TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO DE LA ESCLEROSIS MÚLTIPLE MODULO 6 DR. JORGE CORREALE INSTITUTO DE INVESTIGACIONES NEUROLÓGICAS DR. RAÚL CARREA, FLENI BUENOS AIRES - ARGENTINA.
MODULO 6 TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO DE LA ESCLEROSIS MÚLTIPLE INSTITUTO DE INVESTIGACIONES NEUROLÓGICAS DR. RAÚL CARREA, FLENI Dr. Jorge Correale Buenos Aires, Argentina. El tratamiento farmacológico de la Esclerosis Múltiple (EM) comprende tres aspectos diferentes: 1) tratamiento de las exacerbaciones; 2) tratamiento específico que modifica la evolución de la enfermedad; 3) tratamiento de los síntomas. 1. Tratamiento de las exacerbaciones. No todas las recaídas requieren tratamiento. Exacerbaciones focales, leves o moderadas, fundamentalmente sensitivas, habitualmente no deben ser tratadas, salvo que incluyan síntomas displacenteros importantes tales como dolor o disestesias dolorosas sin respuesta al tratamiento sintomático. En ocasiones, las exacerbaciones se inician con cuadros sensitivos, que luego agregan otros síntomas más importantes. Por lo tanto, es necesario mantener estrecho contacto con el paciente y advertirle sobre la posibilidad de que desarrolle nuevos síntomas que requieran un tratamiento diferente. Una regla razonable sería considerar que toda exacerbación que es suficientemente severa para interferir con la funcionalidad del paciente o para modificar significativamente su calidad de vida 2
(trastornos visuales, motores o de coordinación) requiere tratamiento agudo con glucocorticoides. No existen evidencias que el uso crónico de glucocorticoides altere el curso de EM a largo plazo. Sin embrago, diferentes evidencias clínicas y radiológicas demuestran que las exacerbaciones se resuelven mas rápida y completamente con el uso de esteroides (1). Es recomendado durante las recaídas el uso de metilprednisolona EV 1000 mg por día durante 3-5 días, seguido por un descenso gradual de la dosis. Un esquema probable es comenzar con 60 mg diarios de prednisona oral con dosis decrecientes en 2-3 semanas (2). Se han propuesto diversas variaciones de este esquema de tratamiento, no existiendo aún acuerdo unánime sobre la necesidad de utilizar esteroides orales luego de la administración EV. Asimismo existe controversia sobre el mayor beneficio de corticoides EV sobre los corticoides orales. Si bien inicialmente los estudios del ONTT mostraron significativa ventaja en el uso de esteroides EV sobre esteroides orales, estudios posteriores en pacientes con EM no pudieron validar estos hallazgos. 2. Tratamientos específicos que modifican la evolución de la enfermedad Recientemente, una serie de nuevos fármacos inmunomoduladores han sido desarrollados para el tratamiento de la EM. Este grupo de agentes terapéuticos incluye: Interferón (IFN) 1b (Betaferon ), IFN 1a (Avonex, Rebif ), acetato de glatiramer (AG; Copaxone ), y Natalizumab (Tysabri ) cada una de estas drogas ha probado en ensayos randomizados, multicéntricos, doble ciego placebo controlados (DCPC), tener impacto sobre el curso de EM (3-8). De manera adicional el uso de Mitoxantrone, un fármaco inmunosupresor, ha cobrado importancia en el tratamiento de formas clínicas de la enfermedad particularmente agresivas. Numerosas evidencias soportan actualmente un inicio precoz del tratamiento. Ensayos clínicos utilizando interferones (IFNs) y AG han demostrado que un retraso en el inicio del tratamiento incrementa las posibilidades de discapacidad futura en pacientes con EM a brotes y remisiones. Los IFNs representan una familia de más de 20 glicoproteínas diferentes secretadas por células nucleadas, las cuales poseen actividad antiviral, antiproliferativa y propiedades inmunomoduladoras. Dos grupos de IFNs han sido descriptos conforme al receptor al cual 3
se unen: IFNs tipo I e IFNs tipo II. Existen 4 tipos de IFNs tipo I: IFN, IFN, IFN e IFN, y una sola variedad de IFN tipo II: IFN (9). Dado que IFN e IFN se unen al mismo receptor ambos podrían ejercer similares efectos. Sin embargo los sitios de unión al receptor son diferentes, y la inducción de efectos mediados por IFN, requiere necesariamente la unión a ambas cadenas del receptor. Estas diferencias pueden traducirse en diferencias en la eficacia y el perfil de efectos colaterales. Existen actualmente dos IFN recombinantes humanos con aplicación clínica: IFN 1a e IFN 1b. El cuadro 1 resume las características principales de las diferentes formas comerciales de IFN disponibles. El AG es un polímero sintético compuesto por L-Alanina, L-Lisina, L-Glutámico y L-Tirosina en una proporción de 4.2:3.4:1.4:1.0, el cual ha demostrado suprimir el desarrollo de Encefalitis Alérgica Experimental (EAE) inducido por diferentes proteínas constituyentes de la mielina en una variedad de especies animales (10). Natalizumab es un Ac monoclonal humanizado dirigido contra la cadena 4 de la integrina 4 1 (VLA-A4), la cual se expresa en la superficie de linfocitos y monocitos. La integrina 4 1 y su receptor asociado VCAM-1 en células endoteliales de la barrera hemato-encefálica (BHE) son importantes pre-requisitos para la adhesión celular, migración transendotelial e incremento de la activación celular dentro de tejidos inflamados. En EAE el uso de Natalizumab ha demostrado importante inhibición del tráfico de linfocitos a través de la BHE con consecuente atenuación de la enfermedad. Utilización de inmunomoduladores en Síndromes desmielinizantes aislados: Tres ensayos clínicos han investigado el uso de IFN- en el tratamiento de pacientes con SDA (11-13). Estos estudios han demostrado que en estadios tempranos de la enfermedad el efecto del tratamiento parece ser significativamente mayor que en etapas más avanzadas. Por ejemplo el uso de IFN 1a administrado en dosis de 30 g semanales resulta en un 44% de reducción en la posibilidad de un segundo episodio clínico en un grupo de pacientes monosintomáticos con diagnóstico de SDA. De manera similar, el uso de IFN 1a 4
subcutáneo en una dosis no efectiva en EM a brotes y remisiones (22 g semanales) reduce las posibilidades de un segundo episodio clínico en un grupo de pacientes con cuadros poli y monosintomáticos en un 34%. Más recientemente el uso de IFN 1b (250 g subcutáneos en días alternos) reduce un 50% la posibilidad de un nuevo episodio clínico en pacientes mono y polisintomáticos. De manera similar, Comi y colaboradores han demostrado que en pacientes con SDA, tratados con acetato de glatiramer el riesgo de desarrollar EM clínicamente definida se reduce en un 45% comparado con el grupo placebo (14). Utilización de inmunomoduladores en EM a brotes y remisiones: El diseño y los resultados más significativos de los principales ensayos clínicos que sustentan el uso de los diferentes inmunomoduladores en EM a brotes y remisiones se resumen en el Cuadro 2. Estudios comparativos: Un primer estudio independiente italiano (INCOMIN; 15) comparó el uso de IFN 1b 250 gr administrado en forma subcutánea en días alternos, versus IFN 1a 30 gr administrado en forma intramuscular 1 vez por semana. Los pacientes fueron randomizados a recibir uno de los dos tratamientos y evaluados prospectivamente a través de valoraciones clínicas cada 3 meses y estudios de RMN anuales, durante un período de 24 meses. Debe mencionarse que desde el punto de vista clínico el estudio no fue realizado de manera ciega. La tasa anual de recaídas, el score EDSS al final del período de seguimiento, y el porcentaje de pacientes libres de exacerbaciones en el grupo que recibió IFN 1b fue significativamente menor que en el grupo que recibió IFN 1a 30 gr semanales. Estudios de RMN evaluados como número de pacientes libres de lesiones en T2, libres de lesiones gadolineo positivas o como pacientes libres de actividad, también favorecieron el uso de IFN 1b. Un segundo estudio comparó el efecto de IFN 1a 44 gr subcutáneo 3 veces por semana versus IFN 1a 30 g intramuscular 1 vez por semana (16). Dada las diferencias en frecuencia y vías de administración el estudio no fue realizado de manera ciega. Un total 5
de 339 pacientes fueron randomizados a la rama de IFN 1a 44 gr 3 veces por semana y 338 al grupo que recibió 30 gr semanales. Luego de 24 semanas de tratamiento una significativa diferencia fue observada en la frecuencia de exacerbaciones y en el número de pacientes libres de exacerbaciones, favoreciendo el uso de IFN 1a en dosis de 44 gr 3 veces por semana. Los resultados fueron sostenidos a las 48 semanas aunque con diferencias menos significativas. Una clara ventaja en el uso de altas dosis de IFN 1a fue asimismo observado al evaluar diferentes parámetros de RMN (lesiones gadolineo positivas, número y volumen de lesiones en T2) Un tercer estudio comparó la eficacia de 30 gr de IFN 1a versus 60 gr de IFN 1a, ambas dosis administradas en forma intramuscular una vez por semana (17). Luego de 4 años de seguimiento no se observaron diferencias significativas entre ambas dosis en relación con la proporción de pacientes que progresaron en su discapacidad, tiempo para progresar en la discapacidad, tasa anual de exacerbaciones o modificaciones en la escala MSFC. Estudios de RMN tampoco mostraron diferencias significativas entre ambas dosis utilizadas. Un estudio posterior comparó la eficacia de 44 gr subcutáneos de Interferón 1a administrado 3 veces por semana versus acetato de glatiramer 20 mg subcutáneos diarios (estudio REGARD; 18). Un total de 764 pacientes fueron asignados de manera aleatoria a recibir Interferón 1a (n=386), o acetato de glatiramer (n=378). Luego de un período de seguimiento de 96 semanas no se observaron diferencias significativas entre ambos grupos en cuanto al tiempo a la primera recaída o a la frecuencia de recaídas. Tampoco se objetivaron diferencias significativas entre los grupos en relación a los parámetros radiológicos evaluados: número o cambios en el volumen de lesiones objetivables en T2 o en el número de lesiones gadolineo +. A fin de explorar la eficacia de mayores dosis de Interferón 1b, entre noviembre de 2003 y junio de 2005, 2224 pacientes con esclerosis múltiple a brotes y remisiones fueron enrolados en un estudio prospectivo, multicéntrico y aleatorizado (estudio BEYIND; 19). Los pacientes fueron asignados 2:2:1 a recibir Interferón 1b (250 gr o 500 gr) subcutáneo en días alternos o acetato de glatiramer subcutáneo 20 mg diarios. No se encontraron diferencias significativas entre los 3 grupos bajo estudio en referencia a la tasa 6
anual de exacerbaciones, progresión de la discapacidad medida por la escala EDSS, lesiones hipointensas en T1 o volumen encefálico. Estos resultados permitieron concluir que mayores dosis de Interferón 1b mostraron una eficacia similar a las dosis habituales del fármaco; asimismo ambas dosis de Interferón 1b mostraron igual eficacia que acetato de glatiramer. Utilización de inmunomoduladores en EM Secundaria Progresiva: Un total de 4 estudios utilizando IFN fueron realizados para evaluar la eficacia de estos inmunomoduladores en formas secundarias progresivas (20-23). Dos de ellos utilizaron IFN- 1b (250 g en días alternos), un tercer estudio evaluó el uso de IFN 1a (22 y 44 gr) de aplicación subcutánea 3 veces por semana (estudio SPECTRIMS), y un cuarto estudio valoró la utilización de 30 gr de IFN 1a una vez por semana en esta forma clínica (estudio IMPACT). El Cuadro 3 resume los principales hallazgos en cada uno de estos ensayos clínicos. Como puede observarse de los 4 ensayos clínicos realizados utilizando IFNs en formas secundarias progresivas sólo el estudio Europeo que utilizó IFN 1b mostró diferencias significativas en el retraso de la discapacidad, evaluada por la escala EDSS. Dado que dos de los ensayos utilizaron el mismo fármaco: IFN 1b y se observaron resultados contradictorios entre ellos, una hipótesis a considerar es que las discrepancias observadas entre los diferentes estudios respondan a diferencias en los criterios de selección de los pacientes enrolados en cada uno de ellos. El análisis de ambas poblaciones, indica que los pacientes incorporados en el estudio americano de IFN 1b, comparados con aquellos seleccionados en el estudio europeo, han sido de mayor edad, con una historia de EM mas prolongada, con un menor número de exacerbaciones en los 2 años previos y con un menor número de lesiones que reforzaban con la administración de contraste en estudios de RMN. Conforme a las recomendaciones del Subcomité de Evaluación Técnica y Terapéutica de la Academia Americana de Neurología es apropiado considerar el tratamiento con IFN en pacientes con EM SP que aún experimentan recaídas. En pacientes con EM SP sin recaídas la efectividad de los IFN es incierta 7
. Utilización de inmunomoduladores en EM Primaria Progresiva: Al momento actual no existen drogas inmunomoduladoras aprobadas para el tratamiento de las formas primarias progresivas. Estudios realizados utilizando IFN- 1a (30 y 60 gr semanales), IFN- 1b (250 gr en días alternos) y Acetato de glatiramer (20 mg/día) fallaron en demostrar eficacia en el tratamiento de esta forma clínica de la enfermedad y fueron interrumpidos tempranamente (24-26). De manera similar un estudio utilizando Rituximab (un anticuerpo monoclonal contra CD20) también falló en demostrar efectividad en el tratamiento de las formas primarias progresivas y fue precozmente interrumpido (27). Efectos adversos de los inmunomoduladores: Todos los IFNs utilizados presentan ciertos efectos adversos comunes. Los más frecuentes incluyen: Síndrome pseudo gripal: El síndrome pseudo-gripal se presenta al inicio del tratamiento hasta en un 75% de los pacientes (4-6) El mismo se halla representado por fiebre, mialgias, artralgias, cefalea, fatiga y escalofríos. Esta reacción suele presentarse 3 a 6 horas luego de la administración del fármaco, usualmente mejora en el término de 12 a 24 horas y luego de los primeros 3 meses de tratamiento habitualmente desaparece. Estos síntomas pueden atenuarse con la administración de acetaminofeno (500-1000 mg/día), ibuprofeno (800-1200 mg/día), pentoxifilina (400-800 mg/día) o prednisona (6-10 mg/día). Alternativamente la medicación puede iniciarse a un cuarto o mitad de la dosis recomendada y gradualmente titulada hasta alcanzar la dosis total. Reacciones locales: IFN 1b (Betaferon ) e IFN 1a (Rebif ) (4, 6) pueden producir lesiones locales en los sitios de administración. Con frecuencia son lesiones eritematosas, en ocasiones pruriginosas o dolorosas. Modificaciones en la técnica de aplicación y rotación de los sitios de inyección pueden reducir significativamente algunos de estos efectos colaterales. Pacientes tratados con Avonex no han desarrollado reacciones locales en los sitios de inoculación. 8
Pacientes tratados con IFNs pueden presentar anemia, leucopenia, trombocitopenia o elevación de transaminasas. En ocasiones será necesaria una reducción transitoria de la dosis o interrupción de la medicación para controlar estos efectos (4-6). Algunos pacientes pueden exacerbar transitoriamente síntomas pre-existentes, especialmente la espasticidad. Este deterioro se observa con frecuencia asociado al síndrome pseudo-gripal. El desarrollo o exacerbación de otras enfermedades autoinmunes ha sido referido en asociación con el uso de IFNs. Entre las entidades reportadas figuran: miastenia gravis, hipo e hipertiroidismo, hepatitis autoinmune, artritis reumatoidea, LES y psoriasis (28). Anticuerpos neutralizantes (NABs): Durante el curso del tratamiento con IFNs un grupo de pacientes desarrollan NABs (4-6). La aparición de estos anticuerpos es más frecuente en pacientes que reciben IFN 1b que en aquellos tratados con IFN 1a, observándose la mínima frecuencia en pacientes que reciben IFN 1a 30 gr semanales (29). Estas diferencias pueden ser explicadas por una mayor antigenicidad de IFN 1b, o bien por diferencias en las técnicas de valoración de los anticuerpos. En el ensayo clínico de IFN 1b la aparición de NABs estuvo relacionada con una atenuación de los efectos del tratamiento en relación con la frecuencia de exacerbaciones, y la carga lesional en T2 (30), sin embargo se evidenció incremento de la discapacidad en el EDSS sólo en aquellos pacientes sin NABs. Estudios estadísticos más sofisticados han demostrado que cuando se compara en forma longitudinal en el mismo sujeto períodos con y sin la presencia de NABs, no se evidencia una clara atenuación de la eficacia terapéutica en relación con la presencia de NABs (31). De manera adicional, en un subgrupo de pacientes los NABs desaparecieron luego de un período de tratamiento (32). Contrariamente, los estudios utilizando IFN 1a 30 o 60 gr semanales han mostrado una reducción en la eficacia del tratamiento en pacientes que desarrollaron NABs. Estos enfermos presentaron una mayor tasa anual de exacerbaciones, incremento en la escala de discapacidad, y aumento del número de lesiones Gadolineo positivas y nuevas lesiones en T2 (33). De manera similar, en el estudio PRISMS utilizando IFN 1a subcutáneo en dosis de 22 o 44 gr 3 veces por semana el desarrollo de NABs fue asociado con un incremento en el número de 9
exacerbaciones, así como en los parámetros de RMN, particularmente en el tercer y cuarto año del estudio (34). Por el contrario y paradójicamente, en el estudio EVIDENCE pacientes NABs positivos evolucionaron mejor que aquellos que no desarrollaron NABs (14). De lo expuesto, puede observarse que al momento actual existen datos contradictorios con respecto al impacto de NABs sobre la eficacia del tratamiento en pacientes que reciben IFN, por lo tanto es recomendado que las decisiones de tratamiento se basen primariamente en la respuesta clínica del paciente. El desarrollo de NABs por si sólo no es un parámetro determinante para limitar el uso de IFNs. En 90% de los pacientes tratados con AG se evidenciaron como efecto adverso reacciones locales en el sitio de inoculación de diferente magnitud, consistentes en dolor, prurito, eritema e induración de la zona, la cual en ocasiones persistió por varios días. En otros casos se ha descripto la aparición de áreas localizadas de lipoatrofia, coincidentes con algunos de los sitios de inoculación (3). Quince por ciento de los pacientes tratados con AG presentaron un cuadro conocido como reacción sistémica post-inyección, caracterizado por palpitaciones, sensación de opresión torácica y dificultad respiratoria, sudoración, rubicundez y ansiedad. El mismo fue esporádico e impredecible, se inició segundos a minutos luego de la inyección y duró entre 30 y 30, resolviéndose en forma espontánea sin secuelas. Al momento actual no existe una clara explicación en cuanto al mecanismo responsable de esta reacción. Pacientes bajo tratamiento con Natalizumab presentan como efectos adversos más frecuentes: a) Reacciones de hipersensiblidad la cuales se observan en el 4% de los casos, siendo en el 1.3% de los casos serias, y en el 0.8% anafilactoides, pudiendo limitar el uso futuro del fármaco. Estas reacciones son más frecuentes en aquellos pacientes que desarrollan Acs contra Natalizumab; b) Sin duda la complicación más seria en pacientes bajo tratamiento con Natalizumab es el desarrollo de Leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP), una infección oportunista severa del SNC producida por el virus JC. A la fecha (Abril 2010) un total de 45 casos de LMP han sido reportados asociados al uso de Natalizumab, sobre un total de 64.600 pacientes tratados con este fármaco. En base a estas cifras se puede estimar un riesgo de 0.52 por cada 1000 pacientes. Sin embargo estos números deben ser tomados con cautela, ya que la mayor incidencia de LMP se ha observado en pacientes que recibieron más de 12 dosis del fármaco, por lo cual si se 10
considera esta población, el riesgo es de alrededor de 0.89-1.00 por 1000. No se ha observado en pacientes tratados con Natalizumab mayor incidencia de otras infecciones oportunistas. Debido a esta complicación las indicaciones de Natalizumab en pacientes con EM se ven limitadas a dos situaciones precisas: a) pacientes que demuestran falla terapeútica al uso de IFN y Acetato de Glatiramer; b) pacientes con formas agresivas y rapidamente evolutivas desde el inicio de su enfermedad (35) Mitoxantrone. Mitoxantrone es un agente anti-neoplásico con probado efecto terapéutico en cáncer de mama y ovario, linfomas y leucemias. De manera adicional ha sido demostrado que Mitoxantrone suprime EAE en roedores. Sobre la base de estudios fase II y III recientemente la FDA aprobó el uso de Mitoxantrone en pacientes con formas progresivas secundarias de EM o en pacientes con formas a brotes y remisiones con incremento sustancial en la actividad de la enfermedad. Entre 1993 y 1997 se realizó un estudio fase III randomizado, multicéntrico, DCPC que involucró 194 pacientes que recibieron Mitoxantrone 12 mg/m 2, o 5 mg/m 2, o placebo, administrados en ciclos trimestrales durante un período de 2 años (36). Un significativo efecto benéfico del tratamiento fue observado sobre los valores de EDSS, índice de ambulación, número de recidivas y retraso en el tiempo para presentar la primera exacerbación. El mayor beneficio fue observado en el grupo que recibió la mayor dosis de Mitoxantrone. El grupo de pacientes bajo tratamiento con Mitoxantrone en altas dosis mostró una significativa reducción en el número de lesiones gadolineo positivas en comparación con el grupo placebo al mes 24, así como en el número de lesiones hiperintensas en T2. Los efectos colaterales más frecuentes asociados al uso de Mitoxantrone fueron nauseas, infecciones urinarias, desórdenes menstruales y leve caída del cabello. Se observó leucopenia en 19% de los pacientes bajo tratamiento con dosis altas de Mitoxantrone, y en 9% de aquellos que recibieron dosis bajas de la medicación. En términos generales el inicio de la leucopenia se verificó 10-15 días luego de la infusión, con recuperación a 11
valores basales en el término de 10-15 días adicionales. Tal vez el efecto colateral más importante asociado al uso de Mitoxantrone es la cardiotoxicidad, representada por falla cardíaca congestiva, la cual se asocia con mayor frecuencia en aquellos pacientes que han recibido altas dosis acumuladas de la medicación, tratamiento con antraciclinas o que poseen enfermedad cardiológica previa. A fin de minimizar el fenómeno de cardiotoxicidad es indispensable el monitoreo ecocardiográfico de los pacientes. No deberán recibir tratamiento aquellos pacientes con un volumen de eyección ventricular menor del 50%, o los que presenten una reducción del 10% en este parámetro entre dos ciclos consecutivos. Asimismo se sugiere, discontinuar la medicación cuando se alcanzan dosis acumuladas de 140 mg/m 2. La presencia de leucemia asociada al uso de Mitoxantrone ha sido reportada, con una incidencia creciente en los últimos años, resultando por lo tanto éste uno de los efectos colaterales más importantes a lo que se exponen los pacientes bajo tratamiento. Uso de otras drogas inmunosupresoras Ciclofosfamida (CF): Es un agente alquilante ampliamente utilizado en el tratamiento de enfermedades neoplásicas, particularmente neoplasias hematológicas, así como en otras afecciones autoinmunes. Durante los últimos 30 años ha sido utilizada en diferentes esquemas de tratamiento en pacientes con EM con resultados variables. En 1983 Hauser y colaboradores demostraron un efecto benéfico de CF en pacientes con formas crónicas progresivas (37). De manera similar, el estudio del grupo Corporativo de Tratamiento del Norte (38) demostró que la utilización de ciclos periódicos de CF podrian ser útiles particularmente en pacientes menores de 40 años. Sin embargo subsecuentes estudios controlados contra placebo como el Estudio Cooperativo Canadiense con y sin plasmaféresis, y el estudio de Likosky y colaboradores fallaron en demostrar efectividad (39-40). Probablemente estos resultados conflictivos se encuentran determinados por razones similares a las observadas en los estudios Europeo y Americano de IFN 1b de EM secundaria progresiva, en los cuales poblaciones de pacientes fueron tratadas en diferentes estadios evolutivos de la enfermedad. 12
Con el advenimiento de fármacos inmunomoduladores, los médicos se enfrentan a la existencia de pacientes refractarios a dichos tratamientos. En estos pacientes diferentes grupos han reportados resultados satisfactorios con el uso de CF en estudios abiertos siguiendo diferentes protocolos de administración del fármaco. De manera similar se ha postulado el uso del tratamiento combinado de CF más IFN. Azatioprina: Es un nucleósido análogo de la 6 meracptopurina con efecto inmunosupresor. Ha sido utilizado por décadas como agente inmunosupresor en diferentes patologías a fin de evitar los efectos adversos de esteroides utilizados por períodos prolongados. Su utilización en EM ha demostrado resultados controvertidos. Así un estudio europeo utilizando dosis 2.5mg/kg en forma oral mostró reducción de la progresión de la discapacidad pero no efecto sobre la tasa de recaídas (41). Contrariamente, un estudio placebo controlado utilizando dosis de 3 mg/kg por día ha demostrado disminuir la frecuencia de exacerbaciones pero no modificar los valores de EDSS (42). Los estudios actuales no han demostrado un adecuado balance riesgo/beneficio. Metotrexate: Es un inhibidor de la dihidrofolato-reductasa, utilizado frecuentemente como agente anti-neoplásico, y en una variedad de entidades inmuno-mediadas. Un ensayo utilizando dosis de 7.5 mg semanales por via oral ha demostrado un modesto efecto sobre la progresión de la discapacidad, particularmente en el compromiso evidenciado en miembros superiores (43). Al igual que Azatioprina recientemente se han comenzado a desarrollar esquemas de tratamiento combinados en los cuales metrotexate se ha asociado al uso de IFN. Futuras alternativas de tratamiento Dos grandes grupos de drogas han comenzado a desarrollarse en los últimos años para el tratamiento de la Esclerosis Múltiple: a) Las drogas de administración oral, y b) los anticuerpos monoclonales. En los próximos años estas drogas sin 13
duda representaran una segunda generación de drogas a utilizar en el tratamiento de esta enfermedad. Drogas orales: Teriflunomide: Es un inhibidor de la síntesis de pirimidinas con actividad antiproliferativa. Es el metabolito activo de leflunomide, droga utilizada en el tratamiento de artritis reumatoidea. Esta droga administrada por vía oral se convierte rápidamente a su metabolito activo A771726, el cual bloquea la proliferación de células T y B. Estudios en EAE y más recientemente ensayos fase II sugieren que teriflunomide actúa como un inmunomodulador en EM, probablemente bloqueando la producción de IL-2 y TNF-. Los resultados de un reciente estudio fase II utilizando teriflunomide en dos diferentes dosis (7 y 14 mg diarios) han sido recientemente publicados (44). Ambos grupos de enfermos mostraron menor número de lesiones radiológicas en comparación con sujetos que recibieron placebo. Pacientes que recibieron la dosis más baja mostraron menor número de exacerbaciones, mientras que en el grupo que recibió 14 mg/día, la proporción de pacientes que mostró incremento de su discapacidad fue también menor en comparación con el grupo placebo. La droga fue bien tolerada sin efectos colaterales importantes. Un ensayo fase III se encuentra en curso en pacientes con formas a brotes y remisiones. FTY720 (Esfingolimod): Estructuralmente es similar a los esfingolípidos. Inhibe la recirculación de células T, a través de su secuestro en tejidos linfáticos. No posee efecto en la activación de células T o en la expansión de las mismas a dosis clínicamente relevantes. La utilización de FTY720 como monoterapia ha demostrado ser efectiva tanto en la prevención como en el tratamiento de EAE en diferentes especies. Los resultados de un estudio internacional fase II han sido publicados. Los pacientes recibieron dos dosis de droga activa (1.25 o 5 mg/día), o placebo durante 6 meses (45). Al finalizar el período de observación el número de lesiones gadolineo+ fue significativamente menor en ambos grupos de pacientes recibiendo tratamiento activo en comparación con el grupo recibiendo placebo. De manera similar, la tasa anual de recidivas fue disminuída en un 55% en el 14
grupo de pacientes bajo tratamiento activo. En general esfingolimod fue bien tolerado, se observó en los pacientes tratados incremento de las infecciones de vías aéreas superiores, cefalea moderada, bradicardia e hipotensión. No se observó en este grupo de pacientes edema macular, un efecto adverso observado frecuentemente en enfermos que recibieron la droga durante transplante renal. Dos estudios multicéntricos fase III evaluando el uso de esfingolimod en pacientes con EM a brotes y remisiones utilizando dosis de 1.25 y 0.5 mg diarios vs. placebo o Interferón -1a han sido recientemente finalizados (46-47). En el mes de Septiembre 2010, la FDA ha aprobado el uso de esfingolimod para su utilización en formas clínicas a brotes y remisiones en dosis de 0.5 mg diarios. Laquinimod: Es un inmunomodulador que ha demostrado ser 20 veces más potente que su predecesor roquinimex (linomide) en EAE. Un estudio doble ciego, aleatorizado durante 24 semanas con dos dosis diferentes de Laquinimod (0.1 y 0.3 mg/día) vs. placebo ha sido recientemente publicado. Pacientes bajo tratamiento activo demostraron una reducción en el número de lesiones de RMN del 44% (48). Los parámetros clínicos no se vieron modificados. El perfil de seguridad fue bueno sin evidencias de inflamación tisular. Actualmente Laquinimod está siendo estudiado en dos ensayos fase III. Cladribine: Es un agente que se acumula en el interior de los linfocitos causando muerte celular. Su uso ha sido estudiado en el tratamiento de leucemias y previamente en formulaciones endovenosas y subcutáneas en el tratamiento de EM en formas secundarias y primarias progresivas. Sin embargo, en estas formas clínicas los resultados observados no han sido alentadores. Cladribine se encuentra también disponible en una formulación oral. Un estudio fase III controlado contra placebo en 1290 pacientes con actividad inflamatoria en los estudios de Resonancia Magnética y forma clínica a brotes y remisiones ha sido recientemente finalizado (49). De acuerdo a este protocolo cladribine es administrada en dosis oral de 10 mg 5 días por mes en 2-4 ciclos por año. Cladribine ha demostrado reducir significativamente la tasa anual de recaídas en aproximadamente un 55%, así como la carga lesional medida por RMN. Los principales efectos adversos observados con cladribine son descenso en el número de glóbulos blancos, glóbulos rojos y plaquetas, fenómeno que puede persistir hasta 4-8 meses luego de 15
suspendida la medicación. De manera adicional el uso de cladribine se ha visto asociado a mayor frecuencia de infecciones respiratorias y artralgias. Cladribine actualmente se ha presentado ante la FDA para su aprobación. Acido fumárico: El ácido fumárico es un inmunomodulador oral que se utiliza en el tratamiento de psoriasis. Debido a algunos efectos colaterales recientemente su estructura química ha sido parcialmente modificada para mejorar su tolerancia. Un estudio fase II evaluó la seguridad y eficacia de este fármaco en 257 pacientes con EM divididos en 4 grupos: 3 grupos recibieron droga activa en diferentes dosis y el cuarto grupo recibió placebo. Los pacientes fueron seguidos durante 24 semanas (50). El grupo que recibió la mayor dosis fue el único que demostró beneficios significativos en relación a los estudios de RMN. La frecuencia de exacerbaciones fue reducida en un 32% en comparación con el grupo placebo. Los pacientes presentaron como efectos colaterales intolerancia gástrica, cefaleas, infecciones respiratorias, y elevación de las enzimas hepática. Anticuerpos monoclonales: Alentuzumab: Alemtuzumab o CAMPTAH-1H es un anticuerpo monoclonal dirigido contra CD52, un antígeno de superficie expresado en células T y B, monocitos y células natural killer. La unión de este anticuerpo al antígeno CD52 resulta en lisis celular por un mecanismo dependiente de anticuerpos, produciendo marcada linfopenia. Actualmente Alentuzumab esta autorizado en USA y en Europa para el tratamiento de las leucemias linfociticas crónicas resistentes a fludarabina. 16
Estudios iniciales en pacientes con EM secundaria progresiva fallaron en demostrar efectividad clínica a pesar de la inducción de profunda leucopenia y mejoría de los parámetros radiológicos en estos pacientes. Un estudio Fase II comparando dos dosis de Alentuzumab (24 y 12 mg por día) versus Interferón 1a 44 g 3 veces por semana. demostrado 75% de reducción en la tasa anual de recidivas en comparación con el grupo tratado con Interferón 1a (51). Asimismo, el riesgo de discapacidad sostenida disminuyó en un 88% en el grupo con alta dosis y en un 66% en le grupo con baja dosis comparado con el grupo bajo tratamiento con Interferón 1a. Durante los estudios que evaluaron pacientes con formas secundarias progresivas un tercio de los pacientes desarrolló como complicación enfermedad de Graves. Asimismo durante la infusión el uso de Alemtuzumab fue asociado a fiebre, cefalea, y eritema cutáneo. A pesar de la linfopenia el uso de Alemtuzumab no fue asociado con un incremento importante de infecciones. En el grupo de pacientes con formas a brotes y remisiones se observó el desarrollo de otras enfermedades autoinmunes mediadas por anticuerpos tales como falla renal por Síndrome de Goodpasture, y púrpura trombocitopenica idiopatica. Dos estudios Fase III (CARE MS I y CARE MS II) se encuentran actualmente en curso, ambos comparando Alemtuzumab versus Interferón 1a. El primero de ellos en pacientes vírgenes de tratamiento, y el segundo en pacientes que han fallado a las drogas inmunomodualdoras de primera línea. Rituximab: Es un anticuerpo humanizado dirigido contra el antígeno de superficie CD20, el cual se encuentra presente sólo en células pre-b y linfocitos B maduros, pero no en células madres o células plasmáticas. La utilización de Rituximab induce así la lisis celular de estas poblaciones linfocitarias a través de 17
mecanismos anticuerpo-dependientes y probablemente también a través del proceso de apoptosis. Este anticuerpo se encuentra actualmente aprobado para el tratamiento de linfoma B no-hodgkin. Un estudio Fase I y un estudio Fase II demostraron la seguridad y eficacia de Rituximab en pacientes con EM a brotes y remisiones. Huaser y colaboradores estudiaron un total de 104 pacientes los cuales recibieron 1000 mg de Rituximab en los días 1 y 15 de tratamiento cada 6 meses o placebo. Pacientes bajo tratamiento activo demostraron un decremento del 91% en el número de lesiones gadolineo+ en estudios de RMN (52-53) Los ensayos clínicos realizados a pesar de deplecionar casi completamente las células B no demostraron un incremento importante en la frecuencia de infecciones de estos pacientes. Los efectos colaterales más importantes han sido relacionados con la infusión, hallándose representados por fiebre, hipotensión, disnea o reacciones alérgicas cutáneas. El uso de pre-medicación con antihistamínicos y corticoides puede prevenir estos síntomas. Daclizumab: Es un anticuerpo monoclonal dirigido contra el receptor CD25 de IL-2, cuya expresión se encuentra incrementada en pacientes con leucemias, rechazo en injertos, o enfermedades autoinmunes. En 1998 Daclizumab fue aprobado para el tratamiento de leucemias T inducidas por el virus HTLV-1, y para la prevención de rechazo de transplante renal. Resultados preliminares del uso de Daclizumab en EM han sido comunicados en un estudio Fase II DCPC (estudio CHOICE) (54). En este ensayo Daclizumab fue usado en forma subcutánea durante 24 semanas y luego adicionado a Interferón durante 48 semanas. Los pacientes fueron randomizados para recibir 3 tratamientos: 2 mg/kg cada 2 18
semanas, 1 mg/kg cada 4 semanas, o placebo. Un primer análisis ha demostrado 75% de reducción en el número de lesiones gadolineo+ en el grupo que recibió las dosis más altas comparado con placebo. Contrariamente, en el grupo de baja dosis no se observaron diferencias significativas. La tasa anual de recaídas se redujo en un 35% en ambos grupos en comparación con el grupo placebo. Daclizumab fue bien tolerado sin efectos adversos serios en los estudios abiertos. La frecuencia de infecciones reportada en el estudio CHOICE fue similar en los 3 grupos estudiados. Se ha reportado un incremento de eventos cutáneos como dermatitis o rush en pacientes bajo tratamiento con Daclizumab. De manera adicional, un paciente bajo tratamiento activo presentó linfadenopatía transitoria inespecífica, y otro vasculitis del SNC. 3. Tratamiento de los síntomas. La mayoría de las personas con EM tienen múltiples síntomas que interactúan en una forma compleja, que pueden cambiar a lo largo del tiempo y que producen un gran impacto en la calidad de vida. Hasta ahora ningún tratamiento específico ha logrado curar la enfermedad. Es por eso que uno de los pilares fundamentales en el tratamiento de la EM es el manejo sintomático. Los síntomas en la EM pueden dividirse en primarios que son los causados directamente por desmielinización dentro del cerebro y médula espinal. Los síntomas primarios cuando no son tratados adecuadamente pueden producir complicaciones llamadas síntomas secundarios, por ejemplo contracturas, escaras ú osteoporosis. Los síntomas terciarios son las consecuencias sociales y 19
psicológicas de los primarios y secundarios, como depresión, problemas laborales y de relación, problemas maritales. Por esto, el manejo de los síntomas debe ser multidisciplinario e individualizado para permitir una mejor funcionalidad y mejorar la calidad de vida. En el tratamiento sintomático farmacológico debe considerarse: Iniciar el tratamiento con una sóla droga, titulando la dosis. Mejorar la funcionalidad más que un síntoma o signo aislado. Cambiar de fármaco sólo luego de haber utilizado la dosis máxima tolerada. Espasticidad La espasticidad afecta aproximadamente hasta un 75% de pacientes con EM. Puede ser solo una molestia ó causar discapacidad severa con complicaciones secundarias que generan morbilidad y mortalidad. Por ejemplo, la espasticidad puede producir fibrosis muscular, contractura, escaras, sepsis y muerte. También puede producir dolor, menor movilidad, empeoramiento de la calidad de vida, asilamiento y depresión. En el paciente postrado, puede interferir con la higiene y el autocuidado. A la inversa, cuando el aumento del tono permite el soporte de peso corporal puede facilitar la bipedestación y la marcha. El tratamiento no farmacológico incluye la resolución de estímulos nociceptivos, como las infecciones urinarias, úlceras por decúbito, bolo fecal, o trombosis venosa profunda. Desde el punto de vista farmacológico baclofén ha demostrado ser útil en el control de la espasticidad y de los espasmos dolorosos (55). Es un derivado del neurotransmisor inhibitorio GABA. Su principal acción está mediada por la activación de receptores GABAb en la médula espinal facilitando la inhibición de reflejos mono y polisinápticos reduciendo la liberación presináptica de neurotransmisores excitatorios. En altas concentraciones actuaría a nivel post-sináptico disminuyendo los efectos de los neurotransmisores excitatorios, inhibiendo la activación de neuronas del asta anterior. La 20