BOLETÍN DE RESISTENCIA ANTIMICROBIANA

Instituto de Salud Pública Ministerio de Salud INSTITUTO DE SALUD PÚBLICA DE CHILE MINSAL INSTITUTO DE SALUD PÚBLICA DE CHILE PROGRAMA DE CONTROL DE INFECCIONES ASOCIADAS A LA ATENCIÓN EN SALUD. MINISTERIO DE SALUD BOLETÍN DE RESISTENCIA ANTIMICROBIANA CHILE, 2015

INSTITUTO DE SALUD PÚBLICA DE CHILE PROGRAMA DE CONTROL DE INFECCIONES ASOCIADAS A LA ATENCIÓN EN SALUD. MINISTERIO DE SALUD BOLETÍN DE RESISTENCIA ANTIMICROBIANA La resistencia a los antimicrobianos representa un desafío para la Salud Pública, la rápida expansión de este fenómeno a nivel mundial y la aparición de sofisticados mecanismos de resistencia con potencial epidémico hacen del laboratorio de microbiología un pilar fundamental para la detección oportuna, tratamiento adecuado y la generación de valiosa información epidemiológica. La Estrategia Mundial de la Organización Mundial de la Salud (OMS) para la Contención de la Resistencia a los Antimicrobianos reconoce que el apoyo de los laboratorios de microbiología clínica es una prioridad fundamental para orientar y evaluar los resultados de las intervenciones. En este contexto, la implementación de metodologías estandarizadas, dentro de un sólido sistema de calidad es fundamental para la generación de información confiable. El éxito del sistema de vigilancia de laboratorio dependerá directamente de las capacidades técnicas para la detección y caracterización del microorganismo etiológico, el cual dependiendo del modelo de vigilancia y capacidades técnicas podrá ser realizado en un nivel local o en un laboratorio de mayor complejidad técnica. Esta información estandarizada permitirá fundamentar decisiones terapéuticas, orientar las recomendaciones y políticas de uso de antimicrobianos, evaluar las intervenciones destinadas a contener la resistencia y establecer lineamientos de Salud Pública a escala nacional e internacional. En Chile el reglamento del Ministerio de Salud (MINSAL) sobre Notificación de Enfermedades Transmisibles de Declaración Obligatoria (Decreto Supremo Nº 158 de 2004) establece los agentes infecciosos que serán objeto de vigilancia de resistencia a los antimicrobianos de origen comunitario y establece además que los agentes de infecciones asociadas a la atención sanitaria serán definidos en normas específicas en la materia, la que se materializa en la Norma Técnica MINSAL Nº00175 de Agosto 2015, Vigilancia Nacional de Resistencia a los Antimicrobianos en Agentes que Pueden Producir Infecciones Asociadas a la Atención en Salud (IAAS). En este boletín se presenta de manera integrada un reporte único nacional de los agentes infecciosos bajo vigilancia de resistencia antimicrobiana de acuerdo a las normas establecidas por el Ministerio de Salud y ejecutada por Control de Infecciones del Departamento de Calidad y Seguridad del Paciente del MINSAL y el Instituto de Salud Pública de Chile (ISP). Para el análisis de la información, las bases de datos de vigilancia se depuraron de tal forma de incluir sólo una cepa por paciente por año, analizando los antimicrobianos de mayor interés epidemiológico y no necesariamente todos los antimicrobianos estudiados. Para información más detallada se recomienda la revisión de los reportes de IAAS de MIN- SAL y los Boletines de Vigilancia de Laboratorio específicos por agente del ISP de Chile disponibles en página web (www.ispch.cl). De manera muy especial se agradece a los laboratorios públicos y privados del país y a los equipos de control de IAAS de los centros asistenciales por su valiosa contribución, lo que ha permitido generar la información que aquí se presenta. 3

Neisseria meningitidis Resistencia antimicrobiana en Neisseria meningitidis. Vigilancia de Laboratorio ISP. Chile 2011-2014. Antimicrobiano Año n Penicilina % R %I Ceftriaxona % R Rifampicina %R Ciprofloxacina %R 2011 63 0 67 0 0 0 2012 103 0 45 0 0 0 2013 118 0 49 0 0 0 2014 121 0 49 0 0 0 TOTAL 405 0 51 0 0 0 Los datos se expresan en porcentaje de cepas resistentes o intermedio. R= Resistencia. I= Intermedio. n= Número de cepas estudiadas. Fuente: Laboratorio de Meningitis bacteriana. Instituto de Salud Pública de Chile, 2015. Al Instituto de Salud Pública le corresponde, según Decreto Supremo de Notificación Obligatoria D.S. 158/2004, confirmar los aislamientos de Neisseria meningitidis realizados por los laboratorios clínicos públicos y privados del país y realizar vigilancia de la resistencia a antimicrobianos. La totalidad de las cepas confirmadas fueron sometidas a estudio de susceptibilidad antimicrobiana por epsilometría y/o microdilución en caldo, determinándose la concentración inhibitoria mínima (CIM) de acuerdo a los estándares del Clinical Laboratory Standards Institute (CLSI) vigentes, bajo estándares y control de calidad externo de Red SIREVA-OPS. No se observó resistencia a Cefalosporinas de tercera generación, a rifampicina ni ciprofloxacina en todo el periodo analizado. 4

Streptococcus pyogenes Resistencia antimicrobiana en Streptococcus pyogenes. Vigilancia de Laboratorio ISP. Chile 2009-2014. Antimicrobiano Año n Penicilina Clindamicina Eritromicina % % % 2009-2010 120 0 2 3 2011-2012 163 0 2 2 2013-2014 228 0 1 2 TOTAL 511 0 1 3 Los datos se expresan en porcentaje de cepas resistentes. n= Número de cepas estudiadas. Fuente: Sección Bacteriología. Instituto de Salud Pública de Chile, 2015. Al Instituto de Salud Pública le corresponde según lo establece el Reglamento sobre Notificación de Enfermedades Transmisibles de Declaración Obligatoria D.S. Nº158/2004, confirmar las cepas de Streptococcus pyogenes procedentes de enfermedad invasora aisladas en los laboratorios clínicos públicos y privados del país. El estudio de la susceptibilidad antimicrobiana fue realizado por el método de difusión en agar (Kirby-Bauer), según estándar vigente del Clinical Laboratory Standards Institute (CLSI) al total de las cepas confirmadas. Los resultados de esta vigilancia confirman que no existe resistencia a penicilina en el periodo evaluado, respecto a eritromicina y clindamicina se observó un comportamiento estable con bajo porcentaje de resistencia. 5

Salmonella Typhi Resistencia antimicrobiana en Salmonella Typhi. Vigilancia de Laboratorio ISP. Chile 2009-2014. Antimicrobiano Año n Cefotaxima %R Ciprofloxacina %R %SDQ %I Ampicilina %R 2009 43 0 0 5 0 0 2010 69 0 0 3 0 0 2011 109 0 0 3 0 0 2012 55 0 2 2 20 0 2013 24 0 0 0 21 0 2014 41 0 0 2 15 0 TOTAL 341 0 0,3 3 6 0 Los datos se expresan en porcentaje de cepas resistentes, con susceptibilidad disminuida a quinolonas o Intermedio. R= Resistencia. SDQ= Susceptibilidad Disminuida a Quinolonas. I= Intermedio. n=número de cepas estudiadas. Fuente: Laboratorio de Referencia de Agentes ETAs. Instituto de Salud Pública de Chile, 2015. Al Instituto de Salud Pública de Chile (ISP) le corresponde según el Reglamento sobre Notificación de Enfermedades Transmisibles de Declaración Obligatoria D.S. 158/2004, confirmar las cepas sospechosas de Salmonella spp. aislados en los laboratorios clínicos públicos y privados del país y realizar vigilancia de la resistencia a antimicrobianos. Una muestra representativa de las cepas confirmadas fue sometida a estudio de susceptibilidad antimicrobiana por método de difusión en agar (Kirby-Bauer) bajo estándares Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI) vigentes y recomendaciones red OPS-RELAVRA. En el periodo analizado no se observó resistencia a cefotaxima ni ampicilina. En el 2012 se confirmó una cepa resistente a ciprofloxacina, fenómeno que no se repitió en el resto del periodo; destaca que desde el 2012 se comienza a observar cepas intermedias a este antimicrobiano coincidente con los cambios en los puntos de corte CLSI. 6

Salmonella no Typhi Resistencia antimicrobiana en Salmonella no Typhi. Vigilancia de Laboratorio ISP. Chile 2009-2014. Antimicrobiano Año n Cefotaxima Ciprofloxacina Ampicilina % R % I % R % SDQ % I % R % I 2009 932 1 0 0 8 0 3 0 2010 846 1 0 0 10 0 9 2 2011 1079 1 0 0 15 0 7 0 2012 342 2 0 0 11 4 4 0 2013 246 1 0 0 0 9 2 0 2014 283 2 0 1 0 11 4 0 Total 3728 1 0 0,1 10 2 5 0 Los datos se expresan en porcentaje de cepas resistentes, con susceptibilidad disminuida a Quinolonas e Intermedio. R= Resistencia. SDQ= Susceptibilidad Disminuida a quinolonas. I= Intermedio. n=número de cepas estudiadas. Fuente: Laboratorio de Referencia de Agentes ETAs. Instituto de Salud Pública de Chile, 2015. Al Instituto de Salud Pública de Chile (ISP) le corresponde según el Reglamento sobre Notificación de Enfermedades Transmisibles de Declaración Obligatoria D.S. 158/2004, confirmar las cepas sospechosas de Salmonella spp. aislados en los laboratorios clínicos públicos y privados del país y realizar vigilancia de la resistencia a antimicrobianos. Una muestra representativa de las cepas confirmadas fue sometida a estudio de susceptibilidad antimicrobiana por método de difusión en agar (Kirby-Bauer) bajo estándares Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI) vigentes y recomendaciones red OPS-RELAVRA. Se observa una baja resistencia a ampicilina que se ha mantenido en el periodo con un porcentaje promedio de 5%, un bajo porcentaje de cepas resistentes a ciprofloxacina (0.1%), con mayor detección de aislamientos intermedios para este antimicrobiano a partir de 2012. Se destaca la existencia de aislados resistentes a Cefalosporinas de tercera generación, correspondiente al 1% en el periodo analizado. 7

Shigella spp. Resistencia antimicrobiana en Shigella spp. Vigilancia de Laboratorio ISP. Chile 2008-2013. Antimicrobiano Ampicilina Cotrimoxazol Ciprofloxacina Cefotaxima Año n % % % % 2008-2009 619 72 68 7 0 2010-2011 174 62 70 4 0 2012-2013 206 56 73 1 1 Total 999 67 69 5 0 Los datos se expresan en porcentaje de cepas resistentes. n:número de cepas estudiadas. Fuente: Laboratorio de Referencia de Agentes ETAs. Instituto de Salud Pública de Chile, 2015. El Laboratorio Nacional de Referencia de Agentes ETAs (Enfermedades Transmitidas por Alimentos) del Instituto de Salud Pública de Chile, según lo establece el Decreto Supremo de Notificación Obligatoria 158/2004, confirma las cepas de Shigella spp. aisladas en los laboratorios clínicos públicos y privados del país y realizar vigilancia de la resistencia a antimicrobianos. Una muestra representativa de las cepas confirmadas fue sometida a estudio de susceptibilidad antimicrobiana por método de difusión en agar (Kirby-Bauer) bajo estándares del Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI) vigentes y recomendaciones red OPS-RELAVRA. Se observó un alto porcentaje de resistencia a ampicilina y cotrimoxazol. Al analizar ciprofloxacina se detectó un bajo porcentaje de cepas resistentes, correspondientes al 5% en el periodo. Se destaca la confirmación de dos cepas resistentes a cefotaxima. 8

Streptococcus agalactiae Resistencia antimicrobiana en S. agalactiae aislado de enfermedad invasora. Vigilancia de Laboratorio ISP. Chile 2009-2014. * Datos hasta Junio de 2014. Los datos se expresan en porcentaje de cepas resistentes. n= Número de cepas estudiadas. Fuente: Laboratorio de Meningitis Bacteriana. Instituto de Salud Pública de Chile, 2015. Al Instituto de Salud Pública de Chile le corresponde según lo establece el Reglamento sobre Notificación de Enfermedades Transmisibles de Declaración Obligatoria D.S. Nº158/2004, confirmar las cepas de Streptococcus agalactiae provenientes de enfermedad invasora aislados por los laboratorios clínicos públicos y privados del país. La totalidad de las cepas confirmadas fueron sometidas a estudio de susceptibilidad antimicrobiana por método de difusión en agar (Kirby-Bauer) bajo estándares Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI) vigentes. Los resultados de esta vigilancia confirman que en el periodo evaluado existe un 100% de sensibilidad a penicilina. Los valores de resistencia a clindamicina y eritromicina presentaron una tendencia ascendente a partir del año 2012 llegando a cifras de 11 y 12% respectivamente. 9

Neisseria gonorrhoeae Resistencia antimicrobiana en Neisseria gonorrhoeae. Vigilancia de Laboratorio ISP. Chile 2010-2014. Año n Ciprofloxacina Azitromicina Penicilina %R %I %R %I %R %I 2010 530 31 3 1* 2 33 53 2011 707 31 1 2 11 34 61 2012 740 31 2 2 19 33 63 2013 888 40 2 2** 19 27 66 2014 1160 54 3 1 0 37 56 *se estudiaron 188 cepas, ** se estudiaron 699 cepas. Los datos se expresan en porcentaje de cepas resistentes. n= número de cepas estudiadas. R= Resistencia. I= Intermedio. Fuente: Laboratorio de Agentes de Infección de Transmisión Sexual. 2015. Al Instituto de Salud Pública le corresponde según lo establece el Reglamento sobre Notificación de Enfermedades Transmisibles de Declaración Obligatoria D.S. Nº158/2004, confirmar y vigilar la susceptibilidad antimicrobiana de los aislamientos de Neisseria gonorrhoeae realizados por los laboratorios clínicos públicos y privados del país. El estudio de susceptibilidad antimicrobiana fue realizado por el método de difusión en agar (Kirby- Bauer) y mediante el método epsilométrico, bajo estándares de la red GASP-LAC (Gonoccocal Antimicrobial Susceptibility Surveillance Program in Latin America and Caribbean) y estándares vigentes del Clinical Laboratory Standards Institute (CLSI) y European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EU- CAST). Los puntos de corte utilizados para azitromicina hasta el 2013 corresponden a EUCAST vigente y desde 2014 de acuerdo a consenso establecido según recomendaciones del Center of Disease Control (CDC), CLSI y EUCAST. En el periodo analizado se observa un alto porcentaje de cepas resistentes a penicilina y ciprofloxacina. En azitromicina se observa un menor porcentaje de cepas intermedias en el año 2014, con respecto a los años previos, sin embargo, hay que considerar el cambio en los puntos de corte para la interpretación a partir de ese año. Importante destacar que de las 3990 cepas estudiadas para ceftriaxona, ninguna de ellas presentó resistencia a este antimicrobiano. 10

Haemophilus influenzae tipo b Resistencia antimicrobiana en Haemophilus influenzae tipo b aislado de enfermedad invasora. Vigilancia de Laboratorio ISP. Chile 2009-2014*. Año n Ampicilina Ceftriaxona/ Cefotaxima Ciprofloxacino %I %R %R %R 2009-2014* 53 8 28 0 0 *Datos hasta Junio de 2014. Los datos se expresan en porcentaje de cepas resistentes. n= número de cepas estudiadas. R=Resistencia. I=Intermedio Fuente: Laboratorio Meningitis Bacteriana. 2015. Al Instituto de Salud Pública le corresponde, según Decreto Supremo de Notificación Obligatoria D.S. 158/2004, confirmar los aislamientos de Haemophilus influenzae tipo b (Hib) realizados por los laboratorios clínicos públicos y privados del país y efectuar vigilancia de la resistencia a antimicrobianos. Las pruebas de susceptibilidad antimicrobiana fueron realizadas por epsilometría y método de difusión en agar (Kirby-Bauer) de acuerdo a los estándares y control de calidad de la red SIREVA-OPS y criterios de CLSI vigentes. El 100% de las cepas de Hib fueron sensibles a ceftriaxona/cefotaxima y ciprofloxacina. Se observó resistencia a ampicilina en un tercio de las cepas estudiadas. 11

Mycobacterium tuberculosis Resistencia antimicrobiana en Mycobacterium tuberculosis. Vigilancia de Laboratorio ISP. Chile 2011-2012. Antimicrobiano n % Isoniacida 5,1 Rifampicina 1,3 Estreptomicina 594 5,9 Etambutol 0 Pirazinamida 0,17 Los datos se presentan en porcentaje de cepas resistentes. n= número de cepas estudiadas. Fuente: Laboratorio de Micobacterias. Instituto de Salud Pública de Chile, 2015. Perfil de resistencia antimicrobiana inicial de Mycobacterium tuberculosis. Vigilancia de Laboratorio ISP. Chile 2011-2012. Perfiles de resistencia n % S 3,5 H 2,2 R 0 Z 0 E 0 SH 1,5 HR 594 0,5 RE 0 SHE 0 SHR 0,7 SHRZ 0,2 SHRE 0 SHREZ 0 S: estreptomicina, H: isoniacida, R: rifampicina, Z: pirazinamida, E: etambutol Los datos se expresan en porcentaje de cepas que presentan cada perfil de resistencia dentro del total estudiado. n= número de cepas estudiadas. Fuente: Laboratorio de Micobacterias. Instituto de Salud Pública de Chile, 2015. 12

En Chile, el Instituto de Salud Pública es el Laboratorio Nacional de Referencia de Tuberculosis (TBC) y Laboratorio Supranacional de TBC de la OPS/OMS, y realiza la vigilancia de susceptibilidad a fármacos antituberculosos a través de estudios de resistencia inicial o primaria (casos nuevos) y la resistencia adquirida en los casos antes tratados. Los datos presentados en este boletín derivan del estudio de resistencia inicial realizado por el ISP, donde se analizó una muestra representativa de acuerdo a estándar OMS. Entre junio 2011 y julio 2012 se recibieron 594 cepas, a las que se realizó prueba de susceptibilidad a fármacos antituberculosos por el método de las proporciones de Canetti, Rist y Grosset en medio Lowenstein Jensen para isoniacida, estreptomicina, etambutol y rifampicina, y el método enzimático de Wayne para estudio de pirazinamida, se utilizaron los criterios de interpretación de acuerdo a las recomendaciones de Red de Laboratorios Supranacionales de Tuberculosis OMS. El 8,6% de las cepas estudiadas presentó resistencia al menos a uno de los antimicrobianos estudiados (resistencia inicial global). El 3,5% presentó resistencia solo a estreptomicina, y el 2,2% solo a isoniacida, no observándose mono-resistencia a rifampicina, etambutol ni a pirazinamida. El porcentaje de cepas Multidrogoresistentes (MDR) fue de 1,4% (MDR= cepas con resistencia solo a isoniacida y rifampicina o acompañado de resistencia a otros antimicrobianos). Al analizar la resistencia por antimicrobiano, los mayores porcentajes de resistencia se observaron para estreptomicina e isoniacida con un 5,9 % y 5,1% respectivamente. 13

Virus Influenza Resistencia en Virus Influenza. Vigilancia de Laboratorio ISP. Chile 2014. Antivirales Tipo y Subtipos Virus Influenza n Oseltamivir Zanamivir % % Influenza A H1pdm 9 0 0 Influenza A H3 37 0 0 Influenza B 200 0 0 Total 246 0 0 Los datos se presentan en porcentaje de resistencia. n=número de muestras enviadas. Fuente: Sección Virus Respiratorios y Exantemáticos. Instituto de Salud Pública de Chile, 2015. La sensibilidad de virus Influenza frente a oseltamivir y zanamivir se estudió a través de un ensayo fenotípico, test directo para observar la funcionalidad de la Neuraminidasa (NA) que afecta la sensibilidad de dicha enzima al inhibidor. Durante el 2014 se estudiaron 246 aislados provenientes de muestras clínicas recibidas en el Instituto de Salud Pública de Chile, no observando resistencia en los aislados de Influenza A, los que fueron en su totalidad sensibles a ambas drogas estudiadas. En el caso de Influenza B, dos aislados presentaron sensibilidad reducida a oseltamivir por el estudio fenotípico, lo que fue descartado a través de secuenciación genética, no detectándose mutaciones en ninguno de ellos. 14

Streptococcus pneumoniae Resistencia antimicrobiana en Streptococcus pneumoniae aislado de enfermedad invasora, en menores de 15 años (meningitis). Vigilancia de Laboratorio ISP. Chile 2007-2014. Fuente: Laboratorio de Meningitis Bacteriana. Instituto de Salud Pública de Chile, 2015. 15

Resistencia antimicrobiana en Streptococcus pneumoniae aislado de enfermedad invasora en menores de 15 años (no meningitis). Vigilancia de Laboratorio ISP. Chile 2007-2014. Fuente: Laboratorio de Meningitis Bacteriana. Instituto de Salud Pública de Chile, 2015. Resistencia antimicrobiana en Streptococcus pneumoniae aislado de enfermedad invasora en mayores o igual a 15 años (meningitis). Vigilancia de Laboratorio. ISP Chile 2007-2014. Fuente: Laboratorio de Meningitis Bacteriana. Instituto de Salud Pública de Chile, 2015. 16

Resistencia antimicrobiana en Streptococcus pneumoniae aislado de enfermedad invasora en mayores o igual a 15 años (no meningitis) Vigilancia de Laboratorio ISP. Chile 2007-2014. Fuente: Laboratorio de Meningitis Bacteriana. Instituto de Salud Pública de Chile, 2015. Resistencia antimicrobiana en Streptococcus pneumoniae a eritromicina. Vigilancia de Laboratorio ISP. Chile 2007-2014. Fuente: Laboratorio de Meningitis Bacteriana. Instituto de Salud Pública de Chile, 2015. 17

Al Instituto de Salud Pública de Chile le corresponde según lo establece el Reglamento sobre Notificación de Enfermedades Transmisibles de Declaración Obligatoria D.S. Nº158/2004, confirmar y vigilar la susceptibilidad antimicrobiana de cepas de S. pneumoniae provenientes de enfermedad invasora, aisladas por los laboratorios clínicos públicos y privados del país. El estudio de susceptibilidad antimicrobiana fue realizado por el método de difusión en agar (Kirby- Bauer) y la determinación de la Concentración Inhibitoria Mínima (CIM) a penicilina y cefotaxima se realizó mediante la técnica de microdilución en caldo, según estándares del Clinical Laboratory Standards Institute (CLSI) vigentes y recomendaciones de la red SIREVA-OPS. Para la interpretación de los resultados se utilizó puntos de corte CLSI de meningitis, en aquellas cepas que provenían de Líquidos Cefaloraquídeo (LCR) y otras cepas de origen invasor que contenían la información del diagnóstico de meningitis. Al analizar la susceptibilidad antimicrobiana para penicilina y cefotaxima se observó en el grupo de menores de 15 años un mayor porcentaje de resistencia en comparación con el grupo mayor o igual a 15 años, fenómeno aún más marcado en las cepas analizadas con puntos de corte de meningitis. 18

AGENTES DE INFECCIONES ASOCIADAS A LA ATENCIÓN SANITARIA En Chile el reglamento del Ministerio de Salud sobre Notificación de Enfermedades Transmisibles de Declaración Obligatoria (Decreto Supremo Nº 158 de 2004) establece que la vigilancia de resistencia a los antimicrobianos en agentes de infecciones asociadas a la atención sanitaria serán definidos en normas específicas, que se materializa en la Norma MINSAL Nº00175 : Vigilancia Nacional de Resistencia a los Antimicrobianos en Agentes que Pueden Producir Infecciones Asociadas a la Atención en Salud (IAAS), actualizada en agosto de 2015. En esta Norma se establecen dos estrategias para vigilar y estudiar la resistencia: estudios de prevalencia y análisis de casos específicos, ejecutada por Control de Infecciones del Departamento de Calidad y Formación del MINSAL y el Instituto de Salud Pública de Chile (ISP), respectivamente. A continuación se presentan los resultados de dicha vigilancia y se describen además resultados del estudio de resistencia en Clostridium difficile como parte de los análisis ejecutados en el contexto de estudio de brote de origen hospitalario realizados por el ISP. Estudios de prevalencia: Vigilancia de Sensibilidad a los antimicrobianos de agentes responsables de Infecciones asociadas a la atención de Salud (IAAS), MINSAL. En el país, la vigilancia habitual de la sensibilidad a los antimicrobianos de IAAS a escala nacional es realizada desde 1991 por medio de estudios de prevalencia dos veces al año. Se obtiene la sensibilidad de los resultados de cultivos de infecciones de un mes dos veces al año (abril y septiembre) y se descartan colonizaciones de modo de estudiar sólo las infecciones, casos duplicados y los casos que provienen de la comunidad. Se estudia la sensibilidad a ciertos antimicrobianos establecidos por el Instituto de Salud Pública para los siguientes agentes de alta frecuencia en hospitales: Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa y Acinetobacter baumannii. La información se obtiene de establecimientos con laboratorios de microbiología y al ser obligatoria, minimiza sesgos de selección que se generan en los sistemas voluntarios. Cada año reportan al Programa de Control de Infecciones del Ministerio de Salud entre 81 y 88 de los 90 hospitales que cumplen el criterio, todos de 100 o más camas. El sistema capta la sensibilidad de las bacterias a cada antimicrobiano individualmente y no tiene la capacidad de identificar resistencias simultáneas a más de un antimicrobiano. Se consideran resistentes las cepas resistentes propiamente tales y las con resistencia intermedia. A continuación se presentan los resultados consolidados de los estudios de prevalencia desde 1991 a 2014, a excepción de los datos del año 2010, año del cual no se dispone de información. Staphylococcus aureus 19

Klebsiella pneumoniae 20

Pseudomonas aeruginosa 21

Acinetobacter baumannii 100 A. baumannii % Resistencia a amikacina (4.232 cepas estudiadas) 80 60 70,4 65,4 56,8 66,8 78,1 77 61,5 40 20 0 1991/19931994/19961997/20002001/20042005/20072008/2010*2011/2014 22

Se observa aumento paulatino de la resistencia de los agentes estudiados a todos los antimicrobianos a excepción de P. aeruginosa a gentamicina que tiene tendencia a disminución de la resistencia; y de la asociación A. baumannii Sulbactam/ampicilina, en donde se observó un brusco incremento de la resistencia a partir del año 1997. A partir del año 2012 se incorpora a la evaluación el estudio de la resistencia a Imipenem y meropenem tanto de P. aeruginosa como de A. baumannii, disponiéndose aún de pocos datos para concluir tendencias. Pseudomonas aeruginosa Antimicrobiano Cepas estudiadas % resistente o con resistencia intermedia Imipenen 2494 38,5 Meropenem 2023 36,8 Acinetobacter baumannii Antimicrobiano Cepas estudiadas % resistente o con resistencia intermedia Imipenen 1104 68,1 Meropenem 953 66,2 23

Clostridium difficile Año Resistencia antimicrobiana en Clostridium difficile Vigilancia de Laboratorio. ISP Chile. 2012-2013 Metronidazol Antimicrobiano Vancomicina n % n % 2012 201 0 203 0,5 2013 360 0 359 0 TOTAL 561 0 562 0 Los datos se expresan en porcentaje de cepas resistentes. n= Número de cepas estudiadas. Fuente: Laboratorio de Agentes Emergentes y Zoonosis. Instituto de Salud Pública de Chile, 2015. Las cepas analizadas son derivadas al Instituto de Salud Pública en el contexto de estudio de brote de infecciones asociadas a la atención en salud causados por este agente. Se realizó análisis de susceptibilidad antimicrobiana para metronidazol y vancomicina por el método de dilución en agar, determinándose concentración inhibitoria mínima (CIM) de acuerdo a los estándares vigentes del Clinical Laboratory Standards Institute (CLSI) en una muestra representativa de las cepas confirmadas. Los resultados fueron analizados utilizando los puntos de corte vigentes provistos por el CLSI (metronidazol) y EUCAST (vancomicina). El método de susceptibilidad por dilución en agar fue implementado en el laboratorio de referencia del Instituto de Salud Pública de Chile, bajo apoyo técnico del Institut National de Santé Publique du Québec (INSPQ). En el periodo de estudio, se analizó la susceptibilidad antimicrobiana de una muestra de 562 cepas confirmadas como C. difficile. En ambos años se observó 100% de sensibilidad a metronidazol, detectándose en el año 2012 una cepa con CIM 4 µg/ml a vancomicina, lo que se considera como susceptibilidad reducida según estándar EUCAST 2013, este hallazgo fue confirmado por el INSPQ. 24

Candida spp. Resistencia antimicrobiana en Candida spp. Vigilancia de Laboratorio. ISP Chile. Agosto- Octubre 2015. Antifúngico Agente n Voriconazol Fluconazol Anidalafungina Caspofungina %R %R %R %R Candida spp 30 0 3 0 0 Los datos se expresan en porcentaje de cepas resistentes. Fuente: Laboratorio de Referencia de Micología, Instituto de Salud Pública de Chile, 2015. Candida spp. es agente sujeto a vigilancia de laboratorio por el Instituto de Salud Pública de acuerdo a la Norma Técnica MINSAL Nº00175 de agosto de 2015. Los laboratorios públicos y privados que aíslen cepas de Candida spp. provenientes de muestras de sangre (hemocultivo periférico), deben enviar las cepas al laboratorio de referencia de Micología del Instituto de Salud Pública para su confirmación y estudio de susceptibilidad a antifúngicos. El estudio de susceptibilidad antimicrobiana fue realizado a la totalidad de las cepas confirmadas por método de microdilución en caldo, de acuerdo a los estándares CLSI vigentes. El sistema de vigilancia ha confirmado inicialmente 30 aislamientos, principalmente Candida albicans (53%) y Candida papapsilosis sensu stricto (37%). La única cepa resistente a fluconazol correspondió a Candida krusei, la cual es intrínsecamente resistente a este antifúngico. Debido al pequeño número de cepas estudiadas, por el reciente inicio de esta vigilancia en el mes de agosto de 2015, los resultados no fueron sometidos a mayores análisis. 25

Carbapenemasas en Enterobacterias Número de cepas confirmadas con presencia de Carbapenemasas en Enterobacterias. ISP. Chile. 2012-2014. Enterobacteria C. freundii E. cloacae K. oxytoca K. pneumoniae S. marcescens E. coli Año Tipo de Carbapenemasas KPC OXA NDM* 2012 0 0 0 2013 0 0 0 2014 1 0 0 2012 0 0 0 2013 0 0 0 2014 2 0 0 2012 0 0 0 2013 1 0 0 2014 3 0 0 2012 6 0 0 2013 12 0 0 2014 5 1 1 2012 0 0 0 2013 0 0 0 2014 1 0 0 2012 1 0 0 2013 0 0 0 2014 0 0 0 TOTAL 32 1 1 *Nueva Delhi metalo-beta-lactamasas. Los datos se expresan en número de cepas. Fuente: Laboratorio de Referencia de Agentes de Infecciones Asociadas a Atención en Salud 2015. 26

Para este vigilancia los laboratorios públicos y privados del país que detecten cepas de enterobacterias con halos de inhibición a imipenem o meropenem 22 mm o CIM 2 µg/ml, deben enviar estos aislamientos al Laboratorio de Referencia de IAAS del ISP para su confirmación microbiológica y caracterización fenotípica y molecular. Se incluyen desde 2014 cepas de enterobacterias que presenten pruebas de tamizaje para carbapenemasas positivas y con algún grado de resistencia a carbapenémicos. Se realiza el estudio de susceptibilidad a beta-lactámicos por método de difusión y microdilución en caldo y/o epsilometría. El tamizaje fenotípico para carbapenemasas incluye: Test de Hodge (según estándar CLSI), Test de Ácido Borónico (según recomendaciones OPS-ANLIS RELAVRA) y método CIM para Metalo Beta-lactamasas (según estándar CLSI), y a partir del año 2015 se incorpora el Test Blue-Carba como tamizaje. Una vez realizado el tamizaje fenotípico, se realiza la búsqueda de genes de resistencia por métodos moleculares (PCR), según las recomendaciones de OPS-ANLIS RELAVRA. Los genes blancos incluidos son bla KPC, bla VIM, bla GES, bla SME, bla IMP, bla SPM, bla NDM, entre otros. Las cepas que presenten carbapenemasas son sometidas a un estudio de caracterización molecular, el cual incluye la subtipificación genética por electroforesis de campo pulsado (PFGE) y determinación de tipo de secuencia (ST) a través de tipificación de multilocus (MLST) de acuerdo a protocolos estandarizados. Entre enero de 2012 y diciembre de 2014, se estudiaron 2557 cepas para la confirmación de carbapenemasas, detectándose su presencia en el 1,3% (n=34). De las 34 cepas confirmadas con presencia de carbapenemasas, 32 cepas presentan carbapenemasas tipo KPC, 1 tipo NDM y 1 tipo OXA. 27

Vigilancia de resistencia a vancomicina en S. aureus Perfil de resistencia antimicrobiana de cepas de SAMR aisladas de sangre. ISP. Chile 2013-2014. Perfil de resistencia 2013 2014 Total n cepas % n cepas % n cepas % Cloxa-Eri-Clinda-Cip-Genta 126 63 146 59 272 61 Cloxa-Eri-Clinda-Cip 44 22 70 28 114 26 Cloxa-Eri-Clinda-Cip-Genta-Caf 12 6 9 4 21 5 Otros ** 19 9 21 9 40 9 Total 201 100% 246 100% 447 100% Cloxa=cloxacilina, Cip= ciprofloxacina, Eri= eritromicina, STX= sulfatrimetoprim, Tetra=tetraciclina, Genta= gentamicina, Caf= cloranfenicol, Clinda= clindamicina. **Incluye 12 diferentes perfiles de resistencia con menos de 2% de las cepas cada uno. Fuente: Laboratorio de Referencia de Infecciones Asociadas a la Atención en Salud. 2015. Para esta vigilancia los laboratorios públicos y privados del país deben enviar al Instituto de Salud Pública de Chile todas las cepas de S. aureus aisladas de cualquier muestra clínica que presente algún grado de resistencia a vancomicina y todas las cepas S. aureus meticilina resistente (SAMR) aisladas de sangre (una cepa por paciente). El Instituto de Salud Pública realiza la confirmación de resistencia a vancomicina y el monitoreo de la susceptibilidad a este antimicrobiano por técnica de epsilometría y por la técnica de dilución en agar según estándar de CLSI vigente. El análisis de susceptibilidad para daptomicina se realiza por técnica de epsilometría, según recomendaciones de CLSI vigente y se estudia además la presencia de resistencia intermedia heterogénea a vancomicina o hetero-visa (h-visa), mediante técnicas epsilométricas como Etest GRD y/o Macro-Etest. En este reporte se presenta el análisis de las cepas de S. aureus meticilina resistente (SAMR) aisladas de sangre. No se detectaron cepas resistentes a vancomicina en las 447 cepas SAMR analizadas. En el año 2014, se reportó 1 cepa con características de hetero-visa, la cual presentó una CIM a vancomicina de 2 μg/ ml y CIM a daptomicina de 2 μg/ml. En las cepas de SAMR aisladas de sangre, el perfil de resistencia más frecuente correspondió a cepas resistentes a cloxacilina, eritromicina, clindamicina, ciprofloxacino y gentamicina (61%), fenotipo asociado al denominado clon Cordobés/Chileno. 28

Enterococcus spp. resistente a vancomicina Número de cepas de Enterococcus spp. por genotipo de resistencia a vancomicina. ISP. Chile 2000 2014. Fuente: Laboratorio de Referencia de Infecciones Asociadas a la Atención en Salud. 2015. Para esta vigilancia los laboratorios clínicos públicos y privados del país que aíslen cepas de Enterococcus spp. resistentes o intermedio a vancomicina, provenientes de muestras clínicas obtenidas con fines diagnósticos, excluyendo aquellas aisladas de hisopados rectales como parte de estudios de colonización, deben enviar dichas cepas al Laboratorio de Referencia de IAAS del Instituto de Salud Pública para su confirmación y análisis de resistencia antimicrobiana. Se realiza además el estudio del genotipo de resistencia a vancomicina y teicoplanina por identificación de genes van mediante Reacción de la polimerasa en cadena. Previo al año 2012 en esta vigilancia se consideraban también las cepas de ERV aisladas de hisopados rectales, sin embargo, para efectos de este reporte, dichas cepas provenientes de colonización se excluyen del análisis en todo el periodo. Se observa una tendencia creciente en el número de cepas confirmadas de Enterococcus spp. resistente a vancomicina durante el periodo de estudio. Hasta el 2007 el fenotipo más frecuente correspondía al vanb para ser desplazado por vana en el resto del periodo. Entre los años 2000 a 2014, la principal especie de Enterococcus spp. relacionada con resistencia a vancomicina provenientes de muestras clínicas corresponde a la especie E. faecium con una frecuencia mayor al 90%, independiente del fenotipo van. 29

AGRADECIMIENTOS Agradecemos especialmente a todas las personas que han participado en la recolección, envío, recepción, procesamiento y registro de las muestras, así como aquellas que han participado en la revisión del documento. 30