Societat Catalana de Malalties Infeccioses i Microbiologia Clínica 22 d abril 2010. Clostridium difficile. Patogen emergent. Canvis en la virulència i resistència antibiòtica de C. difficile. Rosa Bartolomé H. Vall d Hebron. Barcelona.
Patogenia de Clostridium difficile: Toxina A (gen tcda) enterotoxina de 308 KDa. Toxina B (gen tcdb) citotoxina de 270 Kda. Cepas TcdA+ y TcdB+ (90%). Cepas TcdA- y TcdB+ (10%). Mutación gen tcdc (delección): Factor de virulencia
Homología entre las dos toxinas de 63%. Una cadena proteica con tres regiones funcionales.
Patogenia de Clostridium difficile: Toxina binaria: - Componente enzimático (gen cdta). - Componente de unión (gen cdtb)
METODOS DE TIPADO MOLECULAR DE Clostridium difficile - Toxinotipado: Amplificación de los fragmentos B1 y A3 de la región PaLoc. Rupnik y cols. FEMS Microbiol Lett 1997; 148. Rupnik y cols. J Clin Microbiol 1998; 36. - PCR ribotipado: Amplificación de la región intergénica entre 16S y 23S del rrna. Stubbs y cols. J Clin Microbiol 1999; 37. - REA: Análisis del ADN mediante endonucleasas de restricción. Kuijper y cols. J Clin Microbiol1987; 751. Clabots y cols. J Clin Microbio 1993; 1870. - PFGE: Análisis del ADN mediante macrorestricción. Electroforesis en campo pulsado. Fawley y cols. J Clin Microbiol 2002; 40. - MLVA (Multilocus Variable Number Tandem Repeat Analysis). van den Berg y cols. J Clin Microbiol 2007; 45.
CEPA HIPERVIRULENTA DE Clostridium difficile Estados Unidos (6 estados) 1990: 30-40/100,000 2001: 50/100,000 2005: 84/100,000 Aumento de casos graves Quebec, Canada 1991-2002: 22-25/100,000 2003: 92/100,000 Aumento de casos graves Causa de muerte: 117/1703 (6.9%) Europa A partir de 2005: 16 países Aumento de casos graves Casos esporadicos y brotes intrahospitalarios con casos graves. Casos de CA-CDAD en individuos sanos.
CEPA HIPERVIRULENTA DE Clostridium difficile - Ribotipo: 027. - Toxinotipo III. - Productora de grandes cantidades de toxinas A y B. - Delección del gen tcdc de 18 pb en posición 117. - Productora de toxina binaria. - REA: Grupo BI. - PFGE: Tipo NAP 1. - Cepa resistente a fluoroquinolonas.
CEPA HIPERVIRULENTA 027 DE Clostridium difficile País Año Hospitales +/Nº hospitales investigados Cepas +/Nº cepas investigadas Austria 2006 1/43 (2%) 1/1004 (<1%) Belgica 2007 32/74 (43%) 158/896 (18%) Dinamarca Nov 2006- Ene 2008 Finlandia Oct 2007- Abr 2008 Francia Ene 2006- Dic 2007 3/6 (50%) 13/44 (30%) 4/9 (44%) 131/268 (49%) 64/214 (30%) 337/1227 (27%) Luxemburgo 2006-2008 10/10 (100%) 96/368 (26%) Holanda 2005-2007 35/70 (50%) 285/1553 (18%) Suiza 2005-2008 3/10 (30%) 26/250 (10%) Inglaterra 2006-2007 110/145 (76%) 879/2084 (42%) España Ene Jun 2007 Madrid 2 pacientes - 10 países 2006-2008 47% (2%-100%) 24% (1%-49%)
Año 2009 Holanda. Feb 2005 Feb 2008 N=1687 ribotipo 027: 17% 27% a 1% ribotipo 014: 10% ribotipo 078:9% 3% a 13% ribotipo 001: 2%
Clostridium difficile Cepa ribotipo: 078, toxinotipo: V, PFGE: NAP 7 / NAP 8 2003 2006 Hospital Goettingen (Alemania) 7% 7.5% 2005 (2 meses) 17 hospitales. Holanda 5/67 (7.5%) 2006 Hospital 982 camas. Amersfoort 3/105 (4%) 2007 Hospital 1004 camas. Zwolle 5/47 (11%) 2006 (jul-dic) 2007 (jul-dic) Francia 8/246 (3%) 16/144 (11%) 2005 (2 meses) 14 paises de Europa 9/322 (3%) 2004-2005 2007 2008 Canada 8/1785 (0.5%) 5/638 (1%) 6/371 (2%) 2003-2008 4.5% (2% - 11%)
- Ribotipo: 078. -Toxinotipo V - PFGE: NAP 7 / NAP8. - Productora de toxina binaria. - Productora de grandes cantidades de toxinas A y B. - Delección del gen tcdc de 39 pb en posición 184. Keel y cols. J Clin Microbiol. 2007; 45; 1963
Comparación entre las cepas de C. difficile hipervirulentas. Ribotipos 027, 078 y otros. Servicio de Referencia de C. difficile. Escocia. Nov 2007-Agost 2008. Cepas: 530
Comparación entre las cepas de C. difficile hipervirulentas. Ribotipos 027, 078 y otros. Ribotipo 078 Ribotipo 027 Otros Feb 2005 Feb 2008 3% a 13% 27% a 1% Edad (años) 0-64 65-79 80 Lugar de transmisión I. comunitaria I. hospitalaria 32% 38% 30% 17% 72% 22% 41% 37% 7% 93% Feb 2005 Feb 2008. 1687 pacientes con ICD. Laboratorio Referencia de Leiden. Holanda. Goorhuis A y cols. CID 2008; 47: 1162 36% 34% 29% 16% 78% Enfermedades de base 92% 90% 92% Tratamiento antibiótico Aminoglicosidos 18% 5% 11% Diarrea grave 39% 40% 28% Curso complicado 10% 18% 11% Infecciones recurrentes 16% 31% 19% Mortalidad atribuible 4% 4% 1%
RECOMENDACIONES PARA EL TRATAMIENTO ANTIBIOTICO DE LA INFECCION POR C. DIFFICILE (ESCMID Bauer y cols. CMI 2009). Colitis no grave: metronidazol 500 mg vía oral durante 10 días. Colitis grave: vancomicina 125 mg vía oral durante 10 días. Si no es posible la vía oral: Colitis no grave: metronidazol 500 mg vía intravenosa durante 10 días. Colitis grave: metronidazol 500 mg vía intravenosa durante 10 días + vancomicina intracolonica 500 mg en 100 ml de SFS cada 4-12 horas y / o vancomicina 500 mg a través de sonda nasogástrica. Tratamiento de las recaídas: Rifampicina
METRONIDAZOL ( 8-16- 32) Actúa a nivel de la cadena de ADN de los microorganismos anaerobios. Mecanismos de resistencia: Reducción de la actividad de la nitroreductasa. Disminución de la actividad piruvato ferredoxin oxido reductasa. Menor incorporación de metronidazol Autor Periodo de tiempo Nº de cepas Resistencia (%) Barbut y cols. Francia AAC. 1999; 43: 2607 1991 y 1997 198 3.0 Wong y cols. Hong Kong DMID. 1999 Bishara y cols. Israel DMID. 2006 6 meses (Sep 1996 Feb 1997) 100 1.0 4 meses Nov 2003 May 2004 49 2.0 Hecht y cols. EU AAC. 2007; 51: 2716 1983 a 2004 110 0.0 Peláez y cols. España AAC. 2002 8 años (1993 2000) 415 6.3
Vancomicina y teicoplanina. GLUCOPEPTIDOS ( 2-4- 8) Acción bactericida por inhibición de la síntesis del peptidoglicano. Mecanismo de resistencia en C. difficile desconocido. Autor Periodo de tiempo Nº de cepas Resistencia (%) Peláez y cols. Madrid. AAC.2002 Drummond y cols. Edimburgo. JMM. 2003 Bishara y cols. Israel. DMID. 2006 Hecht y cols. U.S. AAC 2007 8 años 1993 2000 415 18 meses Jul 1999 Dic 2002 186 3.1 (CMI: 8 16µg / ml) 2.7 (intermedia) (CMI: 4µg / ml) 6 meses Nov 2003 May 2004 49 0.0 (CMI: 0.016 1.5 µg / ml) 1983 a 2004 110 0.9 (intermedia) (CMI: 0.06 4 µg / ml) Teicoplanina: Una dilución más activa frente a C. difficile que vancomicina.
RIFAMPICINA ( 1-2- 4) Inhibición de la ARN polimerasa de las bacterias grampositivas. No se utiliza para el tratamiento de la infección por C. difficile. - Rifaximina: Tratamiento de los episodios recurrentes. - Rifalazilo Autor Hecht y cols. U.S. AAC 2007 Bishara y cols. Israel. DMID. 2006 Jiang y cols. Houston, Texas. J Clin Pathol 2010 Periodo de tiempo 1983 a 2004 110 6 meses Nov 2003 May 2004 Agost 2006 Dic 2007 Nº de cepas Resistencia (%) Rifalazilo 2.7 (CMI >256 µg / ml) Rifaximina 2.7 (CMI >256 µg / ml) 49 Rifampicina 2.04 (CMI >32 µg / ml) 359 Rifampicina 8 (CMI 32 µg / ml) Rifaximina 2 (CMI 32 µg / ml)
SENSIBILIDAD ANTIBIOTICA DE C. DIFFICILE Antibiotico CMI (µg / ml) % Resistencia N=49* 078 Ciprofloxacino ( 2 4 8) % Resistencia N=19** 078 % Resistencia N=349*** Varios 4 94 Moxifloxacino ( 2 4 8) Eritromicina ( 2 4 8) Clindamicina ( 2 4 8) 4 12 26 37 4 78 44 4 43 65 46 *Goorhuis y cols. CID 2008. ** No resistencias a Metronidazol ni Vancomicina. Emerging Infectious Diseases 2010; 16: 678-681 *** Barbut y cols. Clin Microbiol Infect 2007.
SENSIBILIDAD DE C. DIFFICILE FRENTE A OTROS ANTIBIOTICOS Nº de cepas: 110 CMI (µg / ml) Antibiotico Rango CMI 50 CMI 90 Tigeciclina 0.06 1.0 0.125 0.25 Doripenem 0.5 4.0 1.0 2.0 Meropenem ( 4 8 16) 1.0 4.0 2.0 2.0 Hecht y cols. AAC 2007.
SENSIBILIDAD DE C. DIFFICILE FRENTE A VARIOS ANTIBIOTICOS EN BARCELONA
SENSIBILIDAD DE C. DIFFICILE FRENTE A VARIOS ANTIBIOTICOS Hospital Vall d Hebron (N= 50) Hospital Sant Pau (N=62) Antibiótico S (%) I (%) R (%) R (%) Amoxicilina ac. clavulánico ( 4/2) 100 0 0 0 Eritromicina ( 2) 70 0 ( 8) 30 40 Clindamicina ( 2) 64 16 ( 8) 20 34 Vancomicina ( 2) 100 0 ( 8) 0 0 Metronidazol ( 8) 100 0 ( 32) 0 0 Rifampicina ( 1) 84 0 ( 4) 16 Tigeciclina 100 0 0 Ciprofloxacino ( 2) 2 8 ( 8) 90 Moxifloxacino ( 2) 68 2 ( 8) 30 45
CONCLUSIONES - Siguen apareciendo cepas de C. difficile hipervirulentas con casos clínicos graves y mortalidad relacionada. - No correlación geográfica de estas cepas, aparecen en muchos y diversos países. - Aparición de brotes y casos comunitarios esporádicos. - Buena sensibilidad de C. difficile frente a Metronidazol y Vancomicina.