La fibrilación auricular (FA) se define como un ritmo

Anticoagulación en la fibrilación auricular Santiago Díaz Sánchez Médico de familia. Centro de Salud Pintores. Parla. Madrid La fibrilación auricular es la arritmia más frecuente y el ictus su principal complicación. En los pacientes con alto riesgo de embolización, la terapia anticoagulante ha demostrado gran eficacia. Recientemente, nuevos anticoagulantes, sin las complicaciones de los clásicos, han sido comercializados para otras indicaciones, y se espera que pronto puedan ser empleados también en la fibrilación auricular. Puntos clave La pérdida de la actividad mecánica auricular en la fibrilación auricular favorece el desarrollo de trombos intracavitarios, de forma que la profilaxis del embolismo sistémico constituye uno de los principales objetivos terapéuticos. Las características especiales de los anticoagulantes clásicos antivitamina K impiden estandarizar los tratamientos. Su empleo obliga a individualizar la dosificación y a realizar controles analíticos periódicos. Se ha desarrollado una nueva familia de anticoagulantes sintéticos que ejercen un efecto inhibidor directo sobre los factores clave de la coagulación (la trombina y el factor Xa). Estos fármacos presentan un efecto anticoagulante inmediato, prolongado y predecible que permite una dosificación cómoda y segura: dosis única diaria y fija por vía oral, sin controles analíticos. La fibrilación auricular (FA) se define como un ritmo auricular rápido (400-700 lpm), desordenado y desincronizado, incapaz de producir contracciones auriculares efectivas. Es la arritmia crónica más frecuente. Afecta al 0,4% de la población general con una prevalencia que se incrementa exponencialmente con la edad, alcanzando el 5% en los mayores de 65 años 1. Se trata de una arritmia generalmente bien tolerada, pero que actúa en muchas ocasiones como marcador de mal pronóstico de una cardiopatía previa ya muy evolucionada. La entrada en FA da lugar a dos tipos de complicaciones. En primer lugar, la pérdida de la contracción auricular puede desencadenar una descompensación hemodinámica con entrada en insuficiencia cardiaca, sobre todo si la respuesta ventricular es muy rápida, ya que el llenado ventricular se ve muy comprometido cuando falta la contracción de la aurícula y se acorta el periodo diastólico de llenado ventricular. En segundo lugar, la pérdida de la actividad mecánica auricular favorece el desarrollo de trombos intracavitarios, los cuales pueden embolizar por el sistema arterial sistémico. Estos hechos son los que determinan los objetivos terapéuticos en esta arritmia: la restauración del ritmo sinusal, el control de la frecuencia cardiaca y la profilaxis del embolismo sistémico. Ante una FA de reciente diagnóstico, la estrategia terapéutica definitiva es actualmente objeto de debate, ya que existen dos opciones fundamentales: una basada en la restauración del ritmo sinusal y otra que aboga por el control de la respuesta ventricular junto a la profilaxis del embolismo sistémico 2, 3. En cualquier caso, la búsqueda de la mejor opción debe ser individualizada en cada paciente, pues depende de la edad, la comorbilidad, el grado de repercusión de la FA sobre la función miocárdica, la cardiopatía de base y la calidad de vida del paciente. La indicación del tratamiento definitivo y el método utilizado para revertir a ritmo sinusal son decisiones que se deben tomar tras la realización de un estudio cardiológico completo; no obstante, mientras se realiza dicho estudio, es imprescindible valorar individualmente el riesgo de embolización arterial sistémica y establecer la profilaxis adecuada. 44 febrero 2009 www.jano.es

Anticoagulación en la fibrilación auricular Tabla 1 Riesgo anual de complicación trombótica en la fibrilación auricular sin anticoagulación Situación clínica Riesgo (%) FA sin cardiopatía y sin FR 1 FA (media de todas las FA) 5 FA: fibrilación auricular; FR: factor de riesgo Tabla 2 FA de alto riesgo 12 Prótesis mecánicas 10-20 Factores de riesgo y riesgo relativo de ACV en la fibrilación auricular no valvular Factores de riesgo RR de ACV ACV o AIT previo 2,5 Diabetes mellitus 1,7 Hipertensión arterial 1,6 Insuficiencia cardiaca 1,4 Edad avanzada (> 65 años) 1,4 ACV: accidente cerebrovascular; AIT: ataque isquémico transitorio; RR: riesgo relativo. Riesgo de embolización sistémica en la fibrilación auricular La ausencia de actividad mecánica en la aurícula izquierda enlentece el flujo sanguíneo intrauricular, favorece la formación espontánea de trombos y convierte los accidentes cerebrovasculares (ACV) embólicos en la complicación más grave de la FA. La presencia de una FA multiplica el riesgo de ACV por casi 6 veces respecto a la población general, siendo responsable del 15% de todos los ictus 4. El riesgo de un ACV varía en función de la etiología. Es muy superior en las FA crónicas secundarias a patología valvular; pero, independientemente de la causa de la FA, la prevalencia aumenta con la presencia de determinados factores de riesgo. Las principales situaciones clínicas que incrementan el riesgo de padecer un ACV son la enfermedad valvular como cardiopatía de base de la FA, que el paciente sea portador de una prótesis valvular mecánica y el antecedente de cualquier episodio embólico; de hecho, esta última circunstancia constituye el mayor predictor independiente de nuevos episodios. La hipertensión arterial, la diabetes mellitus, la cardiopatía isquémica, la insuficiencia cardiaca y la edad, son también factores que, en menor grado, incrementan el riesgo de sufrir un ACV en caso de FA de causa no valvular, siendo este efecto aditivo si coinciden varios factores (tablas 1 y 2). De forma independiente a la presencia de los citados factores de riesgo, la restauración del ritmo sinusal o cardioversión multiplica por 50 el riesgo basal de complicación tromboembólica en la FA, si la fibrilación lleva instaurada más de 48 horas. Dicho riesgo es muy elevado incluso en ausencia de trombos intrauriculares previos a la cardioversión, ya que la situación de aturdimiento mecánico de la aurícula izquierda tras recuperar la actividad eléctrica es más trombogénica que la propia FA. La actividad mecánica auricular se recupera totalmente en 3-4 semanas. Eficacia de los fármacos anticoagulantes en la fibrilación auricular La reducción del riesgo embólico mediante el empleo de fármacos anticoagulantes constituye un objetivo fundamental en el tratamiento de la FA, cuya eficacia ha sido ampliamente documentada en la bibliografía. En la última década del siglo pasado se publicaron una gran cantidad de ensayos clínicos con más de 20.000 pacientes incluidos, en los que se valoró el riesgo embólico de las fibrilaciones auriculares no valvulares (FANV) y la eficacia del tratamiento anticoagulante. Los resultados de los principales estudios, agrupados en un metaanálisis 5, pusieron de manifiesto una reducción del riesgo de eventos embólicos del 68% a costa de una discreta elevación en el número de hemorragias graves (1,3% en el grupo de pacientes anticoagulados frente al 1% del grupo control), lo cual constituye una proporción relativamente baja para el beneficio aportado. El efecto beneficioso de la terapia anticoagulante en pacientes con FA es aun mayor en los pacientes con algún episodio previo de embolización 6. Según una reciente revisión sistemática 7, se estima que en prevención primaria se han de tratar 40 pacientes para evitar un evento embólico, pero solo 14 en prevención secundaria. La anticoagulación también ha demostrado ser muy eficaz para reducir el riesgo de embolización en los pacientes con FA de más de 48 horas de evolución sometidos a cardioversión. La eficacia de la antiagregación también ha sido valorada en los pacientes con FANV, tanto en prevención primaria como en secundaria. En ambas situaciones, la antiagregación con dosis bajas de ácido acetilsalicílico ha demostrado ser eficaz, pero en menor rango que la anticoagulación 8. www.jano.es febrero 2010 45

Anticoagulación en la fibrilación auricular. Indicaciones de profilaxis del tromboembolismo arterial en la fibrilación auricular Tabla 3 Ponderación individual del riesgo total de accidente cerebrovascular La estimación individual del riesgo de padecer un ACV en la FA es de suma importancia para decidir la necesidad de anticoagulación, ya que el umbral de riesgo que la justifica es aún objeto de controversia. Se considera que los pacientes con un riesgo de ACV menor del 2% al año no obtienen un beneficio claro de la terapia anticoagulante, ya que habría que tratar a más de 100 pacientes durante 1 año para prevenir un ACV; mientras que en los pacientes con un riesgo del 6% anual, la razón riesgo-beneficio sería claramente favorable al tratamiento. En los pacientes con un riesgo intermedio, entre el 3 y el 5% anual, las opiniones sobre la anticoagulación siguen divididas. La clasificación de riesgo CHADS2 (Cardiac failure, Hypertension, Age, Diabetes, Stroke -doble valor-) permite calcular el riesgo individual de un paciente mediante una tabla ponderada (tabla 3) que considera los principales factores de riesgo clínicos establecidos 9. La necesidad de profilaxis antitrombótica se establece, fundamentalmente, en función del riesgo embolígeno individual del paciente; no obstante, en los casos de riesgo intermedio será necesario valorar además otros factores, como la comorbilidad, el riesgo de sangrado o las preferencias del paciente, antes de establecer la indicación de la anticoagulación. Los pacientes menores de 65 años con FA no asociada a cardiopatía y sin factores de riesgo añadidos presentan un riesgo embolígeno similar al de la población general, por lo que no requieren tratamiento. En estos casos, la antiagregación con 100 mg/día de ácido acetilsalicílico será suficiente. No existen dudas acerca del mayor beneficio de la anticoagulación en el grupo de alto riesgo: FA valvular, prótesis cardiaca o FANV con antecedentes de ACV agudo (ACVA) o ataque isquémico transitorio (AIT). Los aspectos más controvertidos se refieren a los pacientes con FANV y factores considerados como de riesgo intermedio: edad mayor de 75 años, hipertensión arterial, diabetes mellitus, insuficiencia cardiaca y fracción de eyección 35%. Las guías actuales (bibliografía comentada Fuster V, et al, y Singer DE, et al), al contrario que las previas, no valoran en exclusiva la presencia de estos factores, sino que tienen en cuenta, cada vez en mayor medida, el riesgo de sangrado y las preferencias del paciente. En las FA de más de 48 horas o de evolución desconocida, el riesgo de embolia es muy alto tras el restablecimiento del ritmo sinusal, por lo que todo paciente ha de estar anticoagulado al menos las 4 semanas antes de su realización y mantenerse otras 4 semanas tras ella. En las FA de menos de 48 horas, o si se ha descartado previamente la presencia de un trombo intrauricular CHADS* Riesgo de ictus** 0 1,9 1 2,8 2 4,0 3 5,9 4 8,5 5 12,5 6 18,2 * Puntuación según el número de factores de riesgo: insuficiencia cardiaca, hipertensión, edad > 75 años, diabetes mellitus (1 punto); ictus previo (2 puntos). ** Probabilidad anual de tener un ictus. mediante la realización de una ecocardiografía transesofágica, podrá realizarse la cardioversión de forma inmediata empleando heparina y manteniendo posteriormente la terapia anticoagulante durante un mes. No obstante, dada la alta tasa de recidivas de la FA y el riesgo elevado de tromboembolia que comporta la restauración del ritmo sinusal, se recomienda mantener el tratamiento anticoagulante durante un tiempo prolongado (6-12 meses) si el riesgo de recurrencia es alto. Anticoagulantes orales Los anticoagulantes orales (ACO), análogos estructurales de la vitamina K que interfieren en la síntesis hepática de varios factores de la coagulación, constituyen los fármacos de elección para la profilaxis de los ACV en la FA. Su empleo es cómodo, ya que se administran de forma oral en una sola toma diaria; pero, desgraciadamente, existe una gran variabilidad de la respuesta anticoagulante y un estrecho margen terapéutico, lo que impide el empleo de dosis prefijadas. Esta variabilidad obliga al ajuste individual de la dosificación y a un control analítico a través de la determinación periódica del tiempo de protrombina (TP), estandarizado mediante el cociente normalizado internacional o INR (INR = [TPpaciente / TPcontrol ] ISI ), siendo el ISI (índice de sensibilidad internacional) una constante que determina la sensibilidad del reactivo empleado. Dado el riesgo de sangrado que comporta el tratamiento anticoagulante y que cada paciente requiere una dosis distinta para alcanzar un mismo nivel de anticoagulación, el inicio del tratamiento requiere una cui- 46 febrero 2010 www.jano.es

Anticoagulación en la fibrilación auricular Tabla 4 Situaciones de alto riesgo que requieren un mayor grado de anticoagulación (INR: 2,5-3,5) Prótesis valvulares mecánicas Trombo persistente en aurícula izquierda (ecografía transesofágica) Fibrilación auricular reumática con embolismo previo Episodio embólico previo con INR en rango* *Puede optarse por asociar un antiagregante. dadosa titulación. Se recomienda iniciar el tratamiento con dosis bajas (1-2 mg de acenocumarol al día) y realizar controles analíticos frecuentes para la determinación del efecto anticoagulante óptimo: inicialmente cada 5 días hasta la estabilización e ir alargando los períodos hasta 30-45 días. En España hay actualmente dos anticoagulantes orales comercializados: acenocumarol (Sintrom ) y warfarina (Aldocumar ). Con mucha diferencia, el más utilizado en España es el primero, siendo warfarina el más empleado en el resto de Europa y en EE.UU. En la FA, los ACO han de emplearse a las dosis necesarias para mantener el INR entre 2 y 3, rango de eficacia anticoagulante óptima con un menor riesgo de sangrado 10, salvo en casos de especial riesgo que requieren un mayor nivel de anticoagulación (tabla 4). Nuevos anticoagulantes Los anticoagulantes clásicos no tienen actividad anticoagulante per se, sino que ejercen su efecto a través de complicados mecanismos indirectos que condicionan su empleo y que obligan a un seguimiento muy estrecho, ya que su efecto depende de múltiples factores y la sobredosificación conlleva un elevado riesgo de sangrado. La heparina y sus derivados actúan potenciando el efecto anticoagulante natural de la antitrombina; su efecto anticoagulante es inmediato, pero han de administrarse por vía parenteral. Los ACO actúan inhibiendo la activación hepática de los factores de la coagulación vitamina K dependientes (II, VII, IX, X) y de algunos factores inhibidores de la coagulación (proteínas C y S); su efecto no es inmediato ni predecible ni desaparece al ser suspendido, por lo que requieren titulación individual y controles analíticos periódicos. Recientemente se ha desarrollado una nueva familia de fármacos anticoagulantes sintéticos activos por vía oral que, por ejercer un efecto inhibidor directo sobre los factores clave de la coagulación (la trombina y el factor Xa), presentan un efecto anticoagulante inmediato, prolongado y predecible que permite un tratamiento muy cómodo (una única dosis diaria por vía oral) y seguro (dosis fijas que no requieren controles analíticos) 11. El primer fármaco desarrollado fue megalatran, dipéptido sintético de administración oral en forma de profármaco (ximegalatran), que actúa inhibiendo de forma directa, específica y reversible la trombina libre y la ligada al coágulo. Ximegalatran demostró ser eficaz en la profilaxis primaria de la enfermedad tromboembólica venosa (ETV) y en el tratamiento durante la fase aguda y a largo plazo de dicha enfermedad, así como en la prevención de los ACV en los pacientes con FA. De forma previa a su comercialización se documentó, como principal efecto adverso, una elevación transitoria, reversible y asintomática de las transaminasas de mecanismo desconocido que, no obstante, obligó a la retirada del fármaco tras ser relacionado su empleo con varios casos de muerte por hepatopatía fulminante. Recientemente, han sido comercializados en España dos nuevos anticoagulantes pertenecientes a este grupo. Se trata de dabigatran (Pradexa ) y rivaroxaban (Xarelto ). Dabigatran Dabigatran etexilato se presenta como un profármaco que, tras su absorción oral, se transforma en la forma activa (dabigatran). Es un péptido sintético que se une de forma reversible a la trombina en su sitio activo e inactiva la trombina unida al trombo. A dosis de 220 mg al día, dabigatran ha demostrado ser un antitrombótico efectivo, no inferior a la heparina de bajo peso molecular (HBPM), para la prevención de la ETV en pacientes quirúrgicos de alto riesgo (cirugía de reemplazo de cadera y rodilla), con un perfil similar de seguridad 12. Más reciente es aún la publicación del primer ensayo que ha valorado la eficacia de dabigatran frente a warfarina en la profilaxis del embolismo sistémico en pacientes con FA 13 ; en este ensayo, dabigatran a dosis de 110 mg dos veces al día ha demostrado ser tan eficaz como warfarina, pero más seguro (menor tasa de sangrados graves), mientras que en dosis mayores (150 mg/12 horas) ha resultado ser superior sin incrementar el riesgo hemorrágico. Rivaroxaban Rivaroxaban es un inhibidor competitivo, directo y selectivo del factor Xa, tanto el libre en plasma como el unido al coágulo, que no precisa de la antitrombina para ejercer su efecto anticoagulante. Químicamente corresponde al grupo de las oxazolidinonas y presenta una gran afinidad por el factor Xa. En dosis única diaria de 10 mg rivaroxaban ha demostrado ser más eficaz que la HBPM para prevenir la ETV en pacientes some- www.jano.es febrero 2010 47

Anticoagulación en la fibrilación auricular. tidos a reemplazo de cadera 14 y rodilla 15, con un perfil similar de seguridad. Actualmente, ambos fármacos están siendo testados frente a warfarina en la prevención de los ACV en pacientes con FA y en el tratamiento de los síndromes coronarios agudos. Hasta que los resultados de estos ensayos no estén disponibles, la única indicación aceptada de ambos fármacos es la prevención de la ETV en pacientes sometidos a reemplazo quirúrgico de cadera o rodilla. No se ha descrito ningún antídoto específico para estos nuevos agentes antitrombóticos. Cuando la función renal es normal, el aclarado de estos fármacos es muy rápido, y su efecto desaparece en unas pocas horas. En caso de hemorragia grave, el efecto anticoagulante se puede neutralizar empleando complejos protrombínicos activados, plasma fresco o factor VIIa. En la práctica habitual, ante situaciones no urgentes, la suspensión de los fármacos entre 12 y 24 horas hace desaparecer su efecto anticoagulante y permite el adecuado manejo del paciente ante cirugías programadas o exploraciones invasivas. El desarrollo de estos nuevos anticoagulantes ha abierto una nueva perspectiva en el tratamiento anticoagulante oral. Dada la comodidad de su empleo al requerir una única dosis diaria oral sin necesidad de controles analíticos, estos fármacos pronto se convertirán en alternativa a los anticoagulantes clásicos si consiguen demostrar frente a ellos su no inferioridad en eficacia y seguridad (riesgo de sangrado y hepatotoxicidad). J Bibliografía 1. Chugh SS, Blackshear JL, Shen WK, Hammill SC, Gersh BJ. Epidemiology and natural history of atrial fibrillation: clinical implications. J Am Coll Cardiol. 2001;37:371-8. 2. Wyse DG, Waldo AL, DiMarco JP, Domanski MJ, Rosenberg Y, Schron EB, et al; Atrial Fibrillation Follow-up Investigation of Rhythm Management (AFFIRM) Investigators. A comparison of rate control and rhythm control in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med. 2002;347:1825-33. 3. Hohnloser SH, Crijns HJ, van Eickels M, Gaudin C, Page RL, Torp- Pedersen C, et al; ATHENA Investigators. Effect of dronedarone on cardiovascular events in atrial fibrillation. N Engl J Med. 2009;360:668-78. 4. Wolf PA, D Agostino RB, Belanger AJ, Kannel WB. Probability of stroke: a risk profile from the Framigham Study. Stroke. 1991;22:312-8. 5. Taylor FC, Cohen H, Ebrahim S. Systematic review of long term anticoagulation or antiplatelet treatment in patients with non-rheumatic atrial fibrillation. BMJ. 2001;322:321-6. 6. Secondary prevention in non-rheumatic atrial fibrillation after transient ischaemic attack or minor stroke. EAFT (European Atrial Fibrillation Trial) Study Group. Lancet. 1993;342:1255-62. 7. Hart RG, Pearce LA, Aguilar MI. Meta-analysis: antithrmbotic therapy to prevent stroke in patients who have nonvalvular atrial fibrillation. Ann Intern Med. 2007;146:857-67. 8. Ezekowitz MD, Levine JA. Preventing Stroke in Patients With Atrial Fibrillation. JAMA. 1999;281:1830-5. 9. Gage BF, Waterman AD, Shannon W, Boechler M, Rich MW, Radford MJ. Validation of clinical classification schemes for predicting stroke: results from the National Registry of Atrial Fibrillation. JAMA. 2001;285:2864-70. 10. Hylek EM, Go AS, Chang Y, Jensvold NG, Henault LE, Selby JV, et al. Effect of intensity of oral anticoagulation on stroke severity and mortality in atrial fibrillation. N Engl J Med. 2003;349:1019-26. 11. Weitz JI, Hirsh J, Samama MM. New antithrombotic drugs: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (8th ed). Chest. 2008;133 Suppl:234-56. 12. Wolowacz SE, Roskell NS, Plumb JM, Caprini JA, Eriksson BI. Efficacy and safety of dabigatran etexilate for the prevention of venous thromboembolism following total hip or knee arthroplasty. A metaanalysis. Thromb Haemost. 2009;101:77-85. 13. Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S, Eikelboom J, Oldgren J, Parekh A, et al. Dabigatran versus Warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med. 2009;361:1139-51. 14. Eriksson BI, Borris LC, Friedman RJ, Haas S, Huisman MV, Kakkar AK, et al. Rivaroxaban versus enoxaparina for thromboprophylaxis after hip artroplasty. N Engl J Med. 2008;358:2765-75. 15. Lassen MR, Ageno W, Borris LC, Lieberman JR, Rosencher N, Bandel TJ y col. Rivaroxaban versus enoxaparina for thromboprophylaxis after total knee artroplasty. N Engl J Med. 2008;358:2776-86. Bibliografía comentada Fuster V, Ryden LA, Cannom DS, Crijins HJ, Curtis AB, Ellenbogen KA, et al. ACC/AHA/ESC 2006 Guidelines for the Management of Patients With Atrial Fibrillation. Circulation. 2006;114:e257-354. En esta guía se recogen las recomendaciones terapéuticas sobre todos los aspectos de la fibrilación auricular, basadas en la mejor evidencia científica. Constituye en la actualidad el referente para el manejo de la fibrilación auricular, ya que en su elaboración han intervenido representantes de las principales sociedades científicas de cardiología (ACC, AHA, ESC, EHRA, HRS). Singer DE, Albers GW, Dalen JE, Fang MC, Go AS, Halperin JL, et al. Antithrombotic therapy in atrial fibrillation: American College of Chest Physicians Evidence-Bas ed Clinical Practice Guidelines (8th ed). Chest. 2008;133 Suppl:546-92. Esta publicación periódica, cuya 8ª edición data de 2008, está editada por el American College of Chest Physician y constituye el referente del tratamiento antitrombótico y trombolítico a nivel mundial. En ella se incluye el citado artículo que trata en profundidad la profilaxis del ictus en la fibrilación auricular. 48 febrero 2010 www.jano.es