Tratamiento Antitrombótico

Transcripción

1 SEMANA ACADEMICA DEL HOSPITAL DE CLINICAS DR MANUEL QUINTELA 12 al 16 de setiembre de 2011 Tratamiento Antitrombótico para la Prevención primaria del Stroke en la Fibrilación auricular no valvular Dr. Juan Alonso

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6 Tratamiento Antitrombótico para la Prevención del Stroke en la Fibrilación auricular Eventos tromboembólicos en la fibrilación auricular

7 Tratamiento Antitrombótico para la Prevención del Stroke en la Fibrilación auricular Fibrilación auricular y Stroke. Magnitud del problema Datos epidemiologicos Que hemos aprendido sobre la prevención del Stroke en la FA? Fracaso de otras opciones terapéuticas farmacológicas. Del 96 al 2009 Complicaciones del uso de warfarina Quienes son candidatos para recibir tratamiento antitrombótico? Trabajos sobre nuevos anticoagulantes orales en la FA no valvular : RE-LY, AVERROES, ARISTOTELES Y ROCKET

8 Tratamiento Antitrombótico para la Prevención del Stroke en la Fibrilación auricular Fibrilación auricular y Stroke. Magnitud del problema. Datos epidemiologicos Que hemos aprendido sobre la prevención del Stroke en la FA? Fracaso de otras opciones terapéuticas farmacológicas. Del 96 al 2009 Complicaciones del uso de warfarina Quienes son candidatos para recibir tratamiento antitrombótico? Trabajos sobre nuevos anticoagulantes orales en la FA no valvular : RE-LY, AVERROES, ARISTOTELES Y ROCKET

9 Tratamiento Antitrombótico para la Prevención del Stroke en la Fibrilación auricular FIBRILACION AURICULAR: DATOS EPIDEMIOLOGICOS 1% de la población tiene fibrilación auricular (1) Uno de cada 4 personas tendrán fibrilación a lo largo de la vida (3) La prevalencia aumenta con la edad

10 1Heeringa J et al Eur Heart J 2006;27: Go AS et al JAMA 2001;285:2370-5

11 Tratamiento Antitrombótico para la Prevención del Stroke en la Fibrilación auricular FUENTES DE CARDIOEMBOLISMO Aneurisma ventricular 10% Cardiopatía reumática 10% Válvulas protésicas 10% IAM 15% Otras 10% FIBRILACION AURICULAR NO VALVULAR 45% Cerebral Embolism Task Force (1985)

12 Tratamiento Antitrombótico para la Prevención del Stroke en la Fibrilación auricular ETIOPATOGENIA DEL STROKE La fibrilación auricular es la responsable del 15% de todos los ACV Benjamín EJ et al Circulation 1998;98:946-52

13 PORCENTAJE OBSERVADO DE ACV ISQUEMICO 14 FA intermitente FA mantenida Riesgo anual de ACV % Bajo Moderado Alto Categoría de riesgo de ACV 1.- Hart RG et al. J Am Coll Cardiol 2000;35: Flaker GC et al Am Heart J 2005; 149:657-63

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15 Tratamiento Antitrombótico para la Prevención del Stroke en la Fibrilación auricular RIESGO DE STROKE EN LA FA: datos epidemiológicos El ACV es una complicación desbastadora de la Fibrilación auricular La fibrilación auricular se asocia a un riesgo de ACV 5 veces mayor (1) Cuando se hace el ajuste a otros factores de riesgo la fibrilación auricular duplica el riesgo de ACV(2) 1. Savelieva I et al.ann Med 2007;39: Fuster V et al. European Heart Journal 2006;27:

16 Tratamiento Antitrombótico para la Prevención del Stroke en la Fibrilación auricular RIESGO DE STROKE EN LA FA: datos epidemiológicos Sin tratamiento preventivo cada año aproximadamente 1 de cada 20 pacientes con fibrilación auricular no valvular presentara un ACV La tasa de isquemia cuando se consideran el AIT y la isquemia encefálica silente asociada a fibrilación auricular supera el 7% anual Atrial fibrillation Investigators. Arch Intern Med 1994;154:

17 Tasa anual de ACV según el grupo etario y factores de riesgo (>1)* 10 Datos de los grupos de control sin tratamiento en los ensayos clínicos aleatorios con terapia antitrombótico (AFASAK,SPAF,BAATAF,CAFA,SPINAF). Los factores de Riesgo son los antecedentes de HTA, diabetes,acv previo o AIT Tasa de eventos % 5 4.9% 5.7% 8.1% < < >75 años Atrial Fibrillation Investigators. Arch Inter Med 1994;154:

18 Tratamiento Antitrombótico para la Prevención del Stroke en la Fibrilación auricular El ACV asociado a Fibrilación auricular no valvular: Suele se mas grave que el debido a otras causas (1) La mortalidad se duplica cuando se la compara con pacientes en ritmo sinusal (2) Mortalidad de 25 % a los 30 dias (3) Mortalidad de 50% al año (4) 1.- Savelieva I et al. Ann Med 2007;39: Benjamin EJ et al. Circulation 1998; 98: Lin HG et al. Stroke 1996:27: Marini C et al. Stroke 2005;36:

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20 Tratamiento Antitrombótico para la Prevención del Stroke en la Fibrilación auricular Apéndice auricular izquierdo TROMBOS

21 Formación de trombos en el apéndice auricular izquierdo PATOGENESIS Disminución de la función de transporte de la aurícula Disfunción endotelial Elevación de la selectina P Del factor de Von Willebrand D-Dímeros Trombo globulina N Engl J Med Del factor 4 plaquetario De la Proteína C reactiva

22 Tratamiento Antitrombótico para la Prevención del Stroke en la Fibrilación auricular Fibrilación auricular y Stroke. Magnitud del problema Datos epidemiológicos Que hemos aprendido sobre la prevención del Stroke en la FA? Fracaso de otras opciones terapéuticas farmacológicas. Del 96 al 2009 Complicaciones del uso de warfarina Quienes son candidatos para recibir tratamiento antitrombótico? Trabajos sobre nuevos anticoagulantes orales en la FA no valvular : RE-LY, AVERROES, ARISTOTELES Y ROCKET

23 EFICACIA DE LA WARFARINA Comparado con placebo en cinco estudios Nº de eventos/año Nº de pacientes REDUCCION DEL RIESGO % Reduccion del riesgo en los 5 estudios combinados es de un 66% Warfarina mejor Warfarina peor

24 Tratamiento Antitrombótico para la Prevención del Stroke en la Fibrilación auricular EL ATAQUE CEREBROVASCULAR SECUNDARIO A LA FIBRILACION AURICULAR ES EVITABLE 2/3 de los ACV debidos a FA se pueden evitar mediante el tratamiento anticoagulante adecuado En los pacientes con mas de 1 factor de riesgo se recomienda la anticoagulacion Un meta análisis de 29 estudios que con pacientes mostró que la administración de dosis ajustadas de warfarina reduce los ACV isquémicos y la Mortalidad total

25 EFICACIA DE LA ASPIRINA Comparado con placebo en tres estudios Nº de eventos/año Nº de pacientes REDUCCION DEL RIESGO % Reducción del riesgo en los 3 estudios combinados es de un 21% Aspirna mejor Aspirina peor

26 Tratamiento Antitrombótico para la Prevención del Stroke en la Fibrilación auricular Meta análisis: Tratamiento antitrombótico para prevenir el Stroke en pacientes con FA no valvular Droga trabajos nº de pac RRR Warfarina vs Placebo % (49%-74%) AAS vs Placebo % (6%-35%) Warfarina vs AAS % (22%- 52%) Hart Ann Intern Med 2007;146:

27 Tratamiento Antitrombótico para la Prevención del Stroke en la Fibrilación auricular Porcentaje de pacientes en FA con warfarina Frecuencia de Stroke por 1000 pacientes por año 56.3% % Stroke 2006

28 Tratamiento Antitrombótico para la Prevención del Stroke en la Fibrilación auricular Fibrilación auricular y Stroke. Magnitud del problema Datos epidemiológicos Que hemos aprendido sobre la prevención del Stroke en la FA? Fracaso de otras opciones terapéuticas farmacológicas. Del 96 al 2009 Complicaciones del uso de warfarina Quienes son candidatos para recibir tratamiento antitrombótico? Trabajos sobre nuevos anticoagulantes orales en la FA no valvular : RE-LY, AVERROES, ARISTOTELES Y ROCKET

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34 SPORTIF III - V Análisis del pool de datos Diferencia en la frecuencia absoluta de enventos (Ximelagatran-Warfarina)

35 SPORTIF V Elevación de las Enzimas hepáticas Transaminasas x3

36 Tratamiento Antitrombótico para la Prevención del Stroke en la Fibrilación auricular Fibrilación auricular y Stroke. Magnitud del problema Datos epidemiológicos Que hemos aprendido sobre la prevención del Stroke en la FA? Fracaso de otras opciones terapéuticas farmacológicas. Del 96 al 2009 Complicaciones del uso de warfarina Quienes son candidatos para recibir tratamiento antitrombótico? Trabajos sobre nuevos anticoagulantes orales en la FA no valvular : RE-LY, AVERROES, ARISTOTELES Y ROCKET

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38 CUAL ES EL LADO OSCURO DE LA TERAPIA ANTITROMBOTICA? EL SANGRADO

39 Complicaciones del tratamiento con warfarina Incidencia anual de hemorragia mayor Hematoma intracraneano Muerte Hemorragia que requiere transfusión Hemorragia que requiere hospitalización 1.2 a 7 % en estudios de población (estudio de cohorte) 0.5 a 4.2 % en estudios de población de pacientes seleccionados N. Eng J. Med 2003;349:675-83

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41 Hematoma cerebral por warfarina Incidencia de 0.3 al 0.6% de los pacientes que reciben warfarina Representa el 23.4% de todos los Hematomas supratentoriales Tiene una mortalidad de % La mayoría (76%) se producen con INR > 3 Cursa con expansión del hematoma (próxima diapositiva)

42 6 horas despues

43 METAANANALISIS : Tratamiento antitrombotico para prevenir el ACV en la Fibrilación Auricular Frecuencia anual de sangrado mayor durante la Anticoagulación % pac. 5 Sangrado mayor Promedio 1.2% por año 0 AFASAK SPAF BAATAF CAFA SPINAF Ann Intern Med 1999;131:

44 Factores de riesgo para el hematoma cerebral Edad (mayor de 75 años RR 6.6 de sangrado primario) Hipertensión arterial no controlada La intensidad de la anticoagulación (dramático aumento del riesgo con INR mayor de 4) La polifarmacia (OR 6.14) El uso concomitante con AAS (Duplica el riesgo de sangrado intracraneano) La angiopatia por amiloide Stroke Jul;36(7):

45 Tratamiento Antitrombótico para la Prevención del Stroke en la Fibrilación auricular Narrow Therapeutic Window Relación entre eventos clínicos y la intensidad de l anticoagulación Odds ratio Stroke isquémico Stroke intracraneano Hylek EM, Singer DE. Ann Intern Med. 1994;120: Hylek EM et al. N Engl J Med. 1996;335: International normalized ratio INR

46 PACIENTE CON ALTA VARIABILIDAD DEL INR Hylek, EM. J Cardiovasc Med. 2009;10:

47 Intensidad de la Anticoagulación y riesgo de sangrado intracraneano La frecuencia de sangrado mayor en pacientes con INR entre 2 y 3 fue menos de la mitad que para los pacientes con INR mayor de 3 El riesgo de Hemorragia intracranena se duplica por cada aumento en un punto del INR

48 Tratamiento Antitrombótico para la Prevención del Stroke en la Fibrilación auricular TRATAMIENTO CON WARFARINA: VENTAJAS BAJO COSTO TIENE ANTIDOTO MONODOSIS LENTO DESCENSO DE LA ACCION ANTICOGULANTE 20 A 30 AÑOS DE EXPERIENCIA EN EL MUNDO REAL

49 LIMITACION DEL TRATAMIENTO CON WARFARINA

50 Complicaciones del tratamiento con warfarina Complicaciones no hemorrágicas Necrosis cutánea inducida por warfarina

51 Warfarina en la Fibrilacion auricular Sus limitaciones conducen a un tratamiento inadecuado Pacientes con FA en atencion primaria Grado de anticoagulación Sin warfarina 65% INR por encima del rango 6% INR en rango 15% INR por debajo del rango 13% Samsa GP, et al. Arch Intern Med 2000;160:967

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53 Tratamiento Antitrombótico para la Prevención del Stroke en la Fibrilación auricular Control de INR en estudios clínicos versus la practica clínica (TTR) 66% Estudio Clínico Practica clínica % de pacientes elegibles que reciben warfarina 25% 38% 44% 9% 18% <2 2-3 >2 INR 1.- Kalra L, et al. BMJ 2000;320: Matcher DB, et al. Am J Med 2002,113:42-51

54 Tratamiento Antitrombótico para la Prevención del Stroke en la Fibrilación auricular Fibrilación auricular y Stroke. Magnitud del problema. Datos epidemiologicos Que hemos aprendido sobre la prevención del Stroke en la FA? Fracaso de otras opciones terapéuticas farmacológicas. Del 96 al 2009 Complicaciones del uso de warfarina Quienes son candidatos para recibir tratamiento antitrombótico? Trabajos sobre nuevos anticoagulantes orales en la FA no valvular : RE-LY, AVERROES, ARISTOTELES Y ROCKET

55 Tratamiento antitrombótico en la fibrilación auricular La estimación del riesgo embólico es crucial para definir si se va a iniciar tratamiento anticoagulante Sin embargo el punto de corte a partir del cual se debe iniciar la Anticoagulación es controvertido

56 Fibrilación auricular no valvular Riesgo de embolia Accidente vascular encefálico (infarto cerebral y AIT) Embolia sistémica Edad de 75 años o mas Hipertensión arterial Insuficiencia cardiaca congestiva Diabetes

57 Factores de riesgo para ACV isquémico y embolia sistémica en la FA no valvular Ecotranstorácico: FEVI igual o < de 35% Ecotransesofágico: Trombo auricular izquierdo Reducción en la velocidad del flujo de la auricular izquierda Placa ateromatosa compleja en la aorta ascendente

58 Factores de riesgo para ACV isquémico y embolia sistémica en la FA no valvular Factor de riesgo Riesgo relativo ACV previo o AIT 2.5 Diabetes mellitus 1.7 Hipertensión 1.6 Insuficiencia cardiaca 1.4 Edad avanzada (continuo, por década) 1.4 Datos provenientes de los grupos control no tratados en 5 trabajos multicentricos de prevención primaria Arch Intern Med 1994; 154:

59 Tratamiento antitrombótico en la fibrilación auricular El riesgo de Stroke en la fibrilación auricular no valvular es predecible a través del Score de CHADS 2

60 Riesgo de embolia en la FA no valvular Score de CHADS 2 Congestive heart failure (recent) Hypertension Age 75 or older Diabetes mellitus Stroke / TIA JAMA. 13,2001- Vol. 285 No 22

61 FA y Riesgo de ACV Score CHADS 2 Tasa Esperada de ACV por 100 pacientes/año puntos

62 Score de riesgo de sangrado-hemorr2hages- Puntaje Porcentaje de sangrado mayor por 100 pac /año O mas Gage BF, Yan Y, Milligan PE, et al. Clinical classificationschemes for predicting hemorrhage: results from the NationalRegistry of Atrial Fibrillation (NRAF). Am Heart J 2006; 151:

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64 Tratamiento Antitrombótico para la Prevención del Stroke en la Fibrilación auricular CANTIDATOS PARA TRATAMIENTO ANTITROMBOTICO EVALUAR RIESGO EMBOLICO EVALUAR RIESGO HEMORRAGICO CHADS 0 CHADS 1 CHADS igual o >2 Nada o AAS AAS o warfarina warfarina GUIAS de la SEC 2010 GUIAS de la AHA 2008 GUIAS CANADIENSES 2010

65 CHA2DS2-VASC RIESGO DE STROKE de acuerdo al CHA2DS2-VASC

66 Caso Clínico UD asiste a una paciente de 70 años, hipertenso, en fibrilación auricular crónica permanente quien concurre para control. Se encuentra tratado con Atenolol 50 mg cada 12 horas. El paciente se encuentra asintomático desde que recibe este tratamiento La frecuencia ventricular promedio es de 70 cpm.y la PA es de 135/80 Ecocardiograma muestra una FEVI normal NADA AAS WARFARINA ANTES DEL 2010 CHADS 2 1 HOY CHA2DS2 -VASC 3

67 Tratamiento Antitrombótico para la Prevención del Stroke en la Fibrilación auricular Fibrilación auricular y Stroke. Magnitud del problema Datos epidemiologicos Que hemos aprendido sobre la prevención del Stroke en la FA? Fracaso de otras opciones terapéuticas farmacológicas. Del 96 al 2009 Complicaciones del uso de warfarina Quienes son candidatos para recibir tratamiento antitrombótico? Trabajos sobre nuevos anticoagulantes orales en la FA no valvular : RE-LY, AVERROES, ARISTOTELES Y ROCKET

68 Nuevos anticoagulantes orales Fase de inicio Contacto TF VIIa Fase de amplificacion y propagacion XII XI VIII IX Superficie plaquetria X Actividad de la Trombina Warfarina Common Pathway Xa Thrombin Rivaroxaban Apixaban Dabigatran etexilate Fibrinogen Fibrin

69 Ventajas con respecto a la warfarina 1. Efecto anticoagulante predecible 2. Dosis fijas 3. No requiere de monitorización de la coagulación 4. Nula interacción con los alimentos 5. Mínima interacción con otros fármacos

70 ESTUDIO RE-LY (Randomized Evaluation of Lonf Term Anticoagulation Therapy)

71 ESTUDIO RE-LY Estudio de no inferioridad Abierto para warfarina y doble ciego para dabigatran Seguimiento 2 años Randomizaron pacientes Warfarina a Dosis ajustadas Dabigatran 110 mg cada 12 Dabigatran 150 mg cada 12

72 ESTUDIO RE-LY Se randomizaron pacientes procedentes de 951 centros médicos de 44 países Se incluyeron pacientes con FA documentada por ECG con: al menos uno de los siguientes características: Stroke o TIA previos FEVI < a 40% ICC clase II o mayor Edad de 65 o 74 años mas: diabetes o HTA o Enfermedad coronaria

73 ESTUDIO RE-LY RESULTADOS: Warfarina Dabigatran 110 Dabigatran 150 Embolismo sistémico o Stroke 199 (1.69%) 182 (1.53%) 134 (1.1%) p <.001 para no inferioridad p <.001 para superioridad Hemorragia mayor 3.36% 2.71% 3. 11% Stroke hemorrágico 0.38% 0.12% 0.10% Riesgo de muerte por todas las causas 4.13% 3.75% 3.64%

74 ESTUDIO RE-LY CONCLUSIONES: 1. La dosis de Dabigatran de 110 dos veces al día fue asociada con una frecuencia de Stroke y embolia sistémica similar a la warfarina y frecuencias menores de sangrado mayor 2. La dosis de Dabigatran de 150 dos veces al día fue asociada con una menor frecuencia de Stroke y embolia sistémica con respecto a la warfarina y frecuencias similares de sangrado mayor

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76 ESTUDIO ARISTOTLE Estudio de no inferioridad Doble ciego Multicentrico Seguimiento 1.8 años Randomizaron pacientes Warfarina a Dosis ajustadas Apixaban 5 mg cada 12

77 ESTUDIO ARISTOTLE El punto final primario: Stroke isquémico o hemorrágico o embolia sistémica El punto final secundario: Superioridad con respecto al punto final primario y frecuencia de hemorragia mayor y muerte por todas las causas RESULTADOS: Apixaban Warfarina Stroke (todos) 1.27% 1.60% p<0.001 para no inferioridad p 0.01 para superioridad Sangrado mayor 2.13% 3.09% (p<0.001) Mortalidad 3.52% 3.94% (p 0.047) Stroke hemorragico 0.25% 0.47% (p 0.001)

78 ESTUDIO ARISTOTLE CONCLUSIONES: En pacientes con fibrilación auricular, apixaban fue superior a warfarina en prevenir el stroke o la embolia sistémica, causa menos sangrados y menor mortalidad

79 ESTUDIO ROCKET Estudio de no inferioridad Multicentrico Doble ciego Seguimiento a Randomizaron pacientes Warfarina a Dosis ajustadas Rivaroxaban 20 mg cada 24h

80 ESTUDIO ROCKET El punto final primario: No inferioridad de Rivaroxaban con respecto a warfarina en la prevención del Stroke y la embolia sistémica RESULTADOS: Rivaroxaban Warfarina Stroke (todos) 1.7% 2.2% p<0.001 para no inferioridad p 0.12 para superioridad Sangrado totales 14.9% 14.5% (p 0.047) Sangrado fatal 3.52% 3.94% (p 0.02) Stroke hemorragico 0.2% 0.5% (p 0.003)

81 ESTUDIO ROCKET CONCLUSIONES: En pacientes con fibrilación auricular, rivaroxaban fue no inferior a la warfarina en la prevención del stroke o la embolia sistémica No hubieron diferencias significativas entre los dos grupos en el riesgo de sangrado total El sangrado intracraneano y la hemorragia fatal ocurrieron en forma menos frecuente en el grupo rivaroxaban

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83 ESTUDIO AVERROTLE Doble ciego Multicentrico Seguimiento 1.1 años Randomizaron 5599 pacientes AAS 81 A 324 mg Apixaban 5 mg cada 12

84 ESTUDIO AVERROTLE CONCLUSIONES: En pacientes con fibrilación auricular no candidatos para warfarina apixaban reduce el riesgo de stroke o la embolia sistémica sin aumento significativo del riesgo de hemorragia mayor o sangrado intracraneano

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87 Tratamiento Antitrombótico para la Prevención del Stroke en la Fibrilación auricular CANTIDATOS PARA TRATAMIENTO ANTITROMBOTICO EVALUAR RIESGO EMBOLICO EVALUAR RIESGO HEMORRAGICO CHADS-VASC 0 CHADS- VASC 1 CHADS-VASC igual o >2 Nada * Guías de la SEC 2010 Fibrilación auricular Guías Canadienses 2010 Fibrilación auricular AAS Warfarina Apixaban Warfarina Dabigatran * Apixaban Rivaroxaban

88 Costos Estamos en el inicio del Ausencia de antidoto especifico fin de la warfarina? Resultados en en mundo real

89 Possible rivaroxaban antidote identified Circulation 6 de setiembre 2011