de 15 puntos en los ensayos con pacientes con dolor no oncológico y de 11 puntos en el ensayo con pacientes con dolor oncológico; considerándose clínicamente significativo un cambio de al menos 12 puntos. En los estudios en pacientes con dolor no oncológico, el requerimiento de laxantes fue inferior en el grupo de oxicodona/naloxona frente al de oxicodona: 36,5% vs 59,0% (p<0,0001); pero no se encontraron diferencias significativas entre ambos grupos en el estudio en pacientes con dolor oncológico. - La asociación oxicodona/naloxona presenta un perfil de seguridad similar al de oxicodona, siendo los efectos adversos más frecuentes de tipo gastrointestinal. El porcentaje de pacientes con episodios de diarrea fue ligeramente más frecuente con oxicodona/naloxona (5,1%) que con oxicodona (3,7%); y en pacientes con insuficiencia hepática o renal, podría aumentar la absorción sistémica de naloxona. - La dosis máxima de oxicodona/naloxona es de 80 mg/40 mg, siendo necesario adicionar oxicodona en monoterapia cuando se requieran dosis mayores de ésta para controlar el dolor. - El coste de la asociación oxicodona/naloxona es superior al de la administración conjunta de morfina o de oxicodona con laxantes. - Por tanto y, a la vista de las evidencias disponibles, podría concluirse que la asociación oxicodona/naloxona no supone un avance terapéutico y no presenta ventajas frente a las alternativas consideradas actualmente de elección en el tratamiento del dolor. CALIFICACIONES 2
Indicaciones La asociación de oxicodona/naloxona (OX/NA) ha sido autorizada para el tratamiento del dolor intenso, que sólo se puede tratar adecuadamente con analgésicos opioides (1). Posología / Administración La eficacia analgésica de OX/NA es equivalente a la de las formulaciones de OX de liberación prolongada (OX-LP). Al tratarse de una forma de LP, no puede utilizarse como medicación de rescate (1). La dosis debe ajustarse a la intensidad del dolor y a la sensibilidad individual del paciente. Se administra dos veces al día a la dosis establecida. La dosis inicial habitual para un paciente no tratado previamente con opioides es de OX 10mg / NA 5mg cada 12 horas; mientras que los pacientes que ya estén recibiendo tratamiento con opioides, podrán iniciar el tratamiento recibiendo dosis mayores en función de su experiencia previa con éstos. La dosis máxima diaria es de OX 80mg / NA 40mg. Si se precisa aumentar el efecto analgésico, habría que añadir OX-LP en monoterapia (hasta 400 mg diarios), aunque en este caso podría disminuir el efecto de NA (1). Durante la administración a largo plazo, el paciente puede desarrollar tolerancia a OX y necesitar dosis superiores para mantener el efecto analgésico deseado. Si se suspende el tratamiento de forma repentina, pueden aparecer síntomas de abstinencia; siendo aconsejable reducir la dosis diaria de manera progresiva, si dejara de ser necesario el tratamiento (1). Los comprimidos de OX/NA deben tomarse enteros, sin romperlos, masticarlos ni triturarlos, para no alterar la característica de LP y evitar una liberación más rápida de los principios activos, que podría conducir a la absorción de una dosis excesiva de OX. Debe ingerirse con cantidad suficiente de líquido (1). Mecanismo de acción La OX es un analgésico opioide, que presenta una acción agonista pura sobre los receptores opioides del cerebro, la médula espinal y órganos periféricos como el intestino. Su efecto terapéutico es principalmente analgésico, ansiolítico y sedante. La NA es un antagonista opioide que se añade para contrarrestar el estreñimiento inducido por opioides, mediante el bloqueo de la acción de la OX en los receptores opioides que se encuentran en el intestino (1). Farmacocinética Las características farmacocinéticas de OX asociada a NA son equivalentes a las de OX-LP. La biodisponibilidad absoluta de OX por vía oral es elevada, hasta un 87%. Una vez absorbida, se distribuye por todo el organismo y se une a las proteínas del plasma en una proporción aproximada del 45%. Atraviesa la placenta y se puede detectar en leche materna (1). 3
La biodisponibilidad sistémica de la NA por vía oral es inferior al 3% debido a que se produce un elevado efecto de metabolismo hepático de primer paso. Razón por la cual, se supone que el efecto antagonista opiáceo sistémico es mínimo y no afecta a la eficacia analgésica de la OX. Previamente a su paso por el hígado, la NA actúa localmente a nivel gastrointestinal, bloqueando los receptores opioides y de esta forma, reduce el estreñimiento producido por la OX (1). Alternativas terapéuticas En las recomendaciones de la OMS sobre la utilización escalonada de analgésicos, los opioides potentes o mayores entre los que se incluye la OX- ocupan el tercer escalón de tratamiento, recomendado para el dolor moderado-grave o intenso (2-4). La morfina por vía oral (preparados de liberación rápida o prolongada) constituye el analgésico opioide de elección en estos casos (2-6); pudiendo administrarse por vía subcutánea (2,3,5), IM o IV (3,5), en los casos en que no sea posible utilizar la vía oral (vómitos, disfagia, malabsorción, etc.). Las formas orales de LP de opioides potentes suponen una pauta más cómoda para el paciente, pudiendo ser de especial utilidad en el tratamiento del dolor crónico grave (3). Habitualmente, estas formas de LP se utilizan una vez controlado el dolor con preparados de liberación rápida (2,4). A dosis equivalentes, la OX oral no ha mostrado ventajas frente a la morfina oral (ambas en preparados de liberación prolongada) en el tratamiento del dolor crónico moderado-grave, en términos de eficacia o seguridad, ni en cuanto a su pauta de administración; pero OX no se ha comparado frente a otros fármacos utilizados en dolor grave no oncológico (2-5). Por otra parte, la OX parece asociarse a mayor incidencia de estreñimiento y cuenta con menor experiencia de uso que la morfina (2,3). No obstante, la OX oral podría contemplarse como una de las posibles alternativas a morfina oral, en pacientes con dolor crónico moderado no controlado o intenso (5). El estreñimiento constituye uno de los principales efectos adversos asociados a los analgésicos opioides, pudiendo limitar la dosis de los mismos y reducir el control del dolor. Por esta razón, en pacientes tratados con opioides, se recomienda la iniciación de medidas preventivas de forma paralela al tratamiento analgésico y mantenidas hasta la finalización del mismo; utilizando una dieta rica en fibras y líquidos y movilización adaptada a cada paciente, además de uno o varios laxantes en función de la respuesta obtenida. Las medidas no farmacológicas son de difícil aplicación en cuidados paliativos, por lo que la utilización de laxantes es una necesidad casi obligada en la mayoría de los pacientes. En primer lugar se recomiendan los laxantes osmóticos (lactulosa o lactitol) o los estimulantes (senósidos), como segunda opción, los emolientes (parafina líquida) y finalmente los de rescate (supositorios de glicerina o bisacodilo y enemas) (2,5,7). La metilnaltrexona puede ofrecer una alternativa a los laxantes de rescate, evitando la incomodidad del enema y la necesidad de la extracción manual, pudiendo reservarse como alternativa en pacientes que no responden a la terapia laxante habitual (2,5,7,8). 4
Eficacia Evaluación de la eficacia analgésica Se ha publicado un estudio fase III, doble ciego, realizado durante 12 semanas, con el objetivo principal de evaluar la eficacia analgésica en 463 pacientes con dolor crónico no oncológico (lumbalgia) moderado-grave, que habían respondido adecuadamente a tratamiento con OX 10-40mg/día. Se trata de un estudio controlado frente a placebo con control activo (no se compara directamente OX vs OX/NA) (9). Los pacientes fueron aleatorizados en 3 grupos de tratamiento: - OX/NA (10mg/5mg ó 20mg/10mg cada 12 h) - OX-LP (10mg ó 20mg cada 12h) - Placebo Todos los pacientes podían recibir OX de liberación inmediata como medicación de rescate. No se observaron diferencias estadísticamente significativas entre los dos grupos activos en el resultado principal (tiempo hasta el primer acontecimiento de dolor), ni en el riesgo de dolor recurrente, aunque el riesgo de experimentar un evento de dolor fue un 6% superior en el grupo combinado frente a OX sola. En este estudio se valoró también la función intestinal mediante una escala validada (Bowel Function Index [BFI]). Esta escala valora del 0-100 (menos a más estreñimiento) la facilidad de la defecación, la sensación de evacuación incompleta y una valoración personal de estreñimiento; considerando clínicamente relevante una diferencia de 12 puntos. Aunque los autores sugieren una mejoría en el grupo tratado con la asociación OX/NA, la falta de análisis estadístico, el escaso número de pacientes (se dan resultados de BFI solo de un subgrupo de 59 pacientes) y la ausencia de datos sobre los laxantes usados cuestionan la validez de los resultados (10). Evaluación de la eficacia para contrarrestar el estreñimiento producido por OX Se han publicado 2 ensayos clínicos aleatorizados, doble ciego, doble enmascaramiento y con grupos paralelos, cuyo objetivo principal era la valoración de la eficacia de la asociación con NA para contrarrestar el estreñimiento producido por OX. Todos los pacientes podían recibir OX de liberación inmediata y bisacodilo como medicación de rescate (11,12). El primero de ellos (11) incluyó 322 pacientes con dolor no oncológico y estreñimiento causado por opioides (equivalentes a dosis diarias entre 20-50 mg de OX). Los pacientes se aleatorizaron durante 12 semanas para recibir OX/NA (dosis media diaria de 32,2 mg de OX) u OX-LP en monoterapia (dosis media diaria de 33,0mg). A las 4 semanas, el BFI disminuyó 27 puntos en el grupo de la combinación (de 62 a 35) y 9 (de 61 a 52) en el grupo de OX en monoterapia (p<0,0001). Siendo la diferencia entre los grupos de -15,2 (IC 95%: -18,2 a -12,2; p<0,0001). Menos pacientes requirieron el uso de laxantes en el grupo de la combinación con NA (30% vs 54%, p<0,0001). 5
En el otro estudio (12) se incluyeron 278 pacientes de características similares al anterior, excepto que la dosis media de OX era superior (60-80mg/día). En el grupo tratado con OX/NA el descenso del BFI fue de 27, comparado con 11 en el grupo de OX en monoterapia, siendo la diferencia entre los grupos de -14,9 (IC 95%: -17,9 a - 11,9; p<0,0001) a las 4 semanas de tratamiento. También disminuyó el requerimiento de laxantes en el grupo de OX/NA de forma estadísticamente significativa (43,1% vs 63,7%; p<0,0001). En ninguno de los dos estudios se logró prescindir del tratamiento laxante en una proporción reseñable de los pacientes tratados con la asociación OX/NA, y no se efectuaron comparaciones directas frente a la administración del opioide junto al laxante profiláctico. Aunque el diseño de ambos estudios plantea la medida de los resultados pasadas doce semanas, se publican los resultados obtenidos a las cuatro semanas. Se ha publicado otro estudio (13) sobre la fase de extensión abierta de los ensayos de Vondrackova et al (9) y Simpson et al (11), cuyos resultados a las 52 semanas no varían de los obtenidos a corto plazo. En un análisis conjunto (14) de los resultados de los 2 estudios comentados (11,12), se evaluaron los datos para demostrar la no inferioridad en la eficacia analgésica de la asociación OX/NA frente a OX-LP en monoterapia; y no se encontraron diferencias estadísticamente significativas entre ambos tratamientos, ni en las puntuaciones del dolor, ni en la frecuencia de uso de medicación de rescate. Como objetivo secundario también se valoraron los síntomas de estreñimiento mediante BFI (que mejoró de forma significativa con el tratamiento combinado) y el porcentaje de pacientes que requirieron laxantes (inferior en el grupo OX/NA 36,5% vs 59,0% OX-LP). Se ha publicado recientemente un estudio (15) fase II, aleatorizado, doble ciego, de 4 semanas de duración, con el objetivo de determinar en 185 pacientes con dolor crónico oncológico moderado-grave, si OX/NA mejora el estreñimiento y mantiene la analgesia, comparada con OX-LP. La dosis máxima de OX-LP, independientemente del grupo de tratamiento, era de 120 mg/día. Todos los pacientes podían recibir OX-LP y bisacodilo como medicación de rescate. A las 4 semanas, la diferencia en el BFI entre grupos fue de -11,14 (IC95%: -19,03 a -3,24; p<0,01); no se encontraron diferencias estadísticamente significativas entre ambos tratamientos en la frecuencia de uso de bisacodilo. Seguridad Los efectos adversos más frecuentes descritos en los ensayos clínicos fueron de tipo gastrointestinal (estreñimiento, nauseas, vómitos, diarreas y dolor abdominal), con una frecuencia de alrededor del 20% (1). El porcentaje de pacientes que experimentaron episodios de diarrea fue del 4,4%, con una duración media de 5,8 días y ligeramente más frecuente con OX/NA (5,1%) que con OX (3,7%) (14). Otros efectos adversos descritos con una frecuencia del 1-10%, son: pérdida de apetito, cansancio, dolor de cabeza, vértigo, hipotensión, boca seca, flatulencia, dispepsia, incremento de los enzimas hepáticos, hipo, etc (1). 6
Los efectos adversos fueron similares con o sin la asociación de NA; aunque en uno de los ensayos los niveles plasmáticos de ambos fármacos estaban elevados en los pacientes con insuficiencia hepática o renal, viéndose afectados en mayor medida los niveles de NA en ambos casos (1). La administración crónica de OX/NA puede producir dependencia física y si se suspende el tratamiento de forma repentina, pueden aparecer síntomas de abstinencia (1). Precauciones / Contraindicaciones / Uso en situaciones especiales Las precauciones y contraindicaciones descritas para la asociación OX/NA en la ficha técnica (1) se corresponden con las de la OX-LP, destacando especialmente, aquéllas relacionadas con el riesgo de depresión respiratoria asociado al uso de analgésicos opioides (1). Interacciones No se dispone de estudios específicos de interacciones de OX/NA en adultos, aplicándose también en este caso las interacciones descritas para OX-LP (1). Los estudios sobre metabolismo in vitro indican que no cabe esperar que se produzcan interacciones clínicamente relevantes entre OX y NA (1). Coste tratamiento/día comparativo Principio Activo Coste diario en euros Oxicodona/naloxona 6,5 Morfina oral (LP) + lactulosa 1,52 Morfina oral (LP) + senósidos 1,97 Oxicodona oral (LP) 3,98 Oxicodona oral (LP) + lactulosa 4,05 Oxicodona oral (LP) + senósidos 4,50 (*) No hay disponible ninguna presentación de morfina-lp a dosis equivalentes con OX-LP (10 mg de OX oral equivalen a 20 mg de morfina oral). La naloxona no se encuentra disponible para administración oral en monoterapia. Fuente: Subdirección de Prestaciones. Servicio Andaluz de Salud. Análisis comparativo Fármaco/s de referencia: morfina + laxante 1. Eficacia: Similar. La OX/NA se ha comparado en ensayos clínicos frente a OX-LP y frente a placebo, pero no se dispone de estudios comparativos directos de OX/NA frente a morfina asociada a laxantes profilácticos. A dosis equivalentes, la OX presenta una eficacia analgésica comparable a morfina. 2. Seguridad: No concluyente. La asociación OX/NA ha mostrado menor incidencia de estreñimiento que OX-LP en monoterapia, pero no se dispone de estudios comparativos directos de OX/NA frente a morfina asociada a laxantes profilácticos. 7
3. Pauta: Similar. En principio, la asociación de OX/NA evitaría adición de laxantes al tratamiento analgésico, pero existe un techo terapéutico máximo (dosis diaria máxima de OX/NA 80mg/40mg) a partir del cual habría que añadir un laxante profiláctico. En ninguno de los dos estudios diseñados para valorar la eficacia de la asociación con NA para contrarrestar el estreñimiento producido por OX, se logró prescindir del tratamiento laxante en una proporción reseñable de pacientes, por lo que en muchos pacientes tratados con OX/NA se requerirá tratamiento laxante adicional. La dosis máxima diaria de OX es 400 mg, por lo que los pacientes que requieran dosis de OX superior a 80 mg, requerirán la administración adicional de OX en monoterapia. No se dispone de estudios comparativos de OX/NA frente a otros opioides asociados a laxantes profilácticos. Si bien, la mayor cantidad de presentaciones disponibles de morfina-lp podría suponer una ventaja, al permitir mayor flexibilidad de dosificación. 4. Coste: Superior a la asociación de morfina-lp o de OX-LP con laxantes. No hay disponible ninguna presentación comercializada de morfina-lp a dosis equivalentes con OX-LP (10mg de OX oral equivalen a 20mg de morfina oral). Lugar en terapéutica A dosis equivalentes, la OX oral no ofrece ventajas frente a la morfina oral en el tratamiento del dolor crónico moderado-grave en cuanto a eficacia, seguridad o pauta de administración; si bien, su coste es considerablemente superior al de morfina. La OX-LP no se ha comparado frente a otros fármacos utilizados en dolor grave no oncológico. La adición de NA a OX-LP reduce la incidencia de estreñimiento asociado a ésta, sin afectar su efecto analgésico, ni modificar el resto de efectos adversos. La duración de los estudios realizados con la combinación OX/NA es de 12 semanas, mientras que el efecto del tratamiento sobre la aparición del estreñimiento se valora a las 4 semanas, lo que impide establecer su utilidad a largo plazo como tratamiento analgésico crónico (16-18). En los estudios clínicos, los efectos sobre la analgesia y la función intestinal fueron evaluados y registrados por parte de los pacientes, pudiendo considerarse sus resultados subjetivos (16,17). La OX/NA ha sido autorizada para el dolor intenso y en cambio, los ensayos clínicos publicados se han realizado en pacientes con dolor moderado-grave. La mayoría tratan sobre el dolor no oncológico, mientras que los analgésicos opiáceos se utilizan principalmente en pacientes oncológicos. Con relación a la evaluación del efecto del tratamiento sobre la función intestinal, se consideró como clínicamente significativo un cambio de al menos 12 puntos en la escala BFI; y durante las 4 primeras semanas, la diferencia entre OX/NA y OX-LP fue de 15 puntos en los ensayos con pacientes con dolor no oncológico y de 11 puntos en el ensayo con pacientes oncológicos. En ambos estudios se permitió la utilización adicional de bisacodilo, no estando claro como este hecho pudo afectar a los resultados. En ninguno de los estudios se logró prescindir del tratamiento laxante en una proporción reseñable de los pacientes tratados con la asociación OX/NA (16,18). 8
La dosis diaria máxima recomendada de OX/NA es 80mg/40mg, por lo que en los pacientes en los que el control de la analgesia requiera el empleo de dosis mayores, habría que administrar OX-LP de forma adicional, lo que podría afectar al efecto de NA sobre la función intestinal (17-19). La mayor absorción sistémica de NA observada en caso de insuficiencia hepática o renal, podría constituir una posible desventaja en pacientes de edad avanzada (17). La asociación OX/NA ha mostrado un efecto analgésico comparable a OX-LP en monoterapia. La adición de NA reduce la incidencia de estreñimiento asociado a OX en pacientes con dolor moderado-grave que no estaban utilizando laxantes profilácticos; pero esta asociación no se ha comparado frente a la administración conjunta de un opioide junto con un laxante profiláctico, que constituye el tratamiento de elección recomendado en la práctica habitual (16-19). Cabe señalar por otra parte, que el coste de la asociación OX/NA es superior al de la administración conjunta de morfina o de oxicodona con otros laxantes. En definitiva, a la vista de las evidencias disponibles, podría concluirse que la asociación OX/NA no supone un avance terapéutico y no presenta ventajas frente a las alternativas que son consideradas actualmente de elección en el tratamiento del dolor. 9
BIBLIOGRAFÍA 1.- Ficha técnica Targin. [consultado 7 de mayo de 2011]. Disponible en URL: http://www.aemps.gob.es/cima/fichastecnicas.do?metodo=detalleform 2.- Uso de opioides en el tratamiento del dolor oncológico. Bol Ter Andal 2007; 23(3): 9-12. 3.- Oxicodona (DCI). Ficha Noved Ter 2005; (1). 4.- Grupo de Trabajo de la Guía de Práctica Clínica sobre Cuidados Paliativos. Guía de Práctica Clínica sobre Cuidados Paliativos. Madrid: Plan Nacional para el SNS del MSC. Agencia de Evaluación de Tecnologías Sanitarias del País Vasco; 2008. Guías de Práctica Clínica en el SNS: OSTEBA Nº 2006/08. [consultado 13 de febrero de 2012]. Disponible en URL: http://www.guiasalud.es/gpc/gpc_428_paliativos_osteba_resum.pdf 5.- Guerra de Hoyos JA, coordinador. Uso seguro de opioides en pacientes en situación terminal: guía de práctica clínica. Sevilla: Consejería de Salud; 2010. 6.- SIGN. Control of pain in adults with cancer. A national clinical guideline (106). Edimburgh. 2008. [consultado 13 de febrero de 2012]. Disponible en URL: http://www.sign.ac.uk/pdf/sign106.pdf 7.- Utilización de laxantes en cuidados paliativos. Bol Ter Andal 2010; 26(4): 15-6. 8.- Metilnaltrexona (DCI). Ficha Noved Ter 2009; (5). 9.- Vondrackova D et al. Analgesic efficacy and safety of oxycodone in combination with naloxone as prolonged release tablets in patients with moderate to severe chronic pain. J Pain 2008; 9(12): 1144-54. 10.- Targinact- opioid pain relief without constipation?. Drug Ther Bull 2010;48(12): 138-40. 11.- Simpson K et al. Fixed-ratio combination oxycodone/naloxone compared with oxycodone alone for the relief of opioid-induced constipation in moderate-to-severe noncancer pain. Curr Med Res Opin 2008; 24(12): 3503-12. 12.- Löwenstein O et al. Combined prolonged-release oxycodone and naloxone improves bowel function in patients receiving opioids for moderate-to-severe non-malignant chronic pain: a randomised controlled trial. Expert Opin Pharmacother 2009;10(4): 531-43. 13.- Sandner-Kiesling A et al. Long-term efficacy and safety of combined prolongedrelease oxycodone and naloxone in the management of non-cancer chronic pain. Int J Clin Pract doi:10.1111/j.1742-1241.2010.02360x 14.- Löwenstein O et al. Efficacy and safety of combined prolonged release oxycodone and naloxone in the management of moderate/severe chronic non-malignant pain: results of a prospectively designed pooled analysis of two randomised, double-blind clinical trials. BMC Clin Pharmacol 2010, 10:12. 10
15.- Ahmedzai SH et al. A randomized, double-blind, active-controlled, double-dummy, parallel-group study to determine the safety and efficacy of oxycodone/naloxone prolonged-release tablets in patients with moderate/severe, chronic cancer pain. Palliat Med 2012; 26(1): 50-60. 16.- Prolonged release (PR) oxycodone & naloxone (Targinact ) fixed combination oral tablets for severe chronic pain. APC/DTC Briefing Document. [Internet] 2009 march. [consultado 14 de marzo de 2012]. Disponible en: http://www.nelm.nhs.uk/en/nelm- Area/Evidence/Drug-Specific-Reviews/Prolonged-release-PR-oxycodone-- naloxone/?query=oxycodone+naloxone&rank=100 17.- Oxycodone/naloxone 10mg/5mg and 20mg/10mg prolonged release tablets (Targinact ). Scottish Medicines Consortium. [Internet] 2009 february. [consultado 14 de marzo de 2012]. No. (541/09). Disponible en: http://www.scottishmedicines.org.uk/files/oxycodonenaloxone_targinact_.pdf 18.- Oxycodone-with-naloxone controlled-release tablets (Targin) for chronic severe pain. NPS RADAR. [Internet] 2011 december. [consultado 14 de marzo de 2012]. Disponible en: http://www.nps.org.au/ data/assets/pdf_file/0005/135869/oxycodone_with_naloxone.pdf 19.- Oxycodone/naloxone prolonged release tablets (Targinact ) for the treatment of severe pain. MTRAC. [Internet] 2009 october. [consultado14 de marzo de 2012]. Disponible en: http://195.62.199.219/pctsla/mtrac/productinfo/verdicts/o/oxycodone.pdf Nota. Este informe ha sido realizado de acuerdo con el Procedimiento Normalizado de Trabajo de los Comités de Evaluación de Nuevos Medicamentos de Andalucía, Aragón, Cataluña, Navarra y País Vasco; y revisado por el Grupo Multidisciplinar de Expertos en Uso Racional de Medicamentos del Servicio Andaluz de Salud. La evaluación de novedades terapéuticas en el momento de su comercialización se apoya en información cuya validez puede verse limitada con el paso del tiempo, por lo que debe ser empleada con precaución. Queda totalmente prohibido el uso de este documento con fines promocionales. 11
Anexo 1. Referencia (Autor, publicación) Vondrackova D et al. J Pain 2008; 9: 1144-54. Tipo de estudio y objetivo Ensayo aleatorio, doble ciego, frente a placebo y control activo. Duración: 12 semanas Objetivo: demostrar la superioridad frente a placebo de los dos tratamientos activos. INFORME DE OXICODONA / NALOXONA: TABLA RESUMEN DE ENSAYOS CLÍNICOS CONTROLADOS (ECR) Población estudiada (criterios Pauta de Comentarios de inclusión y exclusión) tratamiento 463 pacientes.hombres y mujeres 18 años con dolor crónico no oncológico (osteoarticular) moderadograve en tratamiento con opiáceos un mínimo de 2 semanas. Criterios de exclusión: Hipersensibilidad a los productos de estudio, dosis <10mg/día >40 mg/día de OX o equivalente, cáncer, abuso de alcohol o drogas, función hepática alterada, cirugía lumbar previa, enfermedad cardiovascular, renal, hepàtica, gastrointestinal o psiquiátrica OX/NA 10mg/5mg o 20mg/10mg cada 12h (LP) (n=154) OX 10mg o 20mg cada 12 horas (LP) (n=151) Placebo (n=158) Medicación de rescate: OX de liberación inmediata (1/4 de la dosis) cada 4-6 horas Variables de medida (endpoint) Tiempo transcurrido desde la dosis inicial al primer evento de dolor recurrente. Se consideró evento de dolor el control inadecuado (EVA 5) de dolor durante 2 días consecutivos Resultados (tamaño / valores p / intervalos de confianza) El tiempo transcurrido en el grupo OX/NA fue 12-15 días más tarde que placebo (p<0,001). La media fue de 19,3 días para placebo y 32,2 para el grupo OX/NA En la comparación entre los 2 grupos activos no hubo diferencias estadísticamente significativas en la reducción de los eventos de dolor. Se trata de un estudio controlado frente a placebo. La comparación entre grupos activos se realiza de forma indirecta lo que diluye las diferencias. La reducción del riesgo de aparición de dolor es superior con OX en monoterapia aunque las diferencias no son estadísticamente significativas. La incidencia de efectos adversos fue similar con o sin la asociación de NA. No parece Calidad del estudio (escala Jadad) (*) Total: 3 puntos Aleatorización: 1 Doble Ciego: 1 Pérdidas: 1 Aleatorización apropiada: -1 Ciego apropiado: 1
adecuada la exclusión de pacientes con cáncer, ya que los opiáceos se utilizan principalmente en dolor oncológico. Los resultados no serían aplicables en estos pacientes La incidencia de estreñimiento se valora como variable exploratoria y no se realiza análisis estadístico de los resultados. Debería ser variable primaria. La patología es muy restrictiva, mientras que algunos criterios de inclusión son muy vagos 13
Referencia (Autor, publicación) Simpson K et al. Curr Med Res Opin 2008; 24 (12): 3503-12 Tipo de estudio y objetivo Ensayo aleatorio, doble ciego, doble enmascaramiento y grupos paralelos Duración: 12 semanas Objetivo: evaluar la eficacia de la combinación de OX con NA vs OX en monoterapia para contrarrestar el estreñimiento causado por los opiáceos. Población estudiada (criterios de inclusión y exclusión) 322 pacientes. Hombres y mujeres 18 años con dolor crónico no oncológico moderado-grave que requieran tratamiento pautado opiáceo a dosis equivalentes entre 20-50 mg día de OX y que presentan estreñimiento causado por opiaceos. Criterios de exclusión: Hipersensibilidad a los productos de estudio, cáncer, artritis reumatoide, evidencia de proceso clínico inestable, función hepática o renal alterada, o patología gastrointestinal o psiquiátrica. Embarazo y lactancia Pauta de tratamiento OX/NA (2:1) media de 33 mg / día de OX (LP) cada 12 h (n=162) OX cada 12 horas media de 33 mg / día de OX (LP) (n=160) Variables de medida (endpoint) BFI: esta escala valora del 0-100 (menos a más estreñimiento) la facilidad de la defecación, la sensación de evacuación incompleta y una valoración personal de estreñimiento. Una diferencia de 12 puntos se considera clínicamente relevante. Resultados (tamaño / valores p / intervalos de confianza) Resultados en la semana 4 Mejora del BFI: - OX/NA: 27 puntos (62 a 35) - OX monoterapia: 9 (61 a 52) (p<0,0001) La diferencia entre grupos fue de -15,2 (IC 95%:-18,2 a - 12,2) Menos pacientes requirieron el uso de laxantes en el grupo de la combinación de OX con NA (30% vs 54%, p<0,0001) Comentarios En ninguno de los dos grupos de estudio se logró prescindir del tratamiento laxante en la mayoría de pacientes y no se comparó frente a la pauta de opiode+laxante profiláctico. Los resultados se evaluaron a las 4 semanas y se realizó después una fase abierta de extensión. Se permite medicación de rescate con bisacodilo y OX de liberación inmediata. El único laxante permitido es bisacodilo. Calidad del estudio (escala Jadad) (*) Total: 3 puntos Aleatorización: 1 Doble Ciego: 1 Pérdidas: 1 Aleatorización apropiada: -1 Ciego apropiado: 1 14
La incidencia de efectos adversos fue similar con o sin la asociación de NA. No parece adecuada la exclusión de pacientes con cáncer, ya que los opiáceos se utilizan principalmente en dolor oncológico. Los resultados no serían aplicables en estos pacientes. 15
Referencia (Autor, publicación) Löwenstein O et al. Expert Opin Pharmacother 2009; 10 (4): 531-43. Tipo de estudio y objetivo Ensayo aleatorio, doble ciego, doble enmascaramiento y grupos paralelos Duración: 12 semanas Objetivo: evaluar la eficacia de la combinación de OX con NA vs OX en monoterapia para contrarrestar el estreñimiento causado por los opiáceos. Población estudiada (criterios de inclusión y exclusión) 278 pacientes. Hombres y mujeres 18 años con dolor crónico no oncológico moderado-grave que requieran tratamiento pautado opiáceo a dosis equivalentes entre 60-80 mg día de OX y que presentan estreñimiento causado por opiáceos. Criterios de exclusión: Hiopersensibilidad a los productos de estudio, cáncer, artritis reumatoide, evidencia de proceso clínico inestable, función hepática o renal alterada, o patología gastrointestinal o psiquiátrica. Embarazo y lactancia Pauta de tratamiento OX/NA (2:1) entre 60-80 mg / día de OX (LP) cada 12 h (n=130) OX cada 12 horas entre 60-80 mg de OX (LP) (n=135) Variables de medida (endpoint) BFI: esta escala valora del 0-100 (menos a más estreñimiento) la facilidad de la defecación, la sensación de evacuación incompleta y una valoración personal de estreñimiento. Una diferencia de 12 puntos se considera clínicamente relevante. Resultados (tamaño / valores p / intervalos de confianza) Resultados en la semana 4 Mejora del BFI: - OX/NA: 27 puntos (68 a 41) - OX monoterapia: 11 (64 a 53) (p<0,0001) La diferencia entre grupos fue de -14,9 (IC95%: -17,9 a - 11,9) Menos pacientes requirieron el uso de laxantes en el grupo de la combinación de OX con NA (43,1% vs 63,7%, p<0,0001) Comentarios En ninguno de los dos grupos de estudio se logró prescindir del tratamiento laxante en la mayoría de pacientes y no se comparó frente a la pauta de opiode+laxante profiláctico. Se realizó después una fase abierta de extensión. Se permite medicación de rescate con bisacodilo y OX de liberación inmediata. El único laxante permitido es bisacodilo. Calidad del estudio (escala Jadad) (*) Total: 3 puntos Aleatorización: 1 Doble Ciego: 1 Pérdidas: 1 Aleatorización apropiada: -1 Ciego apropiado: 1 La incidencia de efectos adversos fue mayor con la combinación 16
OX/NA aunque no se muestra la significación estadística. No parece adecuada la exclusión de pacientes con cáncer, ya que los opiáceos se utilizan principalmente en dolor oncológico. Los resultados no serían aplicables en estos pacientes. 17
Referencia (Autor, publicación) Ahmedzai SH et al. Palliat Med 2012; 26 (1): 50-60. Tipo de estudio y objetivo Ensayo aleatorio, doble ciego, doble enmascaramiento, con control activo. Duración: 4 semanas Objetivo: determinar si OX/NA en pacientes con dolor oncológico crónico moderado-grave, mejora el estreñimiento y mantiene la analgesia, comparada con OX. Población estudiada (criterios de inclusión y exclusión) 185 pacientes. Hombres y mujeres 18 años con dolor crónico oncológico moderado-grave y terapia con opiáceos. Criterios de exclusión: enfermedad cardiovascular, renal, hepática, gastrointestinal o psiquiátrica; dos ciclos de quimioterapia en las dos semanas anteriores; radioterapia que pueda influir en la función intestinal o en el dolor durante el ensayo. Pauta de tratamiento OX/NA (LP) hasta 120 mg/día de OX (n=92) OX (LP) hasta 120 mg/día. (n=92) Medicación de rescate: - OX de liberación inmediata hasta 6 dosis/día. - Bisacodilo hasta 5 dosis en 7 días consecutivos. Variables de medida (endpoint) BFI (test de superioridad por ITT) Uso de bisacodilo como medicación de rescate para el estreñimiento. Eficacia analgésica según BPI-SF respecto a la situación basal. (margen de no inferioridad -1,0) Uso de medicación analgésica de rescate. Resultados (tamaño / valores p / intervalos de confianza) BFI: la diferencia entre grupos fue de - 11,14 (IC95%: -19,03 a -3,24; p<0,01) No hubo diferencias significativas. BPI-SF: la diferencia entre grupos fue de 0,011 (IC90%: -0,47 a 0,45; p<0,01) No hubo diferencias significativas. Comentarios Se realizó después una fase abierta de extensión. No se comparó frente a la pauta de opiode+laxante profiláctico. Estudio de corta duración Calidad del estudio (escala Jadad) (*) Total: 5 puntos Aleatorización: 1 Doble Ciego: 1 Pérdidas: 1 Aleatorización apropiada: 1 Ciego apropiado: 1 OX: oxicodona; NA: naloxona; LP: liberación prolongada; EVA: Escala visual analógica; BFI: Bowel Function Index; ITT: intención de tratar; BPI-SF: Brief Pain Inventory Short Form. (*) Rango de puntuación: 0-5. Estudio de baja calidad: puntuación < 3 18