Capítulo 16. José A. Gegúndez Fernández, David Díaz Valle, Pedro Arriola Villalobos

Capítulo 16 Los ensayos clínicos (III). Normativa y desarrollo José A. Gegúndez Fernández, David Díaz Valle, Pedro Arriola Villalobos 1. Guía de buena práctica clínica. Fundamentos jurídicos a) Principios de buena práctica clínica b) Responsabilidades de los participantes c) Manual del investigador d) Documentos esenciales 2) Fase preliminar a) Protocolo del ensayo clínico b Información y consentimiento informado c) Cuaderno de recogida de datos d) Informe final del estudio e) documentos requeridos por el CEIC y la AEMPS f) Contratos y financiación 3) Monitorización de ensayos clínicos a) Reacciones adversas 4) Seguridad e inspecciones 1. GUÍA DE BUENA PRÁCTICA CLÍNICA. FUNDAMENTOS JURÍDICOS Las Buenas Prácticas Clínicas (BPC), en inglés, Good Clinical Practice (GCP), son un estándar para el diseño, conducción, desarrollo, monitorización, auditoría, registro, análisis y publicación de estudios de investigación clínica en los que participan seres humanos. El cumplimiento de la BPC asegura dos aspectos fundamentales en los estudios en donde se pone a prueba un medicamento o un equipo de diagnóstico previo a su comercialización: a) la protección de los sujetos de acuerdo con los principios de la Declaración de Helsinki, y b) la veracidad científica y credibilidad de los datos generados. La normativa y directrices sobre las BPC fueron publicadas por la conferencia internacional de armonización (ICH, International Conference on Harmonization), promovida por Estados Unidos, Europa y Japón, y constituyen el actual estándar bajo el cual se rigen los países originalmente incluidos para llevar a cabo investigación en seres humanos (1). Las recomendaciones de ICH están divididas en cuatro categorías, con temas específicos en cada una: Q, para Calidad, S para Seguridad, E para Eficacia y M para temas multidisciplinarios. Este documento fue aprobado por la Agencia Europea de Medicamentos (European Medicines Agency, EMEA) y publicado en julio de 1996, CPMP/ICH/135/95 (2). La directiva se incorporó al ordenamiento jurídico español mediante el RD 223/2004 por el que se regulan los ensayos clínicos con medicamentos de uso humano (3). La guía BPC ha sufrido modificaciones a lo largo del tiempo. Recientemente se ha emitido un proyecto de Real Decreto (17/5/2013), que en su capítulo VIII recoge los principios y las directrices de BPC, las responsabilidades y funciones del investigador, promotor, Comités Éticos de Investigación Clínica (CEIC) y servicio de farmacia, los contenidos básicos del protocolo de investigación, el manual del investigador y los documentos esenciales para la conducción del ensayo clínico. Este proyecto deberá sustituir cuando esté en vigor y tras un plazo transitorio (entre uno y dos años según apartados) a la normativa vigente, que viene recogida en el Real Decreto 223/2004 y en

114 16. Los ensayos clínicos (III). Normativa y desarrollo la Orden SCO/256/2007. En la tabla I mostramos las novedades principales del nuevo proyecto de Real Decreto En el desarrollo del capítulo vamos a referirnos a la normativa actual, con notas aclaratorias de como deberían cambiar algunos puntos en el futuro inmediato. a) Principios de buena práctica clínica En el desarrollo de un ensayo clínico con medicamentos de uso humano se deben seguir los siguientes principios (5): Los ensayos clínicos, en todos sus aspectos, deberán tener una sólida base científica y deberán regirse por principios éticos. Los derechos, la seguridad y el bienestar de los sujetos del ensayo prevalecerán por encima de los intereses de la ciencia y de la sociedad. Deberán considerarse los riesgos e inconvenientes previsibles en relación con el beneficio esperado, tanto individual del sujeto del ensayo como de la sociedad. Los ensayos clínicos deberán realizarse de acuerdo con la Declaración de Helsinki (6), aprobada por la Asamblea General de la Asociación Médica Mundial. El ensayo se deberá realizar de acuerdo a un protocolo que previamente ha recibido un dictamen favorable de un CEIC o de un CEIm cuando éstos estén operativos. Se deberá obtener el consentimiento informado de cada sujeto antes de su participación en el ensayo y proteger la confidencialidad de los registros que pudieran identificarle. Deberán adoptarse los procedimientos necesarios que aseguren la calidad de cada uno de los aspectos del ensayo clínico. La información disponible sobre un medicamento en investigación, tanto clínica como no clínica, deberá ser adecuada para avalar el ensayo clínico propuesto. Los medicamentos en investigación deberán fabricarse, manejarse y almacenarse de acuerdo con las Normas de Correcta Fabricación (NCF) (7). Cada persona que participe en la realización de un ensayo estará capacitada por su titulación, formación y experiencia para ejecutar sus tareas. El protocolo deberá establecer los criterios de inclusión, exclusión y retirada de los sujetos que participen en un ensayo, el plan de monitorización y el plan de publicación. El investigador y el promotor podrán ser la misma persona. El investigador y el promotor tendrán en cuenta todas las instrucciones para la realización de ensayos clínicos en España o, en su caso, las directrices de la Comisión Europea relativas al inicio, realización y finalización del ensayo clínico publicadas por la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS). b) Responsabilidades de los participantes Cada participante en el ensayo clínico tiene definidas unas responsabilidades específicas, que se resumen en la tabla II. c) Manual del investigador El manual del investigador (MI) contiene los datos clínicos y no clínicos que son relevantes para el ensayo, proporcionando a los investigadores información por la que es necesario cumplir los aspectos claves del protocolo, tales como las dosis e intervalo y forma de administración, y procedimientos para monitorizar la seguridad. La tabla III muestra Tabla I. Novedades principales de la nueva normativa de regulación de Ensayos Clínicos Mejorar el procedimiento de autorización, que será por completo electrónico Separar la categoría de «ensayo clínico de bajo riesgo con medicamentos», que se refieren a aquellos utilizados de conformidad a su autorizacion de comercialización Establecer un marco común informatizado para el intercambio de información Nuevos Comités Eticos de Investigación sobre medicamentos (CEIm) Evitar duplicidades en los CEIm, dando sentido al dictamen único Fijar un modelo de contrato único Sistema de información completa de los ensayos clínicos realizados o en proceso de realización (Registro Español de estudios clínicos con medicamentos, REec)

16. Los ensayos clínicos (III). Normativa y desarrollo 115 Tabla II. Obligaciones de los principales responsables de la conducción de un ensayo Obligaciones del investigador Cumplimiento del protocolo Comunicar modificaciones al promotor Garantizar la capacidad de reclutamiento Disponer de los recursos humanos y materiales necesarios Garantizar la información necesaria y actualizada sobre el ensayo Obtener el consentimiento CI de los sujetos participantes Informar a los sujetos del ensayo de la finalización anticipada o suspensión del ensayo Informar al promotor de os los acontecimientos adversos graves Notificar las RAM graves e inesperadas al CEIC y a las autoridades competentes Garantizar la exactitud, integridad, legibilidad y puntualidad de los datos Cumplimentar el Cuaderno de Recogida de Datos, CRD Elaborar el informe final sobre los resultados del estudio. Conservar los documentos esenciales y ponerlos a disposición del monitor, auditor, CEIC o inspector Obligaciones del promotor Obtener el dictamen favorable del CEIC o CEIm y la autorización para la realización del ensayo. Poner en marcha un sistema de control y garantía de calidad para asegurar ajuste al protocolo y normativa vigente Garantizar el acceso a centros, datos e informes necesarios para la monitorización, auditoría e inspección Documentar la transferencia de responsabilidades a CRO Diseñar el protocolo, el cuaderno de recogida de datos, el plan de análisis y los informes intermedios y finales del estudio Seleccionar a los investigadores y centros donde se va a realizar el ensayo Obtener el compromiso del investigador sobre el cumplimiento de las BPC, protocolo, registro, notificación y archivo de datos Contratar un seguro para cubrir posibles indemnizaciones por daños derivados del de ensayo Suministrar los medicamentos, la información sobre el almacenamiento, procedimiento de reconstitución, forma de administración Los medicamentos deberán cumplir las NCF y el laboratorio fabricante contar con la autorización previa otorgada por la AEMPS Evaluar la seguridad del medicamento en investigación y notificar las sospechas de RAM Monitorizar la realización del ensayo, verificar y validar los datos Conservar los documentos esenciales al menos 5 años tras la finalización del ensayo Notificar la interrupción del ensayo a investigadores, CEIC y autoridades competentes Publicar los resultados obtenidos, sean éstos positivos o negativos Obligaciones del Servicio de Farmacia Mantener un registro del envío, el inventario, las dispensaciones y devoluciones de los medicamentos Almacenarlos de acuerdo a las especificaciones del promotor Solicitar autorización de fabricación a la AEMPS para la preparación del medicamento en investigación en ensayos clínicos Obligaciones del CEIC Adoptar los procedimientos normalizados de trabajo necesarios Salvaguardar los derechos, la seguridad y el bienestar de los sujetos del ensayo Considerar la idoneidad del investigador Realizar el seguimiento de los ensayos en marcha al menos con periodicidad anual Revisar la compensación, cantidad y forma, a los sujetos participantes Asegurarse de que los individuos están informados al respecto Conservar los documentos esenciales de cada ensayo durante al menos tres años Garantizar la confidencialidad de la información Mantener un archivo de la documentación relacionada con su funcionamiento CI= Consentimiento Informado, RAM= Reacciones Adversas a medicamentos, CEIC= Comité Ético de Investigación Clínica, CRD= Cuaderno de Recogida de Datos, CRO= Contract Research Organization, BPC= Buenas Prácticas Clínicas, NFC= Normas de Correcta Fabricación, AEMPS= Agencia Española del Medicamento y Productos Sanitarios. un ejemplo de estructuración del manual del investigador. Si el medicamento en investigación está comercializado y su farmacología es ampliamente conocida el manual del investigador podrá reemplazarse por la ficha técnica autorizada. Si un medicamento comercializado está siendo estudiado para una nueva utilización

116 16. Los ensayos clínicos (III). Normativa y desarrollo Tabla III. Índice del Manual del Investigador Declaración de Confidencialidad (opcional) Página de firmas (opcional) 1. Índice 2. Resumen 3. Introducción 4. Propiedades Físicas, Químicas y Farmacéuticas, y Formulaciones 5. Estudios no clínicos 5.1 Farmacología No Clínica 5.2 Farmacocinética y Metabolismo del Medicamento en animales 5.3 Toxicología 6. Efectos en Humanos 6.1. Farmacocinética y Metabolismo del Medicamento en humanos 6.2. Seguridad y Eficacia 6.3. Experiencia durante la fase de comercialización 7. Resumen de datos y guía para el Investigador Nota: Referencias sobre 1. Publicaciones 2. Informes. Se deberán encontrar estas referencias al final de cada capítulo d) Documentos esenciales Los documentos esenciales son aquellos que permiten la evaluación del desarrollo de un ensayo y de la calidad de los datos. Estos documentos son auditados en una auditoría independiente del promotor y son inspeccionados por las autoridades reguladoras por lo que su acceso debe estar garantizado. La lista mínima de documentos esenciales de la guía BPC se agrupa en tres secciones de acuerdo con la fase del ensayo: 1) antes de comenzar la fase clínica, 2) durante la realización clínica del ensayo, y 3) después de finalizar el ensayo. 2. FASE PRELIMINAR Los documentos fundamentales de un ensayo clínico son el protocolo, la hoja de información al sujeto participante, el cuaderno de recogida de datos y el informe final del estudio. También incluiremos en este apartado los documentos requeridos por el CEIC y la AEMPS para el inicio del ensayo, y finalmente el contrato entre promotor-investigadorcentro así como los aspectos relacionados con la financiación (8). a) Protocolo del ensayo clínico El protocolo es el documento donde se describen los objetivos, el diseño, la metodología, las consideraciones estadísticas y la organización de un ensayo (9). El protocolo deberá establecer los criterios de inclusión, exclusión y retirada de los sujetos que participen en un ensayo, el plan de monitorización y de publicación de los resultados. El protocolo tiene una estructura estandarizada que consta de una serie de apartados (tabla IV). Tabla IV. Estructura del protocolo de un ensayo clínico 1. Resumen 2. Índice 3. Información general 4. Justificación 5. Objetivo y finalidad del ensayo 6. Diseño de ensayo 7. Selección y retirada de sujetos 8. Tratamiento de los sujetos 9. Evaluación de la eficacia 10. Evaluación de la seguridad 11. Estadística 12. Acceso directo a datos / documentos fuente 13. Control y garantía de calidad 14. Ética 15. Manejo de datos y archivos de registros 16. Financiación y seguros 17. Política de publicación

16. Los ensayos clínicos (III). Normativa y desarrollo Tabla V. Apartados del informe final de un ensayo clínico 1. Página de títulos: 2. Resumen 3. Tabla de contenidos 4. Glosario (abreviaturas y definiciones). 5. Compromisos éticos: 6.Equipo investigador y estructura administrativa 7. Introducción 8. Objetivos 9. Metodología (plan de investigación): 10. Pacientes del estudio 11. Evaluación de la eficacia 12. Evaluación de la seguridad 13. Discusión y conclusiones generales 14. Referencias 15. Anexos b) Información y consentimiento informado Se recomienda seguir el modelo de hoja de información difundido por el Centro Coordinador de CEICS (10). Antes del comienzo de cualquier procedimiento relacionado con el ensayo clínico, se debe informar de forma verbal y por escrito de los diferentes aspectos, procedimientos y objetivos del estudio a las personas interesadas en participar en el mismo. El Consentimiento informado se trata en el capítulo 25. Tabla VI. Documentos aportados a los CEIC 1. Carta de presentación y formulario de solicitud normalizado 2. Protocolo del ensayo clínico 3. Resumen del protocolo 4. Hoja de información al sujeto participante y modelo de consentimiento informado 5. Manual del Investigador 6. Cuaderno de recogida de datos (no es imprescindible) 7. Fotocopia de la póliza de seguro o certificado 8. Memoria económica 9. Compromiso del Investigador, firmado también por los co-investigadores 10. Documento de idoneidad del equipo investigador 11. Documento de idoneidad de las instalaciones c) Cuaderno de recogida de datos 117 El cuaderno de recogida de datos (CRD) o Case Report Form (CRF), es el documento impreso o electrónico diseñado para recoger los del paciente durante el transcurso de un ensayo clínico. Los datos recogidos del CRD son la base fundamental para la realización del informe final del estudio y de cualquier publicación. d) Informe final del estudio En el informe final del ensayo clínico la descripción estadística y clínica, las exposiciones y las evaluaciones se encuentran integradas. Es aconsejable que el Informe Final de un Ensayo se estructure atendiendo a las recomendaciones de la guía de la ICH sobre la estructura y contenido de los informes clínicos de un estudio. e) documentos requeridos por el CEIC y la AEMPS para el inicio de un ensayo clínico La documentación varía en función de los procedimientos normalizados de trabajo (PNTs) de cada CEIC; sin embargo, hay una serie de documentos fundamentales comunes a todos los CEIC, que citamos a continuación (11). En el Anexo III del Proyecto de Real Decreto (17/5/2013) se muestran los que en el futuro serán preceptivos en los futuros CEIm. Tabla VII. Documentos requeridos por la Agencia Española del Medicamento y Productos Sanitarios (AEMPS) 1. Carta de acompañamiento y formulario de solicitud normalizado 2. Resumen del protocolo en español 3. Protocolo 4. Hoja de información para los sujetos del ensayo 5. Expediente de medicamento en investigación, manual del investigador o ficha técnica para cada medicamento en investigación 6. Documentos para acreditar que se cumplen normas de correcta fabricación respecto a los medicamentos de ensayo 7. Acreditación del pago de la tasa correspondiente a una solicitud de ensayo clínico con medicamentos de uso humano 8. Dictamen favorable del CEIC 9. Conformidad de la Dirección de los centros participantes en el ensayo

118 16. Los ensayos clínicos (III). Normativa y desarrollo Otros documentos (opcionales) son el currículum vitae resumido de los investigadores principales, la aceptación del modelo de contrato, el listado de centros participantes y CEICs de Referencia, procedimientos y material utilizado para el reclutamiento de los sujetos del ensayo, correo electrónico de asignación del número EudraCT, etc. Asimismo, en casi todos los CEICs es necesario el pago de tasas por la evaluación del ensayo clínico, si bien, no es obligatorio y puede estar sujeto a excepciones. En el caso de la documentación requerida por la Agencia Española del Medicamento y Productos Sanitarios (AEMPS), la solicitud de autorización de un nuevo ensayo clínico conlleva el pago de una tasa y constará de los siguientes documentos, de acuerdo con el documento «Aclaraciones sobre la aplicación de la normativa de ensayos clínicos con medicamentos de uso humano a partir del 1 de mayo de 2004» (versión n.º 6, mayo de 2008) (12). En el Anexo II del Proyecto de Real Decreto (17/5/2013) se muestran los que en el futuro serán preceptivos. se calcula sobre la cuantía total del ensayo clínico, y aunque los porcentajes varían en función de cada Centro, se suele aceptar como normal un porcentaje medio del 25%. Existe un informe de monitorización interno por parte del hospital/ fundación. Atendiendo al origen de la financiación de los ensayos clínicos podemos hablar de la existencia de ensayos clínicos promovidos por la industria farmacéutica o de ensayos clínicos independientes (13). 1. Ensayos clínicos «comerciales» a) Ensayos clínicos financiados por un laboratorio farmacéutico Podemos englobar en este grupo a la mayoría de los ensayos clínicos que se desarrollan en nuestro país. Alrededor del 75% de la investigación clínica en España se realiza mediante estudios promovidos por la industria farmacéutica. f) Contratos y financiación En el Real Decreto 223/2004 de 6 de febrero, se regulan los aspectos que deben constar en el contrato de ensayo clínico, dejando en manos de las Comunidades Autónomas. En el capítulo VI del Proyecto de Real Decreto (17/5/2013) se muestra la normativa futura, con un modelo de contrato único válido para todo el territorio nacional. En la memoria económica se determinan los pagos a realizar, los conceptos de los mismos, los importes por paciente y por visita. Básicamente se contemplan tres conceptos: 1. Costes directos: se incluye en este concepto el coste extraordinario originado para el hospital/fundación. Aquí se engloba la realización de las pruebas extraordinarias que requiere el protocolo del ensayo clínico, y que no se realizarían si el paciente no estuviera participando en un ensayo clínico. 2. Costes equipo investigador: se trata de las cuantías destinadas a compensar económicamente al investigador principal y colaboradores. 3. Costes indirectos u «overhead»: es el «beneficio industrial» del hospital/fundación por el desarrollo del ensayo clínico. Es una compensación por la utilización privada de sus instalaciones, dedicación del tiempo de facultativos, técnicos y personal administrativo dedicado a la tramitación del ensayo clínico y, en definitiva, de una posibilidad para reinvertir esos fondos en nuevos proyectos que no hayan encontrado financiación. El overhead b) Ensayos clínicos financiados por hospitales o centros sanitarios privados Son aquellos estudios clínicos que siguiendo los patrones de un ensayo clínico promovido por un hospital público, buscan una rentabilidad económica que puede venir por vía de un ahorro de utilización de fármacos, rentabilidad en nuevas terapias o acuerdos de colaboración con la industria farmacéutica. 2. Ensayos clínicos «independientes» a) Ensayos clínicos financiados por hospitales o entes públicos Son ensayos clínicos que suelen partir de una observación o de una hipótesis clínica. En la gran mayoría de los casos son estudios que provienen de la investigación básica y que generan la verdadera investigación traslacional. En buena medida se financian con fondos procedentes de los ensayos clínicos comerciales (reinversión de costes indirectos) que se realizan en los hospitales públicos y los investigadores no cobran por realizar estos proyectos de investigación. Se considera que es una investigación no comercial, aunque la AEMPS no exime a estos ensayos del pago de las tasas requeridas para su autorización.

16. Los ensayos clínicos (III). Normativa y desarrollo 119 Tabla VIII. Objetivos y responsabilidades de la monitorización de un Ensayo Clínico Objetivos de la monitorización Verificar que los derechos y el bienestar de los sujetos participantes están protegidos Los resultados obtenidos son exactos, completos y verificables La realización del EC está de acuerdo con el protocolo y las enmiendas aprobadas, así como con las normas de BPC Responsabilidades del monitor Garantizar la idoneidad del centro y del personal investigador Garantizar que el IP y sus colaboradores están correctamente informados acerca del EC Verificar el cumplimiento del protocolo Comprobar el almacenamiento, distribución, devolución y documentación de los medicamentos del ensayo Realizar y verificar el mantenimiento de los documentos esenciales para el EC b) Ensayos clínicos financiados por grupos cooperativos Son aquellos estudios clínicos promovidos por sociedades científicas de diferentes especialidades terapéuticas. Son estudios que generalmente llevan asociada una memoria económica «cero» (ningún pago previsto para los investigadores). c) Ensayos clínicos financiados por el Ministerio de Ciencia y Tecnología A través de su Estrategia en Salud de Proyectos de Investigación clínica no comercial con medicamentos de uso humano: El Ministerio de Ciencia y Tecnología, consciente de las limitaciones económicas de las investigaciones clínicas independientes con contratos que llevan aparejada una memoria económica «cero», efectuó en 2007 una convocatoria para poder sufragar los costes necesarios para la puesta marcha, seguimiento, ejecución del ensayo clínico y publicación de resultados. 3. monitorización DE ENSAYOS CLÍNICOS En la legislación vigente se establece la necesidad de realizar una monitorización y un seguimiento adecuado de los ensayos clínicos. El proceso de monitorización puede definirse como «el acto de vigilar el desarrollo de un ensayo clínico y de garantizar que éste es realizado, archivado y publicado de acuerdo con el protocolo del mismo, los procedimientos normalizados de trabajo, las guías de BPC y la normativa vigente». El RD 223/20043 define la figura del monitor como «el profesional capacitado con la necesaria competencia clínica, elegido por el promotor, que se encarga del seguimiento directo de la realización del EC, sirviendo de vínculo entre el promotor y el investigador principal (IP)». En el Artículo 38 del Proyecto de Real Decreto (17/5/2013) se muestran las responsabilidades preceptivas. En ocasiones, la actividad de monitorización es contratada por el promotor a una entidad externa denominada Organización de Investigación por contrato (Contract Research Organization, CRO). En cualquier caso, aunque se hayan transferido las funciones relacionadas con el EC a una CRO, la responsabilidad última sobre la calidad e integridad de los datos recae en el promotor. Se considera desviaciones y violaciones del protocolo el incumplimiento con el protocolo observado y se incluyen aquellas que puedan poner en riesgo la seguridad de los pacientes, las que puedan afectar la validez e integridad de los datos o que resulten en una violación de los principios éticos. Una vez detectadas, el monitor deberá informar al responsable nacional o internacional del EC para que se establezcan las medidas correctoras y decida cómo proceder con el paciente y si éste ha de ser retirado del estudio. Cualquier medida adoptada deberá ser documentada. El listado de violaciones de protocolo deberá ser comunicado a la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS). El monitor deberá presentar un informe al promotor después de cada visita al centro investigador, incluyendo todos los aspectos revisados y sus comentarios referentes a los hallazgos encontrados, desviaciones del protocolo y acciones recomendadas para garantizar el cumplimiento del EC. Para ello, cada promotor dispone de modelos estándar que recogen cada tipo de visita (visita de selección, de inicio, visitas de monitorización y visita de cierre). a) Reacciones adversas La supervisión de aspectos relacionados con la seguridad son importantes. Debe minimizarse el daño de los participantes en el EC e identificarse los

120 16. Los ensayos clínicos (III). Normativa y desarrollo factores de riesgo determinantes de la seguridad del medicamento en condiciones de práctica clínica habitual. Además, deberá habilitarse un proceso para tomar decisiones rápidas para minimizar riesgos y/o interrumpir el EC si fuera necesario, así como para que el promotor notifique de forma clara las reacciones adversas graves e inesperadas (RAGI) a las autoridades competentes según el marco legal (artículo 43 del RD 223/2004). Existen varios tipos de reacciones adversas: Acontecimiento adverso (AA). Cualquier incidencia perjudicial para la salud (incluyendo síntomas, enfermedad con relación temporal o hallazgos anormales de laboratorio) en un paciente tratado con un medicamento incluido en un EC, aunque no tenga necesariamente relación causal con dicho tratamiento. Reacción adversa (RA). Toda reacción nociva y no intencionada a un medicamento en investigación. Se diferencia del AA en que existe sospecha de relación causal. AA Grave (AAG) y RA Grave (RAG). Cualquier AA o RA que, a cualquier dosis, provoque la muerte, amenace la vida del sujeto, requiera la hospitalización o prolongue la misma, provoque invalidez o incapacidad permanente o importante, o dé lugar a una anomalía o malformación congénita. RA inesperada (RAI). Cualquier RA cuya naturaleza, intensidad o consecuencias no se corresponden con la información disponible del medicamento. El carácter inesperado se basa en el hecho de que no haya sido previamente observado. Como norma general, ante la sospecha de una RAGI debe comunicarse de forma expeditiva a las autoridades sanitarias competentes en un plazo máximo de 15 días naturales (17), y el promotor debe romper el enmascaramiento (si se trata de un EC ciego) para ese sujeto, para así saber qué medicación está tomado y administrar el tratamiento adecuado para garantizar su seguridad. Además de la notificación de los efectos adversos debe elaborarse también el informe anual de seguridad que es un documento que debe incluir toda la información relevante para la seguridad del medicamento en investigación experimental que se haya recopilado durante ese periodo. 4. SEGURIDAD E INSPECCIONES La seguridad en los procesos asistenciales es una preocupación creciente para los sistemas de salud. A continuación se revisan las principales fuentes de error en materia de seguridad que pueden ocurrir en los EC. Identificación del paciente y del fármaco. Debe identificarse correctamente el paciente utilizando para ello sistemas que permitan comprobar su identidad de forma segura sin comprometer la confidencialidad de los datos. A menudo se emplean números identificativos de pacientes así como un código correspondiente al centro hospitalario. En cuanto a la identificación del ensayo, a menudo se emplean nombres de fantasía o siglas que permiten diferenciar un protocolo de otro parecido. En la identificación del fármaco, habitualmente se emplean códigos numéricos asignados a los diferentes principios activos o al placebo. En cualquier caso, lo más recomendable es la utilización de códigos de barra diferentes para cada envase, para así poder identificar cada unidad del producto. Mejora de la comunicación profesional. El escenario óptimo es la utilización de las modernas tecnologías de la información que permiten la interrelación de toda la información útil del paciente para acceder a los registros de pacientes en consultas, urgencias y hospitalización. De esta forma se pueden generar alertas. Identificación de los riesgos de seguridad del paciente. Es importante informar al paciente debidamente sobre los objetivos, características, obligaciones y riesgos de participar en un protocolo de investigación clínica. Se define inspección en EC como la revisión oficial por una autoridad competente de los documentos, las instalaciones, los archivos, los sistemas de garantía de calidad y cualesquiera otros elementos que se consideren relacionados con el ensayo clínico. Estas inspecciones pueden tener lugar antes, durante o después de la finalización del EC y tienen un triple objetivo: 1) determinar si el EC se realiza cumpliendo las normas de BCP, 2) determinar si el EC se desarrolla cumpliendo los requisitos legales pertinentes y 3) determinar si el EC se realiza de acuerdo con el protocolo aprobado por la autoridad reguladora y con los procedimientos normalizados de trabajo del promotor. Las inspecciones de EC en los centros

16. Los ensayos clínicos (III). Normativa y desarrollo 121 Tabla IX. Aspectos verificados en las inspecciones de los ensayos clínicos 1. Aspectos generales y administrativos 2. Documentos del ensayo. Protocolo inicial del EC y las modificaciones ulteriores así como su firma y aceptación, CRDs, documentos relacionados con el procedimiento y material utilizado para el reclutamiento 3. Consentimiento informado firmado por los sujetos incluidos y el investigador 4. Cumplimiento del protocolo 5. Gestión del medicamento en investigación 6. Archivo de la documentación del EC en el centro, garantizando que se cumplen las condiciones adecuadas para su conservación y confidencialidad 7. Comprobación de si el laboratorio de análisis cumple los requisitos legales para su funcionamiento 8. Existencia de informes de monitorización adecuados de investigación verifican los aspectos que se muestran en la tabla IX. Una vez finalizada la inspección, si se han detectado desviaciones graves o muy graves, pueden emprenderse acciones legales que se encuentran recogidas en la Ley 29/2006 de 26 de julio de garantías y uso racional de los medicamentos y productos sanitarios, concretamente en los artículos 101 y 102. Las sanciones que establece esta Ley son de tipo económico y puede conllevar la interrupción cautelar del ensayo. BIBLIOGRAFÍA 1. International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use (ICH) adopts Consolidated Guideline on Good Clinical Practice in the Conduct of Clinical Trials on Medicinal Products for Human Use. Int Dig Health Legis 1997;48:231-234. 2. Normas de Buena Práctica Clínica (CPMP/ICH/135/95). Octubre 2008. Disponible en; http://www.aemps.es/actividad/sginspeccion/docs/guiabpc-oct08.pdf, acceso 23 de febrero de 2013. 3. Real Decreto 223/2004, de 6 de febrero, por el que se regulan los ensayos clínicos con medicamentos. BOE 33 (7-2- 04): 5429-5443. http://www.boe.es/boe/dias/2004/02/07/ pdfs/a05429-05443.pdf. Acceso el 23 de febrero de 2013. 4. Orden SCO/256/2007, de 5 de febrero, por la que se establecen los principios y las directrices detalladas de buena práctica clínica y los requisitos para autorizar la fabricación o importación de medicamentos en investigación de uso humano. 5. Negro E. Buenas prácticas clínicas. En: Martínez Nieto C. Ensayos clínicos en España. Ética, normativa, metodología y aspectos prácticos. Master Line & Prodigio Ed. Madrid 2010: 121-134. 6. Declaración de Helsinki de la Asociación Médica Mundial, 1964, 18ª asamblea. Recomendaciones para guiar a los médicos en la investigación biomédica en personas. Disponible en http://www.cgcom.org/noticias/2008/11/08_11_27_helsinki, acceso 23 de febrero de 2013. 7. Anexo 13, Fabricación de medicamentos en investigación. Normas de Correcta Fabricación. European Commission, Bruselas 2003. Disponible en, http://www.aemps.es/actividad/sginspeccion/docs/26-anexo13.pdf, acceso 23 de febrero de 2013. 8. Galicia de Pedro I. Documentación necesaria para el desarrollo del ensayo clínico. En: Martínez Nieto C. Ensayos clínicos en España. Ética, normativa, metodología y aspectos prácticos. Master Line & Prodigio Ed. Madrid 2010; 136-163. 9. Resumen del protocolo. Documentos técnicos, difundidos como propuesta, en materia de evaluación de ensayos clínicos por los CEIC. Centro Coordinador de Comités Éticos de Investigación Clínica. Farmacia. Ministerio de Sanidad y Política Social. Disponible en: http://www.msc.es/profesionales/farmacia/ceic/pdf/resumenecdic05.pdf 10. Modelo de hoja de información al sujeto participante del ensayo clínico. Documentos técnicos, difundidos como propuesta, en materia de evaluación de ensayos clínicos por los CEIC. Centro Coordinador de Comités Éticos de Investigación Clínica. Farmacia. Ministerio de Sanidad y Política Social. Disponible en: http://www.msc.es/profesionales/farmacia/ceic/pdf/hojainfopaciente.pdf. 11. Detailed guidance on the application format and documentation to be submitted in an application for an Ethics Committee opinion on the clinical trial on medicinal products for human use (revision 1 of February 2006). Eudra- Lex - Volume 10 Clinical trials guidelines. Disponible en: http://ec.europa.eu/enterprise/sectors/pharmaceuticals/ files/eudralex/vo 10/12_ec_guideline_20060216_en.pdf 12. Aclaraciones sobre la aplicación de la normativa de ensayos clínicos a partir del 1 de mayo de 2004 (versión núm.6, de mayo 2008). Ensayos clínicos con medicamentos de uso humano. Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios. Disponible en: http://www.aemps.es/actividad/ invclinica/docs/aclaraciones-normativaecmayo08. Pdf 13. Peralta, V. Ensayos Clínicos, industria farmacéutica y práctica clínica. Anales del Sistema Sanitario de Navarra. V. 28 n.1 Pamplona, ene-abril 2005.