Lipoproteínas de alta densidad (HDL) y enfermedad coronaria.

CIENCIAS BASICAS Lipoproteínas de alta densidad (HDL) y enfermedad coronaria. CARLOS CUNEO Servicio de Prevención Cardiovascular, Hospital San Bernardo, Salta. Direcci ón postal : Las Higueras 101. 4400 Salta. Argentina. e-mail: carloscuneo@hotmail.com Index - Summary Las lipoproteínas de alta densidad (HDL) son partículas de origen no bien establecido, estrechamente relacionadas con el transporte reverso del colesterol y con una comprobada función antiaterogénica que se debe sólo en parte a este transporte reverso, y en parte a otras múltiples propiedades relacionadas con inflamación, funci ón endotelial y mecanismos de aterotrombosis y fibrin ólisis. Es sabido que tener colesterol HDL (C-HDL) bajo es un factor de riesgo independiente para enfermedad coronaria y eventos cardiocerebrovasculares y por muchos años se recomendó elevar el C-HDL por medios nofarmacológicos, como dejar de fumar, perder el exceso de peso, combatir el sedentarismo y controlar la diabetes, en pacientes con LDL en valores normales. Algunos estudios hicieron suponer que el ascenso farmacológico del C-HDL con fibratos podría provocar beneficios cl ínicos a los pacientes con C-HDL bajo y otras anormalidades lipídicas. En los últimos tres años se ha publicado evidencia angiográfica y clínica que habría corroborado esta suposici ón. Especialmente el estudio VA-HIT, con puntos finales duros como mortalidad y tasa de infarto no fatal, ha proporcionado una evidencia excelente de que el tratamiento con un fibrato provoca beneficios a los pacientes con enfermedad coronaria demostrada y C- HDL bajo. Se discute si el perfil de los posibles beneficiarios es solamente el C-HDL bajo aislado, poco frecuente en la Argentina, o si este beneficio podría extenderse a los muchos pacientes que padecen síndrome metabólico, que frecuentemente presenta el C -HDL bajo entre sus componentes. Rev Fed Arg Cardiol 2001; 30: 103-111 Las lipoproteínas de alta densidad, denominadas generalmente por las siglas en inglés HDL (high density lipoproteins) tienen un origen no establecido aún claramente. En base a experimentos realizados con animales, pruebas in vitro y correlaciones cl ínicas de la fisiología y la fisiopatología de algunas enfermedades que las involucran, se han identificado dos probables fuentes de estas lipoproteínas. Los estudios de perfusión sugieren que es el hígado el que secreta una partícula discoidea llamada HDL naciente. Este disco es convertido rápidamente en una lipoproteína madura por enzimas del plasma y proteínas de tranferencia. Otra posible ruta de s íntesis junto a, o en lugar de, la ruta de enzimas y proteínas de transferencia plasmática, es la lipólisis de partículas lipoproteicas ricas en triglicéridos, conocidas como TGRL s (trigliceride rich lipoproteins), que incluyen a los quilomicrones y la VLDL (very low density lipoprotein ). Esta hipótesis de lipólisis plasmática estaría ganando m ás adeptos dada la fuerte correlación entre lipólisis plasmática y concentración de colesterol de las HDL (C-HDL). Las partículas HDL contienen apoproteína A y C mientras que las LDL (low density lipoprotein) contienen apoproteína B. Transporte reverso de colesterol Las partículas HDL han sido catalogadas como antiaterogénicas. Son responsables del llamado transporte reverso del colesterol, nombre que recibe el flujo del colesterol desde las células de la pared vascular (y otros órganos) hacia el hígado. Las HDL parecen ser las principales transportadoras de este camino reverso. Estudios recientes (1995-1997) han localizado sitios espec íficos en las membranas celulares (caveolas) de las células vasculares como los lugares desde donde fluye el colesterol hacia las HDL. En la circulación se produce transferencia espontánea de apoproteínas y de lípidos entre part ículas. Se ha destacado la responsabilidad de algunas proteínas plasmáticas en este proceso. Una de ellas es la LPL (lipo-protein lipase o lipoprotein -lipasa); responsable de la hidrólisis de TG en el plasma, se encuentra en altas concentraciones en el tejido adiposo, en el cual su actividad es inducida por la insulina, y en el músculo estriado. A la misma familia pertenece la HL (hepatic lipase o lipasa hepática) que, contrariamente a lo que sugiere su nombre, se encuentra también en el plasma y es responsable de la hidrólisis de TG y de los fosfoglicéridos de las HDL. Otra es la LCAT (lecithin:cholesterol acyl transferase o acyl transferasa lecitina-colesterol) que es la única esterificadora plasmática humana del colesterol. Forma ésteres del colesterol a partir de fosfatidilcolina y colesterol. La apoproteína A-I, parte importante de las HDL, es uno de los principales activadores de la LCAT. La CETP (cholesterol ester tansfer protein o proteína de transferencia de éster del colesterol) tiene el potencial de llevar ésteres del colesterol desde las HDL a las lipoproteínas que contienen apo B, desde donde son removidas del plasma junto con la partícula lipoproteica, sea VLDL o LDL. La CETP es importante también en la transferencia de triglicéridos desde VLDL hacia HDL y LDL, y mediaría en el proceso de producci ón de HDL y LDL ricas en TG que se observa en los sujetos hipertrigliceridémicos. La deficiencia de CETP en los humanos

produce un perfil lipoproteico caracterizado por la presencia de grandes partículas HDL. La deficiencia de CETP suele asociarse con la resistencia a la aterosclerosis. Otra proteína interesante es la PLTP (plasma lipid transfer protein o proteína de transferencia de lípidos plasmáticos). Pertenece a la misma familia proteica que la CETP y juega un papel importante en la transferencia de lípidos y en el camino reverso del colesterol. Hipotéticamente, la PLTP podría ser clave en la transferencia de fosfolípidos de membranas y otras lipoproteínas hacia las partículas precursoras de HDL. Sucesivas rondas de transferencia y esterificación por la LCAT podrían conducir a una partícula que crecería y maduraría hacia HDL2 y HDL3. Procesamiento de las HDL Se ha dicho antes que hay dos caminos probables para la formaci ón inicial de HDL: la secreción de partículas discoidales por parte del hígado, y la liberaci ón de componentes de superficie de partículas ricas en triglicéridos (TGRL s). En cualquiera de estas instancias, una part ícula con movilidad pre-beta y rica en fosfolípidos y Apo A-I se procesaría a HDL madura por la actividad de proteínas del plasma. Esta pre-beta-hdl (o HDL menor, tipo LpA -I y LpE) es un aceptor preferido de colesterol de los tejidos periféricos. Ciclos sucesivos de transferencia de colesterol y fosfolípidos, y la conversión de estos lípidos a ésteres del colesterol, haría que la naciente HDL madurara hacia una partícula cada vez más grande, que captaría colesterol m ás lentamente, hasta llegar a las conocidas HDL2 y HDL3. La relación entre HDL2 y HDL3 en sujetos normolipémicos no es clara aún. Tampoco hay seguridad de que el mecanismo de maduración de pre-beta-hdl a HDL3 sea el comentado. Tanto las part ículas HDL2 como las HDL3 serían eliminadas de la circulaci ón por receptores hepáticos específicos. Relación de la lipólisis con la tranferencia de proteínas y l ípidos (hipertrigliceridemiahipoalfalipoproteinemia) Desde el momento en que las grandes partículas de VLDL se secretan hasta el momento en que son removidas del plasma por la captación celular se produce un complejo proceso de remodelamiento mediado por CETP. Aunque las VLDL contienen pequeñas cantidades de ésteres del colesterol, durante su conversión a LDL obtienen colesterol adicional de las HDL. Al mismo tiempo algo de TG y pequeñas cantidades de ésteres del colesterol de las VLDL vuelven a las HDL. Hay diferencias importantes en el perfil lipídico de las personas que sufren de hipertrigliceridemia (hipertg), perfil plasmático que puede verse aún más modificado cuando la hipertg se asocia con un aumento de la resistencia a la insulina (hiperinsulinismo). En la hipertg, con la mayoría del exceso de TG localizado en las VLDL, la CETP es la mediadora del cambio de TG de las VLDL por ésteres del colesterol de las LDL y HDL. Las LDL y HDL se vuelven tan ricas en TG que con altas concentraciones de TG en plasma el 65% de los cores lipídicos neutrales de las LDL y el 90% de los cores lipídicos de las HDL están compuestos por TG. Este fenómeno provoca una serie de consecuencias. Primero, el cambio en la composici ón de las part ículas las transforma en sustrato para la lipasa hepática (HL) que remueve por hidrólisis los TG del core lip ídico. Al disminuir la cantidad de lípidos que contienen, las partículas se vuelven más pequeñas, con mayor contenido relativo de proteína, lo cual las hace m ás densas; las HDL2 ricas en TG se convierten en HDL3, aún rica en TG por la adquisición (CETP mediada) de TG adicionales de las VLDL. El reemplazo de ésteres del colesterol de las HDL por TG reduce la cantidad de colesterol transportado por las HDL en el camino reverso del colesterol. Estos cambios explican por qué dos factores de riesgo para la aterosclerosis (hipertrigliceridemia e hipohdl) se encuentran asociados tan frecuentemente. Además de esta manera se explica por qué los individuos hipertrigliceridémicos tienen casi ausencia de HDL2, la subclase más importante de HDL. Un mecanismo similar explica la presencia de LDL pequeñas y densas en pacientes hipertrigliceridémicos. El intercambio de ésteres del colesterol de las LDL por TG hace que estas LDL ricas en TG sean un buen sustrato para la HL, la cual extrayendo TG de las LDL ricas en TG las transforma en partículas m ás pequeñas y más densas, formando as í las LDL llamadas pequeñas y densas, reconocidas por su poder aterogénico y por su ligazón fisiopatológica con la hipertg, en particular la que se presenta en los s índromes de resistencia a la insulina, como el síndrome metabólico o la diabetes tipo 2. Además, se sabe en la actualidad que las partículas LDL ricas en TG tienen alteraciones estructurales en la apo B-100 que hacen que la interacci ón con el receptor LDL se vea alterada y la remoción (mediada por receptor de apob) del plasma sea más dificultosa. Catabolismo de las HDL A diferencia de las lipoproteínas que contienen apob, como las LDL, las partículas HDL tienen componentes que son intercambiables a través de los mecanismos mencionados, por proteínas plasm áticas o por mecanismos de transferencia espontáneos, con otras lipoproteínas. Así, los lípidos y las proteínas que son componentes de las HDL pueden ser catabolizados por distintas vías. Se sabe que la apoproteína A I puede ser captada por el riñón de la rata, las moléculas de ésteres de colesterol que llevan las HDL pueden ser captadas por las glándulas

adrenales y el hígado, y se ha identificado el receptor responsable de esta captaci ón, al que se ha denominado SR-B1 (scavenger receptor class B type I o receptor de residuos clase B tipo I) que se une a las HDL. Las células que pueden ligarse con las HDL para tomar los ésteres del colesterol pueden ser adrenales, ováricas y testiculares. Recientemente se ha comprobado que estos receptores SR-BI pueden ligarse con apoproteínas A-I, A-II y C-III tanto estando libres como cargadas de lípidos. También se ha comprobado la existencia de receptores que podrían captar apoa -I o part ículas HDL completas, denominados cubilinas (y megalinas) capaces de captar apoa-i en el túbulo renal. Mecanismos antiaterogénicos de las HDL Clásicamente se ha atribuido el papel de antiateroscleróticas a las partículas HDL; el hecho de hallar menor incidencia de eventos en los pacientes con niveles de HDL más elevados fue uno de los disparadores de la investigación en este sentido. Su papel en el transporte reverso de los ésteres del colesterol ya fue repasado más arriba. M ás recientemente se han encontrado otras propiedades o funciones de las HDL, muchas de ellas relacionadas con mecanismos que tienen que ver con la aterogénesis y que no involucran a los lípidos. En la Tabla 1 se señalan algunos de los más importantes. Rol de las HDL en el riesgo cardiovascular Fumar cigarrillos y C-HDL Uno de los metaanálisis m ás extensos respecto de la relaci ón fumar cigarrillos/l ípidos, realizado en base a 54 estudios publicados, demostró que las lipoproteínas consideradas aterogénicas se encuentran más elevadas en los fumadores y las lipoproteínas antiaterogénicas (HDL y apo A -I) disminuidas con respecto a no fumadores. Los valores porcentuales se muestran en la Tabla 2. Fumar cigarrillos provoca cambios que recuerdan los del síndrome metabólico, como se ha postulado. Es posible que el efecto adrenérgico de la nicotina sea uno de los responsables de estos cambios ya que las modificaciones del perfil lipídico reportadas por Craig (Tabla 2) se acompa ñan de mayor cantidad de part ículas LDL pequeñas y densas, y mayores concentraciones de triglicéridos post-prandiales. Además, se ha demostrado que el tabaquismo modifica las part ículas LDL, haciéndolas más susceptibles a la oxidación y, por lo tanto, más aterogénicas. Hipertensión y C-HDL Probablemente también en este caso la relación pase por el síndrome metabólico. La recientemente descripta hipertensi ón dislipidémica familiar engloba TG elevado, C-HDL bajo y/o C-LDL elevados. En nuestra experiencia, los hipertensos son más hipercolesterolémicos y padecen formas más severas de hipercolesterolemia de las LDL, pero no hemos encontrado cambios significativos en las concentraciones de C - HDL. Diabetes y C-HDL La asociaci ón entre hiperinsulinismo y C -HDL bajo es muy consistente en toda la literatura. La dislipidemia del diabético tipo 2 incluye, como ya mencionamos, TG elevados, C-HDL bajo y mayor proporción de part ículas LDL pequeñas y densas. A esto hay que agregarle las alteraciones en la trombosis/fibrinólisis caracterizadas por el

aumento del fibrinógeno y el incremento de PAI-1, entre otros fenómenos ligados con un mayor riesgo de aterosclerosis y trombosis. Obesidad y C-HDL Es otra asociación que se explica a través del aumento de la resistencia a la insulina, pues la relación obesidad/c-hdl bajo es estrecha cuando se refiere a la obesidad visceral o androgénica, identificable en la práctica cl ínica mediante el cálculo del índice cintura/cadera. Prevalencia de C-HDL bajo Según los investigadores del estudio Framingham, la frecuencia de C -HDL es alta en la población norteamericana: alrededor del 30%. Pueden encontrarse diferentes tipos de enfermedades metabólicas que provocan este descenso; alrededor de un 15% de los pacientes coronarios de Framingham tienen hiperlipidemia combinada familiar y padecen C -HDL bajo junto con elevaci ón de C-LDL y TG. Otro porcentaje similar padece dislipidemia familiar, caracterizada por TG y partículas remanentes elevados, junto con C-HDL bajo. Finalmente un 5% de pacientes con enfermedad coronaria prematura padece hipoalfalipoproteinemia, caracterizada por HDL bajo como deficiencia aislada. En nuestro país, la frecuencia de C-HDL bajo parece ser menos frecuente. A principios de la década de los 90, un trabajo realizado en Salta sobre más de un millar de adultos encontró sólo un 5% de la población general con C-HDL bajo, aislado o acompañado por elevaciones de C-LDL y/o TG. Manejo no-farmacológico del HDL bajo Estas asociaciones descriptas antes explican y dan fundamento a los clásicos tratamientos no farmacológicos para el HDL bajo, que podemos encontrar en todos los consensos y caracterizados por las siguientes medidas: - No fumar - Controlar estrechamente la diabetes - Bajar de peso - Realizar actividad f ísica Manejo farmacológico del C-HDL bajo Hasta el momento no hay consenso acerca de una recomendación para el uso de fármacos en pacientes con C - HDL bajo aislado. En las guías estadounidenses (NCEP: National Cholesterol Education Program) se menciona la niacina como droga a considerar en el tratamiento de pacientes con alto riesgo, pero con contraindicación en los diabéticos. En prevención secundaria se recomienda tratamiento con drogas (estatines, fibratos o niacina) en pacientes a los cuales se les debe hacer descender los niveles de C-LDL. Esta opinión se justifica por la falta de evidencia de un efecto benéfico de algún fármaco sobre eventos duros como mortalidad o incidencia de infarto fatal o no fatal, al momento de ser discutidas y consensuadas las guías. Pero en la literatura reciente hay datos que conviene revisar. A nivel de prevenci ón primaria (pacientes con dislipidemia y sin evidencia cl ínica de enfermedad coronaria), un análisis postpublicación del estudio de Helsinki encontró que se benefició más con la terapia con gemfibrozil un subgrupo que tenía C-HDL bajo, menor de 1,2 mmol/l (< 46 mg/dl), con una reducci ón de eventos del 42%. Esta reducción fue significativa respecto del 13% de reducción que logró el subgrupo con C-HDL en valores más elevados (> 1,20 mmol/l, > 46 mg/dl) usando el mismo fibrato (Tabla 3). A nivel de prevenci ón secundaria (pacientes con dislipidemia y con evidencia de enfermedad coronaria) hay evidencia reciente de estudios con puntos finales angiográficos y clínicos duros (mortalidad, infarto de miocardio fatal y no fatal): un estudio angiográfico en pacientes operados de bypass aortocoronario con puente venoso (operación de Favaloro), denominado estudio LOCAT (Lopid Coronary Angiography Trial Investigators) y un estudio de manejo de C-HDL bajo aislado en pacientes con antecedente de infarto de miocardio, denominado estudio VA-HIT (Veterans Affairs High-density Lipoprotein Cholesterol Intervention Trial), ambos usando un conocido fibrato, el gemfibrozil. Estudio LOCAT En este estudio, 395 hombres con una edad promedio de 59 años, tratados con bypass aortocoronario 22 meses atrás, en promedio, que tenían C-HDL promedio de 0,82 (32 mg/dl) y C-LDL de 137 mg/dl, con triglicéridos de 144 mg/dl, fueron aleatorizados para recibir gemfibrozil (1.200 mg/día) o placebo. Estaban casi todos tratados con aspirina (98%) y con betabloqueadores (81%). Habían tenido infarto de miocardio el 55% y el 28% tenían signos de isquemia durante el test de ejercicio.

Respecto de los valores basales, el grupo tratado con gemfibrozil descendió el colesterol total 5,5%, el C-LDL 4,5%, los triglicéridos 36% y elevó el C-HDL 21%. Los cambios en el grupo placebo fueron +5,1%, +5,3%, +4,6% y +7,0% respectivamente. Todas estas diferencias entre niveles lipídicos del grupo tratado versus el grupo placebo fueron altamente significativas (p < 0,001). Los puntos finales protocolizados fueron angiográficos. El tiempo promedio entre la coronariograf ía basal y la final fue de 32 meses (13-41 meses). Los cambios angiográficos analizados fueron la reducción media del diámetro promedio de segmentos coronarios (DPS) y del diámetro luminal m ínimo (DLM), tanto en los tratados con injertos venosos como en los que no fueron operados. A pesar de que los resultados no fueron los esperados en los puntos finales primarios, se pudo observar una tendencia a una menor progresión de aterosclerosis en los segmentos coronarios de los pacientes tratados con gemfibrozil respecto de los tratados con placebo (Tabla 4). Por otra parte, resulta de interés recordar que no hubo muertes en el estudio LOCAT y que los eventos mayores (infarto de miocardio y/o procedimientos de revascularizaci ón) fueron iguales (7 pacientes) en cada grupo. Estos resultados hacen pensar que la terapia con gemfibrozil podría lograr algún beneficio en pacientes con C - HDL bajo operados de bypass aortocoronario, tanto en la circulación nativa como en los puentes venosos. Resultados angiográficos similares, usando bezafibrato, fueron publicados en 1996 por los autores del estudio BECAIT (Bezafibrate Coronary Atherosclerosis Intervention Trial). Estudio VA-HIT Este estudio, que comenzó en 1991, postuló que el tratamiento con gemfibrozil podía provocar beneficios en los pacientes con enfermedad coronaria y bajos niveles de C -HDL, con C-LDL en niveles promedio o bajos y sin hipertg. Es el único estudio a largo plazo disponible como evidencia del tratamiento farmacológico de la hipoalfalipoproteinemia aislada en prevenci ón secundaria. Fueron reclutados 2.531 pacientes, 1.264 de los cuales recibieron 1.200 mg/día de gemfibrozil y el resto placebo. Fueron seguidos durante un promedio de 5,1 años. Estas cifras clasifican al VA-HIT en la selecta categor ía de los megaestudios (megatrial) (miles de pacientes seguidos durante 5 años o m ás) en prevenci ón secundaria con hipolipemiantes, junto a los estudios 4-S, CARE y LIPID. Las características de los pacientes est án detalladas en la Tabla 5. Se destacan algunos datos interesantes: mayoría de pacientes con una edad superior a los 60 años, un quinto de fumadores, muy escasos bebedores habituales de alcohol, m ás de la mitad hipertensos, un cuarto diabéticos, la mayoría con infarto de miocardio previo o intervenidos con procedimientos de revascularizaci ón, la mayoría excedidos de peso con obesidad abdominal. Casi todos eran tratados con medicaci ón antianginosa (definida como nitratos o inhibidores de los canales cálcicos o betabloqueantes). A pesar de la gran cantidad de hipertensos, sólo un 20% de los pacientes tomaba inhibidores de la ECA.

Respecto de sus niveles lipídicos, este es un grupo de pacientes que se destaca por los bajos niveles de C-HDL; el colesterol total promedio, los niveles promedio de C-LDL y de TG están apenas levemente elevados. Los lípidos se controlaron durante un año luego de la inclusión en el estudio y se pudieron observar los cambios logrados con el tratamiento (Tabla 6). Es importante tener en cuenta que los niveles de C-LDL no se modificaron. La acción del medicamento se centró en los niveles de C-HDL y TG, provocando un marcado descenso de los TG y una modesta elevación del C-HDL, -31% y +6%, respectivamente, similares a los cambios logrados en el Estudio Helsinki (-41% y + 11% respectivamente). Resultados a los 5 años. En el grupo gemfibrozil hubo 219 pacientes con eventos primarios mientras que en el grupo placebo fueron 275 los pacientes con evento primario; esto es, 56 pacientes menos con eventos, 22% de reducción, p = 0,006 (significativo). Los componentes del punto final primario (muerte por enfermedad coronaria e incidencia de infarto de miocardio no fatal) descendieron. M ás evidente fue el descenso de la tasa de infartos (23%, p = 0,02) que el de mortalidad coronaria (22%, p = 0,07). La separación de las curvas se hizo evidente a los dos años de tratamiento. Mortalidad. Se esperaba la cifra de mortalidad total para ver si el grupo tratado con fibrato aumentaba la mortalidad no-cardiovascular, lo cual no se produjo; por el contrario, el grupo tratado con gemfibrozil tuvo menor mortalidad que el grupo placebo, aunque sin significaci ón estadística. Hubo menos muertes por cáncer (4% en grupo placebo y 3,6% en grupo fibrato) y menos nuevos casos de cáncer en el grupo tratado con el fibrato que en el grupo placebo (125 vs 138 nuevos casos, respectivamente). Otros eventos. Tal como en otros estudios con hipolipemiantes, se investigó la tasa de eventos cerebrovasculares y, al igual que en los estudios con estatinas, se halló una disminución que en algunos items fue significativa. No hubo descenso de la hospitalizaci ón por angina inestable pero sí fue menor la tasa de hospitalizaci ón por insuficiencia cardíaca (Tabla 7). Análisis de los resultados por subgrupos. Los autores del VA-HIT analizaron el efecto del gemfibrozil sobre los eventos vasculares coronarios y cerebrales, formando un índice compuesto por muerte coronaria, infarto no fatal y ACV confirmado. La incidencia de este índice fue analizada en diferentes subgrupos de pacientes. Algunos de estos subgrupos están formados por cantidades comparables de pacientes, lo cual hace más interesante su análisis (Tabla 8). Es llamativo que el efecto beneficioso que se atribuye al pequeño aumento del C-HDL (de 32 a 34 mg/dl) y al importante descenso de los triglicéridos (166 a 115 mg/dl), se mantiene para los pacientes que ten ían C-HDL mayor o menor de 31,5 mg/dl y para los que comenzaron el estudio con triglicéridos mayores o menores de 151

mg/dl. En cambio hay una reducci ón progresiva del efecto beneficioso a medida que disminuye el nivel de C -LDL que tenían los pacientes antes de iniciar el estudio. El efecto beneficioso es mayor y significativo (-32%, p = 0,008) para los que tenían C-LDL > 121 mg/dl, similar al logrado con estatinas en el estudio CARE para este subgrupo de pacientes, a diferencia de lo que sucede con aquellos que tenían < 104 mg/dl, en quienes el efecto es m ínimo y no significativo. La similitud de hallazgos entre el CARE y el VA-HIT se aprecia mejor en la Tabla 9. Esta reflexión está parcialmente en desacuerdo con la opinión de los autores del VA-HIT quienes textualmente dijeron: los resultados de este estudio sugieren que elevando los niveles de HDL y descendiendo los niveles de triglic éridos, aún sin disminuir los niveles de colesterol LDL, se reducen los eventos coronarios mayores en pacientes cuya anormalidad lipídica primaria es un C-HDL bajo. A la luz de nuestro punto de vista, los beneficiados serían los pacientes con C-HDL bajo y C-LDL levemente elevado, con o sin hipertrigliceridemia, y la anormalidad metabólica primaria sería el síndrome metabólico. La explicación de esta opinión se discute a continuación. Cuál sería el efecto del gemfibrozil, la intervenci ón que provoca el cambio? Podríamos postular que, dado que estos pacientes son casi todos (8 de cada 10) mayores de 60 años, con un índice de masa corporal promedio elevado (29 kg/m 2 ), índice cintura/cadera elevado (0,96) y alta prevalencia de HTA y diabetes, se los puede considerar pacientes con perfil de síndrome metabólico. El síndrome metabólico, originalmente descripto por Reaven, es una patología que se asocia con manifestaciones lipídicas similares a las de estos pacientes. Entonces se podría postular que el gemfibrozil actúa por mecanismos lipídicos, descendiendo los TG y elevando el C-HDL, pero también lo hace por otros mecanismos, lipídicos y no-lipídicos que podrían modificar el perfil de riesgo de pacientes con síndrome metabólico. El gemfibrozil, al igual que otros fibratos, activa a los factores de transcripci ón nuclear, como los PPARs (peroxisome proliferator -activate receptor), que intervienen en la síntesis de varias apolipoproteínas y de la LPL. Recordemos que LPL y su congénere HL son proteínas que modifican nivel y forma de las lipoproteínas VLDL, LDL y HDL. Es conocido el efecto reductor sobre VLDL, particularmente reduciendo VLDL remanentes, partículas aterogénicas, especialmente en diabéticos y pacientes con síndrome metabólico. Los fibratos pueden cambiar el tamaño y la densidad de las LDL, transformando a las LDL pequeñas y densas en más grandes y menos densas, quitándoles poder aterogénico a estas partículas también caracter ísticas de los pacientes con síndrome metabólico. Además, como ha sido comprobado mediante otros estudios a largo plazo (BECAIT), los fibratos disminuyen los niveles de fibrinógeno, otro marcador ( o factor?) de riesgo coronario, y pueden afectar a otros factores y marcadores de riesgo relacionados con aterogénesis, trombogénesis y tromb ólisis. Recientemente fueron presentados (aunque no publicados a la fecha de este trabajo) los resultados del estudio DAIS en el que se lograron resultados favorables en pacientes diabéticos tratados con fenofibrato. Lo contrario ocurrió en el estudio BIP en el cual pacientes con C-LDL más elevado (alrededor de 140 mg/dl) no lograron beneficio luego de un tratamiento prolongado con bezafibrato. CONCLUSIONES Se ha publicado evidencia de que el tratamiento a largo plazo con fibratos (gemfibrozil) en pacientes coronarios con HDL bajo como dislipidemia destacada, con C-LDL y TG en valores promedios, es capaz de disminuir significativamente los eventos cardiocerebrovasculares, con un perfil de seguridad tan aceptable como el de las estatinas. Esto cambia los hechos que dirigían el pensamiento universal respecto del manejo del HDL bajo en prevención secundaria, que hasta el momento era principalmente no farmacológico, y obliga a revisar las normativas actuales. Es probable, y deberá ser discutido cuando se cuente con mayor informaci ón, que los efectos de los fibratos (gemfibrozil y, probablemente, fenofibrato) en estos pacientes no est én limitados a los cambios en las lipoproteínas HDL, LDL y TG, pues el análisis de subgrupos deja algunos interrogantes que podrían ser respondidos teniendo en cuenta las otras acciones lipídicas y no-lipídicas de los fibratos, particularmente en pacientes que, como la mayoría de los enrolados en el VA-HIT, tienen características comunes con el s índrome

metabólico. Hasta se podría postular que el marcado descenso de los triglicéridos logrado con esta terapia podría ser un marcador de éxito terapéutico a largo plazo. A la luz de esta hipótesis, el tratamiento con gemfibrozil ( o con fenofibrato?) podría estar indicado en pacientes con C-HDL bajo aislado, que en nuestro país son escasos, o podría ser utilizado para disminuir el riesgo de eventos cardiocerebrovasculares en pacientes coronarios con dislipidemia por síndrome metabólico (C-HDL bajo, triglicéridos aumentados y LDL levemente elevado), que son muy numerosos en la práctica cl ínica. Es de esperar que en un futuro próximo la publicaci ón y consecuente interpretaci ón de resultados de estudios similares arroje claridad sobre el tema, avive las polémicas, promueva discusiones, fomente controversias y sirva para seguir ahondando en el conocimiento de los mecanismos secretos que provocan la enfermedad en nuestro sistema cardiovascular, paso previo indispensable para lograr una eficaz prevención. SUMMARY HIGH DENSITY LIPOPROTEINS (HDL) AND CORONARY DISEASE The origin of high density lipoproteins (HDL) is nor very clear. HDL has closed relation with reverse cholesterol transport, and a proved antiatherogenic function due to this reverse transport function, and to some others properties in relation to inflammation, endothelial function, thrombogenesis and fibrinolysis mechanisms. Low HDL cholesterol (HDL-C) is an independent risk factor for coronary heart disease and cardiocerebrovascular events. During several years it was recommended to elevate HDL-C level with non-pharmacological methods: quit smoking, loose weight excess, fight sedentarism, and diabetes mellitus control, in normal LDL cholesterol patients. Some trials had made to suppose that HDL-C elevation with fibrates could promote clinical benefits in low HDL -C and others lipid abnormalities patients. On the last three years angiographic and clinical evidence has been published, and this hypothesis could have been proved. VA-HIT Trial, evaluating hard end points, mortality and non-fatal myocardial infarction, has given us excellent evidence about clinical benefits promoted by a fibrate treatment to patients with coronary heart disease and low HDL-C. If potential beneficiaries are only isolated low HDL patients, less frequent in Argentina, or more frequent metabolic syndrome patients with low HDL-C, is discussed. 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