Capítulo 1 Estudio preliminar 11
1.1 Sobre el ph Se trata de una medida cuantitativa de la acidez o basicidad de una disolución. El término es usado ampliamente en química, biología y agronomía y traduce valores de actividad (o concentración efectiva) del ion hidrógeno ( ), que normalmente se encuentra en un rango entre 1 y 10 14 equivalentes gramo por litro, a números entre 0 y 14. En agua pura, que es neutra (ni ácida ni básica), la concentración del ion hidrógeno es de 10 7 equivalentes gramo por litro, lo que corresponde a un ph de 7. Una disolución con un ph inferior a 7 es considerada ácida; una disolución con un ph superior a 7 es considerada básica, o alcalina. Matemáticamente, el ph se define como el logaritmo negativo de dicha actividad: log La actividad y la concentración están relacionadas a través del denominado coeficiente de actividad ( ), función de la fuerza iónica y de la temperatura. En disoluciones muy diluidas este coeficiente se aproxima a la unidad: log En estas expresiones aparece el símbolo del elemento encerrado entre corchetes, esto indica que la cantidad medida es la concentración de la especie indicada [Bustamante]. Debido a la incertidumbre en cuanto al significado físico de la concentración del ion hidrógeno, la definición del ph se da en forma operacional, esto es, se basa en un método de medida. El Instituto nacional de normas y tecnologías de Estados Unidos (NIST: National Institute of Standards and Technology) ha definido el ph en 12
términos de la fuerza electromotriz existente entre ciertos electrodos estándar en disoluciones específicas. En agricultura, el ph es probablemente la propiedad más importante de la calidad de un suelo, ya que este valor revela qué cultivos podrán crecer de forma natural en el suelo y qué ajustes deben ser hechos para adaptarlo a otro tipo de cultivos. Los suelos ácidos no permiten el crecimiento de la mayoría de los cultivos agrícolas y por otra parte, muchas especies de arbustos y coníferas no sobreviven en suelos básicos [Britannica]. En medicina, cambios en el valor de ph del medio interno del paciente aportan información relevante sobre posibles anomalías, como se verá en detalle más adelante. Sustancia ph Ácido clorhídrico 0,0 Jugos gástricos 1,0 Zumo de limón 2,3 Vinagre 2,9 Vino 3,5 Zumo de tomate 4,1 Café 5,0 Lluvia ácida 5,6 Orina 6,0 Agua de lluvia 6,5 Leche 6,6 Agua destilada 7,0 Sangre 7,4 Levadura 8,4 Disolución de bórax 9,2 Pasta de dientes 9,9 Leche de magnesia 10,5 Agua de cal 11,0 Amoníaco doméstico 11,9 Hidróxido de sodio (NaOH) 14,0 Tabla 1: Valor de ph de diferentes sustancias [Encarta] 13
1.2 Interés de la medición del ph en medicina El ph intracelular es un modulador importante del funcionamiento de la célula ya que la actividad de la mayoría de las proteínas se ve afectada por pequeñas variaciones de la concentración de protones. Este fenómeno puede utilizarse con fines terapéuticos, por ejemplo puede acelerarse o ralentizarse la absorción de un determinado fármaco alterando el ph del entorno local de una célula. Las variaciones de ph en sangre aportan información sobre ciertos procesos metabólicos. Por ejemplo, durante el ejercicio físico los músculos consumen oxígeno mientras convierten la energía química de la glucosa en energía mecánica. Este O 2 procede de la hemoglobina de la sangre. Al romper los enlaces de la glucosa se produce CO 2 y H + y salen del músculo a través de la sangre. La producción y evacuación de CO 2 y H +, junto con el uso y transporte de O 2, produce cambios químicos en la sangre que dan lugar a una caída del ph. Si el ph del cuerpo humano se hace demasiado bajo (por debajo de 7,4), se entra en el estado conocido como acidosis. Esto puede ser muy grave puesto que muchas reacciones químicas, sobre todo en las que influyen proteínas, son dependientes del ph. Idealmente el ph de la sangre debería mantenerse a 7,4; existiendo riesgo de muerte si baja de 6,8 o sube de 7,8. Un valor anómalo de ph puede ser indicador de la existencia de una patología. Se enumeran a continuación algunos ejemplos. Se han detectado valores de ph relativamente bajos en el tejido tumoral [Gerweck]. Una pérdida importante de sangre debido a un traumatismo se manifiesta a menudo en una pobre irrigación del tejido periférico como el músculo esquelético. La consecuencia de un aporte insuficiente de sangre al músculo 14
esquelético produce una acumulación de dióxido de carbono y ácido láctico lo que da lugar a una caída de ph. Otro caso de interés es el de la isquemia cerebral producida por un fuerte impacto en la cabeza. Se ha constatado que el ph intracelular del tejido cerebral cae entre 0,5 y 1 unidades durante la isquemia, comenzado a caer durante el primer minuto y alcanzando un mínimo después de 2 minutos. El espacio extracelular comienza a volverse ácido en los 20 segundos siguientes al comienzo de la isquemia. El caso clínico que ocupa este documento es el de la Enfermedad por Reflujo Gastroesofágico (ERGE) que se caracteriza por la aparición de síntomas crónicos o daño en la mucosa del esófago a causa de un reflujo anormal del contenido del estómago hacia el esófago. Debido a la elevada acidez del jugo gástrico presente en el estómago se puede usar la monitorización de ph en el esófago para diagnosticar esta enfermedad, como se detallará en el apartado siguiente. En situaciones como las descritas, la monitorización de ph in vivo e in situ representa una gran ayuda para los profesionales de la medicina, a los que facilita la emisión de un diagnóstico veraz y la posibilidad de adaptar el tratamiento a las circunstancias. Según datos de 2008 el mercado de sensores de ph en los Estados Unidos es de 180 millones de dólares y de entre 400 y 500 millones de dólares a escala global. El mercado está bien establecido pero está muy fragmentado con cerca de 45 compañías proveyendo a laboratorios e industrias [Korostynska]. 15
1.3 Reflujo gastroesofágico ERGE Como se ha descrito, la medición de ph es muy útil en el campo de la medicina en general. En este apartado se describe la patología concreta que nos ocupa, cuyo diagnóstico se facilita gracias a un sensor de ph colocado en el esófago del paciente. El contenido de los subapartados 1.3.1 a 1.3.5 en los que se describe la enfermedad con términos médicos ha sido extraído fundamentalmente del libro Enfermedad Por Reflujo Gastroesofágico de G. Miño Gugarolas [Miño]. 1.3.1 Descripción de la patología El reflujo del contenido gástrico a la luz del esófago es un fenómeno fisiológico que sucede durante breve período de tiempo, especialmente después de las comidas. Cuando los episodios de reflujo llegan a ser más frecuentes y duraderos adquieren carácter patológico. La Enfermedad por Reflujo Gastroesofágico (ERGE) (en inglés: Gastroesophageal Reflux Disease GERD) ocurre cuando este reflujo causa síntomas o daño tisular, e incluye un amplio abanico de posibilidades que va desde los pacientes con síntomas sin inflamación del esófago o Esofagitis a los diferentes grados de inflamación esofágica estén o no acompañados de síntomas. A pesar de que es relativamente común, no se conoce de manera precisa el número total de afectados debido a la falta de límites precisos para realizar el diagnóstico. Se podría dividir el total de afectados en tres categorías diferentes: Los pacientes con síntomas leves y esporádicos que no suelen requerir asistencia médica, y cuya existencia solo se conoce mediante encuestas. Su magnitud se desconoce, si bien algunos estudios detectan que un 7% de la población general refiere pirosis diaria (dolor), un 33% cada tres días y un 44% al menos una vez al mes. 16
Los enfermos que presentan sintomatología más grave y persistente por lo que acuden a los consultorios médicos o ambulatorios. Los enfermos que en algún momento de su evolución padecen alguna complicación (esófago de Barrett, hemorragia, estenosis, etc.), requiriendo ingreso hospitalario. Se desconocen los datos numéricos exactos de cada categoría. Sin embargo, la gran mayoría de los pacientes pertenece al primer grupo mencionado, el que solo se detecta por medio de encuestas; un número sensiblemente menor forma la segunda categoría de enfermos ambulatorios y sólo un pequeño grupo de ERGE complicada constituye el tercero de los grupos. La historia natural de esta enfermedad parece demostrar que es frecuente el intercambio bidireccional de pacientes entre las dos últimas categorías. La prevalencia de la Esofagitis por reflujo se conoce algo mejor, calculándose que la padecen alrededor del 2% de la población general y entre el 12 23% de los enfermos remitidos para endoscopia (técnica de exploración visual del esófago) por síntomas de reflujo. 1.3.2 Alteraciones fisiológicas relacionadas con la ERGE La fisiopatología de la ERGE es un fenómeno multifactorial por lo que con frecuencia en un mismo paciente, actúan varios mecanismos causales que varían de unos casos a otros tanto en su presencia como relevancia. La condición sine qua non para que ocurra la enfermedad es que exista reflujo gastroesofágico patológico. Una vez ocurrido el reflujo patológico el desarrollo y gravedad de la enfermedad dependerá del grado de desequilibrio entre una serie de factores agresivos (capacidad lesiva del contenido gástrico refluido) y un conjunto de factores defensivos representados por la capacidad de aclaramiento del esófago y 17
por la resistencia de su mucosa a la agresión. La competencia de la barrera antirreflujo depende fundamentalmente de la presión intrínseca del esfínter esofágico inferior (EEI) cuya función se favorece y complementa por la existencia de una serie de estructuras anatómicas a su nivel. La incompetencia del esfínter puede deberse a una hipotonía basal o la existencia de relajaciones transitorias. Aunque hace años se consideraba que la hipotonía basal del EEI era el mecanismo principal por el que se producía el reflujo patológico, hoy se sabe que su cometido es menos importante y que condiciona alrededor del 20% de los episodios de reflujo. Sin embargo, su existencia tiene significación pronóstica en cuanto que los enfermos que la presentan padecen Esofagitis con más frecuencia y gravedad que aquellos que no la tienen. El mecanismo principal de la incompetencia de la barrera antirreflujo son las relajaciones transitorias (RT), especialmente aquellas denominadas inapropiadas por no estar relacionadas con la deglución, estimándose que son la causa del 60 83% de los episodios de reflujo. El estímulo principal para que ocurran las RT es la distensión de la pared gástrica, vehiculándose la respuesta a través de un reflejo vago vagal que tiene su punto de partida en mecanorreceptores localizados preferentemente en el cardias y en la porción alta de la curvadura menor. La mayoría de las RT se deben a una respuesta exageradamente desproporcionada de estos mecanorreceptores o a la presencia de un contenido gástrico importante capaz de distender su pared. 1.3.3 Agentes lesivos en el reflujo gastroesofágico El agente agresivo principal en la ERGE es el ácido clorhídrico, por lo que en la mayoría de los casos la lesión esofágica se debe a la exposición excesiva de la mucosa esofágica a los H + y la pepsina contenidos en el jugo gástrico (reflujo ácido, ph < 4). El ácido clorhídrico actúa directamente lesionando las células epiteliales y la pepsina participa en esta agresión a través de su actividad proteolítica. En algunos casos, el jugo gástrico contiene, como resultado del reflujo duodenal, cantidades variables de bilis y enzimas proteolíticas pancreáticas, que pueden condicionar la producción de un reflujo gastroesofágico mixto (ph entre 4 y 7). Los 18
ácidos biliares, debido a su capacidad detergente, y la tripsina, a través de su actividad proteolítica, pueden dañar directamente la mucosa esofágica. Sin embargo, el mecanismo lesivo principal de la bilis depende fundamentalmente de su capacidad para aumentar la retrodifusión de H + al romper la barrera mucosa del esófago. En raras ocasiones, especialmente después de la cirugía gástrica reseccionista o en enfermos con aclorhidria, el reflujo gastroesofágico puede ser estrictamente alcalino (ph > 7.5), lo que confirma la capacidad lesiva directa de la bilis y la secreción pancreática presentes en el contenido duodenal. 1.3.4 El aclaramiento esofágico como mecanismo defensivo La capacidad del esófago para eliminar el material refluido (aclaramiento esofágico) consta de dos fases. Una primera, por la cual se expulsa prácticamente todo el contenido esofágico (aclaramiento de volumen), y una segunda durante la que se neutraliza el ácido presente en el pequeño remanente que queda de la fase anterior (aclaramiento del ácido residual). El aclaramiento de volumen depende sobre todo del peristaltismo esofágico. Los pacientes con ERGE, especialmente aquellos con Esofagitis, tienen con frecuencia (21 51%) trastornos de la motilidad esofágica (capacidad para desplazar el contenido) consistentes en una hipotonía del EEI y en una ausencia o debilidad de las ondas peristálticas. La acción de la gravedad participa también en el aclaramiento esofágico. En las personas normales su cometido tiene escaso valor, pero en los pacientes con ERGE que presentan alteraciones de la motilidad tiene un papel más importante. El aclaramiento del ácido residual depende fundamentalmente de la saliva. El contacto del ácido con la mucosa es un potente estímulo para la secreción salivar. Este reflejo esófagosalival disminuye con la edad y está también alterado en los pacientes con ERGE. Durante el sueño se encuentra notablemente disminuida la secreción salival y la frecuencia de las degluciones constituyendo uno de los factores principales que condicionan la relevancia de este período en la génesis de la ERGE. De igual manera puede también influir negativamente la merma en la secreción salival 19
ocasionada por el tabaco, algunos fármacos (anticolinérgicos, p. ej.) y determinadas enfermedades (síndrome seco). 1.3.5 Espectro sintomático de la ERGE La ERGE presenta un amplio espectro de manifestaciones clínicas que pueden obedecer a diferentes alteraciones provocadas por la presencia de material refluido en el esófago. Algunas como la pirosis y las regurgitaciones sugieren su diagnóstico, mientras que otras son más atípicas como los síntomas respiratorios o faringolaríngeos, la disfagia o el dolor torácico. La regurgitación consiste en el paso a la faringe de contenido esofagogástrico sin el esfuerzo del vómito. La retrodifusión de hidrogeniones del material refluido provoca la pirosis que se percibe como sensación quemante retroesternal. En presencia de lesiones mucosas pueden existir otras manifestaciones, como la odinofagia o deglución dolorosa que suele estar en relación con Esofagitis erosiva o una úlcera esofágica. En estos casos puede haber también pérdidas hemáticas en forma de anemia crónica o de franca hemorragia digestiva alta. 1.3.6 Técnicas de diagnóstico 1.3.6.1 Endoscopia La endoscopia es el examen más utilizado para el diagnóstico de reflujo gastroesofágico. Puede detectar lesiones en la mucosa esofágica como erosiones y úlceras que son producidas por el reflujo. Al encontrarlas se puede diagnosticar una Esofagitis por reflujo gastroesofágico. También se puede diagnosticar la hernia hiatal que predispone al reflujo. Cuando hay reflujo y no se encuentran erosiones se suele clasificar como enfermedad por relujo gastroesofágico no erosiva. 20
1.3.6.2 Manometría La manometría es otra herramienta de diagnóstico muy utilizada en la que se introduce una sonda por vía nasogástrica hasta el esófago para medir la presión de las contracciones musculares a lo largo de varias secciones de la sonda durante la deglución. El propósito de esta prueba es la verificación de la correcta contracción y relajación del esófago y del EEI [MedLine]. 1.3.6.3 ph metría de 24 horas Esta es la técnica más utilizada para realizar el diagnóstico y seguimiento de la enfermedad. Tradicionalmente se ha utilizado el electrodo de vidrio que se describirá en un capítulo posterior. La técnica consiste en introducir una sonda por vía nasogástrica en el esófago del paciente para monitorizar el valor de ph durante un periodo de 24 horas. Figura 1: Posición de la sonda en el esófago [Cabo] El paciente debe anotar la hora a la que ingiere los alimentos y el momento en el que experimenta síntomas. Toda la información recogida por la sonda y las notas del paciente serán analizadas posteriormente por un médico. Con frecuencia, los síntomas se asocian a los episodios de reflujo ácido (ph bajo) pero esto no siempre ocurre. Cuando el reflujo es de sustancias no ácidas es interesante complementar 21
la monitorización de ph con la impedanciometría, que registra y diferencia el pasaje por el esófago de sólido (bolo alimenticio), líquido (reflujo) y gas. Normalmente se dice que una sustancia es ácida cuando su ph está entre 0 y 7, y básica o alcalina cuando se encuentra entre 7 y 14; sin embargo en el contexto de la ERGE interesa clasificar como ácidos los reflujos con ph inferior a 4 y como no ácidos los que poseen un ph superior. Esta modificación del umbral se debe a que las lesiones en las paredes del esófago debidas a la acidez del reflujo son suficientemente graves para tomarlas en consideración únicamente para valores de ph inferiores a 4. Aunque la información que aporta la sonda de impedancia es interesante, la mayor parte de los reflujos dañinos son de carácter ácido. El presente trabajo se encamina a la concepción y diseño de un sensor de ph (exclusivamente) que pueda ser montado en un catéter e introducido por vía nasogástrica para su colocación en el esófago durante un periodo de 24 horas. Quedando abierta la posibilidad del estudio de la impedancia para futuros trabajos. Las características del sensor buscado se detallan en el siguiente apartado. 1.4 Requisitos de la herramienta de diagnóstico Hasta ahora la ph metría de 24 horas se ha venido realizando con el tradicional electrodo de vidrio, que presenta algunos inconvenientes, como son: (i) su tamaño, que determina el diámetro del catéter; (ii) su sensibilidad a la interferencia electromagnética y (iii) la existencia de cierto riesgo eléctrico para el paciente debido a la ausencia de aislamiento. El diámetro de los electrodos de vidrio suele oscilar entre los 1,5 y los 2 mm, que no es lo suficientemente pequeño para permitir una inserción sin molestias para el paciente. Recientemente Baldini et al. [Baldini, 2011] han presentado un sensor 22
que utiliza dos fibras ópticas de 250 µm de diámetro cada una, lo que muestra las posibilidades de miniaturización de la fibra óptica. La utilización de sensores de fibra óptica es preferible en términos de seguridad para el paciente ya que asegura un menor tamaño y rigidez del catéter así como la ausencia de contacto eléctrico. También desaparece el problema de la interferencia electromagnética. Para el estudio clínico de la ERGE mediante medida gastroesofágica es preciso cumplir una serie de requisitos [Baldini, 2011] además de la biocompatibilidad de los materiales de acuerdo a las normas internacionales para dispositivos médicos. Estos requisitos son: i) Rango de ph: 1 a 8 ii) Precisión 0,1 unidades de ph iii) Tiempo de respuesta 40 s La enfermedad por reflujo gastroesofágico no es, en principio, una patología grave por lo que estamos interesados en conseguir una herramienta de diagnóstico sencilla y de coste no muy elevado. Otras fuentes consultadas en este capítulo: [Kahrilas] [Dolder] [Lloret] [AsoGastro] 23