CONTROL DEL CICLO CELULAR PROTEÍNAS REGULADORAS DEL CICLO CELULAR El pasaje de una célula a través del ciclo es controlado por proteínas citoplasmáticas. Los principales reguladores del ciclo en células animales son: 1. Las ciclinas, proteínas que controlan la actividad de sus proteinquinasas dependientes. La concentración de ciclinas varía en forma cíclica, aumentando o disminuyendo durante el transcurso del ciclo celular. Esto se debe a variaciones en la velocidad de degradación de la ciclina, dado que la velocidad de síntesis es casi constante durante todo el ciclo. En los mamíferos existen 6 ciclinas como mínimo, denominadas A, B, C, D, E y F (Fig. 12.4b), pero nosotros las clasificaremos como ciclinas de G1 y ciclinas mitóticas. Las ciclinas G1 se unen a sus quinasas dependientes de ciclinas (Cdk2) durante G1 siendo necesarias para superar el punto de control G1 y pasar a la fase S. Las ciclinas mitóticas se fijan a la quinasa Cdk1 durante G2, siendo necesaria su presencia para que el ciclo supere el punto de control G2 y se inicie la mitosis. (Fig. 12.3 ) 2. Las quinasas dependientes de ciclinas (CDK), enzimas que mediante la fosforilación de determinadas proteínas desencadenan los procesos subordinados del ciclo celular. En los mamíferos se conocen 5 CDK las cuales forman tres grupos principales: Fig. 12.3 - Complejo ciclina-quinasa dependiente de ciclina activo (ciclina-cdk) CDK de G1 (Cdk2) CDK de fase S (Cdk2) CDK de fase M (Cdk1) A diferencia de la concentración de ciclinas, la concentración de CDK se mantiene durante todo el ciclo celular, por permanecer constantes tanto la velocidad de síntesis como la de degradación (Fig. 12.4 y 12.5) Las CDK se activan sólo cuando se unen a las ciclinas para formar complejos, por lo que requieren un nivel umbral para desencadenar la transición a la fase siguiente del ciclo celular. 3. El Complejo Promotor de la Anafase (APC) y otras enzimas proteolíticas. El APC desencadena los eventos que conducen a la destrucción de las cohesinas permitiendo a las cromátidas hermanas separarse e iniciando la degradación de las ciclinas mitóticas.
Fig. 12.4 -Generalización del sistema de control del ciclo celular en eucariotas CONTROL DE CALIDAD DEL CICLO CELULAR (Fig. 12.7) Durante el ciclo celular, la célula pasa al menos tres puntos de control (checkpoints): Punto de control G1, en este punto el sistema de control de la célula pondrá en marcha el proceso que inicia la fase S. El sistema evaluará la integridad del ADN (que no esté dañado), la presencia de nutrientes en el entorno y el tamaño celular. Aquí es donde generalmente actúan las señales que detienen el ciclo (arresto celular). Punto de control G2, en él se pone en marcha el proceso que inicia la fase M. En este punto, el sistema de control verificará que la duplicación del ADN se halla completado (que no este dañado), si es favorable el entorno y si la célula es lo suficientemente grande para dividirse. Punto de control de la Metafase o del Huso, verifica si los cromosomas están alineados apropiadamente en el plano metafásico antes de entrar en anafase. Este punto protege contra pérdidas o ganancias de cromosomas, siendo controlado por la activación del APC.
Fig. 12.7 - Puntos de Control e Ingreso de la información Reguladora al Sistema de Control del Ciclo Celular Proteína p53, el guardián del genoma Tanto en el punto de control G1 como G2 se verifica la integridad del ADN. Ante la presencia de ADN dañado se genera una señal que retrasa la entrada en fase M. El mecanismo depende de una proteína llamada p53, que se acumula en la célula en respuesta a las alteraciones de ADN, deteniendo el sistema de control en G1 y por lo tanto impidiendo la posterior entrada en mitosis. El gen p53 es uno de los genes supresores de tumores más conocidos, que no sólo detiene el ciclo (arresto celular), sino también participa en la apoptosis (muerte celular programada) forzando a las células al suicidio cuando el daño en el ADN es irreparable. Las células que presentan los dos alelos del gen p53 mutados, tendrán proteína p53 no activa y por lo tanto continuarán dividiéndose a pesar del daño en su genoma, por lo tanto desarrollarán cáncer. Las mutaciones del gen p53 presentan una alta incidencia en la mayoría de los cánceres humanos. Cómo actúa la p53? Cuando el ADN presenta un daño "limitado", aumentan los niveles de proteína p53. Dicha proteína activa la transcripción del gen p21, que codifica a la proteína p21. Esta última proteína ejerce su efecto inhibidor uniéndose al complejo ciclina-cdk2 y deteniendo el ciclo. Cuando el ADN es reparado, la proteína p53 se libera del promotor del gen p21, provocando el descenso en los niveles de p21. Esto permite restaurar la actividad del complejo ciclina-cdk2.
Fig. 12.8 - Acción de la Proteína p53 en el Control del Ciclo Celular ONCOGENES Y CÁNCER Los genes supresores de tumores, codifican para productos celulares que inhiben la proliferación celular. Para impedir el efecto protector que ejercen sobre el genoma, se requiere la mutación de sus dos alelos. Los genes conocidos como protooncogenes codifican proteínas que estimulan la división celular, por ejemplo, factores del crecimiento o receptores de factores del crecimiento. La mutación de uno de los dos alelos que codifican para un protooncogen, lo transforma en un oncogen capaz de originar productos celulares que estimulan la división celular de forma incontrolada conduciendo al cáncer, con alteración de los mecanismos de control del ciclo celular. En la siguiente tabla se mencionan a título informativo los oncogenes y genes supresores de tumores mejor conocidos por su expresión durante el ciclo celular.
Tabla 12.1 - ALGUNOS GENES RELACIONADOS CON CÁNCERES EN HUMANOS ONCOGENES ONCOGENES GENES SUPRESORES DE TUMORES PDGF erb-b erb-b2 RET Ki-ras N-ras Genes para factores de crecimiento o sus receptores Codifica el Factor de crecimiento derivado de las plaquetas. Responsable de glioma (un cáncer del cerebro) Codifica al Factor de crecimiento epidérmico. Relacionado con gliobastoma (cáncer del cerebro) y cáncer de mama. Codifica receptor de factor de crecimiento. Relacionado con cáncer de mama, glándulas salivales y ovario. Codifica receptor de Factor del crecimiento. Relacionado con cáncer de tiroides. Genes para transductores citoplasmáticos en vías estimuladoras Responsable de cáncer de pulmón, ovario, colon y páncreas. Relacionado con leucemias. Genes para factores de transcripción que activan genes promotores del crecimiento c-myc N-myc L-myc Bcl-2 Bcl-1 MDM2 APC DPC4 NF-1 NF-2 MTS1 RB p53 WT1 BRCA1 BRCA2 VHL Relacionado con leucemias y cánceres de estómago, pulmón y mamas Relacionado con neuroblastoma (cáncer de células nerviosas) y glioblastoma Relacionado con cáncer de pulmón. Genes para otros tipos de moléculas Codifica para una proteína que normalmente bloquea la apoptosis. Relacionado con linfoma de células foliculares B. También llamado PRADI. Codifica la ciclina D1, un ciclina reguladora del ciclo celular. Relacionada con cáncer de mama, cabeza y cuello. Codifica un antagonista de la proteína p53. Participa en sarcomas y otros cánceres. Genes de proteínas citoplasmáticas Relacionada con cáncer de colón y estómago. Codifica para una molécula transductora en una vía que inhibe la división celular. Relacionada con cáncer pancreático. Codifica para una proteína que inhibe a la proteína Ras. Relacionada con neurofibroma y feocromocitoma (cáncer del sistema nervioso periférico) y leucemia mieloide. Relacionado con meningioma y ependinoma (encéfalo) y schwanoma (nervios periféricos) Genes de proteínas nucleares Codifica para la proteína p16, uno de los frenos del sistema de control del ciclo celular. Relacionada con muchos cánceres. Codifica para la proteína RB (retinoblastoma). Esta proteína es uno de los principales frenos en el ciclo celular. Codifica para la proteína p53, la cual detiene la división celular e induce a las células anormales al suicidio (apoptosis). Relacionado con la mayoría de los cánceres. Relacionado con el Tumor de Wilms del riñón. Genes que codifican proteínas de ubicación aún no determinada Relacionado en cánceres de mama y ovario. Relacionado con cáncer de mama. Relacionado con cáncer de células renales. Bibliografía http://www.genomasur.com/lecturas/guia12a.htm