Selección de antibióticos en el paciente alérgico a la penicilina

SAUNDERS Med Clin N Am 90 (2006) 1257 1264 CLÍNICAS MÉDICAS DE NORTEAMÉRICA Selección de antibióticos en el paciente alérgico a la penicilina Burke A. Cunha, MD a,b,* a State University of New York School of Medicine, Stony Brook, NY, USA b Infectious Disease Division, Winthrop-University Hospital, Mineola, NY 11501, USA Muchos pacientes con una enfermedad infecciosa tienen antecedentes de alergia a la penicilina. Cuando un paciente dice que es alérgico a la penicilina, el médico debe aclarar la naturaleza de dicha alergia. Muchos pacientes, de hecho, no tienen una alergia real a la penicilina, sino más bien un efecto adverso al fármaco, como intolerancia digestiva, que no está relacionada con la alergia medicamentosa. El espectro de la alergia a la penicilina varía desde la fiebre medicamentosa hasta las reacciones anafilácticas. Una vez determinada la naturaleza de la alergia a la penicilina, el médico selecciona un antimicrobiano adecuado para la enfermedad infecciosa que se ha de tratar, al tiempo que tiene en cuenta los antecedentes alérgicos del paciente. En la práctica clínica, raramente o nunca es necesario realizar pruebas cutáneas para una alergia a la penicilina. Debido a que muchos antibióticos no tienen alergenicidad cruzada con la penicilina, los médicos casi siempre pueden seleccionar un antimicrobiano adecuado y seguro para el paciente alérgico a la penicilina. Raramente es necesario realizar las pruebas cutáneas para la alergia y la desensibilización a la penicilina en el ámbito intrahospitalario o extrahospitalario [1-6]. Las reacciones de hipersensibilidad a múltiples fármacos son de naturaleza estereotipada. En los pacientes alérgicos a la penicilina que desarrollan un exantema maculopapuloso a las penicilinas, la reprovocación con penicilina producirá la misma manifestación clínica. La reexposición a la penicilina no producirá una erupción cutánea, habones ni anafilaxia. Este principio es importante al seleccionar el tratamiento antimicrobiano en el paciente alérgico a la penicilina. Los médicos pueden estar tranquilos al poder predecir el tipo de reacción a la penicilina si un paciente, tras la reexposición al fármaco, tiene una reacción de hipersensibilidad. A los médicos que desconocen este hecho suele preocuparles que los pacientes con una erupción cutánea puedan desarrollar habones o anafilaxia. Esto no es así. Las reacciones de hipersensibilidad a los fármacos son estereoti- *Infectious Disease Division, Winthrop-University Hospital, 222 Station Plaza North, Suite 432, Mineola, NY 11501. 1257

1258 BURKE A. CUNHA padas, y la gravedad no progresa con la reexposición. Si se conoce la naturaleza de la alergia a la penicilina, puede predecirse con precisión la naturaleza de las posibles exposiciones posteriores [3,7-10]. Determinación de la naturaleza de la alergia a la penicilina Muchos pacientes describen una historia de alergia a la penicilina en la infancia de una forma que es difícil de interpretar. Otros explican que tienen familiares con alergia a la penicilina y, por tanto, piensan que ellos también la tienen. En ambos casos, la probabilidad de sufrir una alergia a la penicilina es baja y, realmente, no es de naturaleza anafilactoide. En la práctica clínica, los tres grupos principales de expresión clínica de alergia a la penicilina son fiebre medicamentosa, exantema medicamentoso y reacciones anafilácticas [1,3,5,6,8-10]. Fiebre medicamentosa La fiebre medicamentosa hace referencia a una reacción de hipersensibilidad a cualquier fármaco, incluidos los antimicrobianos, que se manifiesta clínicamente sólo por un aumento de la temperatura. Muchos fármacos no antibióticos son causas más frecuentes de reacciones alérgicas que la mayoría de antibióticos, algunos de los cuales causan fiebre medicamentosa. La fiebre medicamentosa a otros fármacos o antibióticos se manifiesta clínicamente por aumentos de la temperatura de 37,8 ºC a más de 41,1 ºC. En su mayoría, se producen en el intervalo de 38,9 ºC a 40,0 ºC. Una clave clínica de la presencia de fiebre medicamentosa es el aspecto «relativamente bueno» del paciente. Es decir, el paciente no parece estar toxémico por una infección bacteriana. Las fiebres medicamentosas suelen acompañarse de un déficit pulso-temperatura (es decir, bradicardia relativa). Fisiológicamente, existe un aumento de 10 latidos por minuto en la frecuencia cardíaca por cada grado de temperatura por encima de 36,7 ºC. Esta relación fisiológica es una respuesta pulso-temperatura adecuada. Por ejemplo, en un paciente con una temperatura de 39,4 ºC, una respuesta adecuada del pulso sería de alrededor de 120 latidos por minuto. Alternativamente, un paciente con una temperatura de 39,4 ºC y una frecuencia cardíaca de 88 latidos por minuto tiene un déficit del pulso-temperatura y una bradicardia relativa. La bradicardia relativa es una clave importante de la presencia de fiebre medicamentosa en un paciente con una fiebre por lo demás no explicada. La bradicardia relativa no puede utilizarse como clave diagnóstica de la presencia de fiebre medicamentosa si el paciente se está tratando con β-bloqueadores, verapamilo o diltiazem. Estos fármacos en pacientes febriles no permiten que se produzca un aumento adecuado del pulso, y estos pacientes tienen una respuesta atenuada del pulso a la fiebre. Al intentar determinar si existe una bradicardia relativa, los pacientes tratados con estos fármacos, los que tienen ritmos inducidos por marcapasos y los que tienen ciertas anomalías de la conducción, como enfermedad de Lev y enfermedad de Lenegre, deben ser excluidos de la consideración. En estos pacientes, la fiebre medicamentosa debe diagnosticarse por otros medios [10,11]. La fiebre medicamentosa es un diagnóstico de exclusión. Se supone que los hemocultivos, excluidos los contaminantes cutáneos obtenidos durante la venopunción, son

SELECCIÓN DE ANTIBIÓTICOS EN EL PACIENTE ALÉRGICO A LA PENICILINA 1259 estériles. Los pacientes pueden estar enfermos por la fiebre medicamentosa, pero con un aspecto «inadecuadamente bueno» en cuanto a la infección por el grado de fiebre. Los análisis también aportan claves a la posibilidad de una fiebre medicamentosa. La presencia de eosinófilos en la extensión de sangre periférica en un paciente con fiebre, por lo demás inexplicada, debe sugerir la posibilidad de una reacción de hipersensibilidad farmacológica. Cuando el paciente tiene eosinofilia, es probable que se observe una relación con la fiebre. Por desgracia, los eosinófilos en la extensión de sangre periférica son más habituales que la eosinofilia franca en pacientes con fiebre medicamentosa. Otro problema al identificar los eosinófilos es que, rutinariamente, no se describen en los hemogramas obtenidos por contadores celulares automáticos en el laboratorio. Los hemogramas automáticos son relativamente insensibles a eosinófilos y linfocitos atípicos. Si el médico sospecha una fiebre medicamentosa, debe solicitar un hemograma manual. Un hemograma manual identifica cifras bajas de eosinófilos en la extensión de sangre periférica que se perderían en el recuento automático diferencial de leucocitos. Los linfocitos atípicos, incluso en cifras bajas (es decir, sin linfocitosis atípica) también son claves en la reacción de hipersensibilidad farmacológica en un paciente con fiebre por lo demás inexplicada. Los médicos asocian con frecuencia los linfocitos atípicos con infecciones víricas. En efecto, la mayoría, aunque no todas, de infecciones víricas contienen linfocitos atípicos, que también se encuentran en ciertos trastornos parasitarios y, sobre todo, en la fiebre medicamentosa. En la fiebre medicamentosa, la cifra de linfocitos atípicos en la extensión de sangre periférica es baja, igual que los eosinófilos, y raramente alcanza niveles fuera del intervalo normal. Igual que los eosinófilos, los linfocitos atípicos se detectan mejor por recuentos leucocitarios diferenciales realizados manualmente, que deben solicitarse específicamente ante un posible diagnóstico de fiebre medicamentosa [10-12]. Las fiebres medicamentosas producen un aumento del recuento leucocitario, con o sin desviación a la izquierda, que puede parecer un proceso infeccioso. Con menor frecuencia, las reacciones de hipersensibilidad farmacológica también pueden producir una leucopenia o trombocitopenia ligera. La leucopenia y trombocitopenia inducidas por fármacos revierten fácilmente al retirar el fármaco que causa la reacción de hipersensibilidad. Otras pruebas indirectas que indican una fiebre medicamentosa potencial son un aumento leve y precoz de las transaminasas séricas. Los más habituales son los aumentos de la aspartato aminotransferasa. Menos frecuentes son los aumentos leves de la alanino aminotransferasa. Las elevaciones de las transaminasas séricas se producen pronto, y pueden alcanzar niveles hasta dos veces el límite superior de la normalidad. La velocidad de sedimentación globular (VSG) también está elevada en las reacciones de hipersensibilidad farmacológica con fiebre. Pocos pacientes con fiebre medicamentosa tienen todas las anomalías analíticas mencionadas, pero todos los pacientes tienen claves suficientes en el contexto clínico adecuado para sugerir la posibilidad de una fiebre medicamentosa [10-12]. Exantemas maculopapulosos medicamentosos Los exantemas medicamentosos son reacciones de hipersensibilidad farmacológica con manifestaciones cutáneas. Si no se indica lo contrario, un exantema medicamentoso

1260 BURKE A. CUNHA comporta una erupción maculopapulosa sin habones. Los exantemas medicamentosos suelen distribuirse por el cuerpo y no son localizados. Es decir, no se limitan al tronco anterior o a las extremidades, por ejemplo. Los exantemas medicamentosos también pueden afectar a palmas y plantas, especialmente si son parte de una erupción maculopapulosa en todo el cuerpo. Al inicio del proceso eruptivo, los exantemas maculopapulosos no suelen ser pruriginosos, sino que pueden volverse pruriginosos con el tiempo. Raramente los exantemas medicamentosos son pustulares o vesiculopustulares. Los exantemas medicamentosos pueden ir acompañados o no de fiebre. El diagnóstico del exantema medicamentoso es directo, a diferencia del de la fiebre medicamentosa, por la presencia evidente de un exantema. El error diagnóstico más habitual de las fiebres medicamentosas es atribuir un exantema localizado, que casi siempre es una dermatitis de contacto, a un exantema medicamentoso alérgico. Por tanto, para diagnosticar un exantema medicamentoso, un paciente debe estar tomando un fármaco sensibilizante y tener un exantema maculopapuloso generalizado o un exantema maculopapuloso pruriginoso, por lo demás no explicado [13-16]. Los habones son manifestaciones cutáneas de una reacción de hipersensibilidad. Los habones son lesiones ligeramente elevadas, a diferencia del exantema generalizado de un exantema maculopapuloso. Igual que en otras reacciones de hipersensibilidad farmacológica, los pacientes con antecedentes de habones a un fármaco dado, al reexponerse, vuelven a manifestar una reacción de hipersensibilidad con habones. Los habones son manifestaciones más graves de una reacción de hipersensibilidad que un exantema maculopapuloso. Reacciones anafilácticas Las manifestaciones clínicas más graves de una reacción de hipersensibilidad farmacológica son las reacciones anafilácticas. La anafilaxia puede manifestarse clínicamente con laringoespasmo, broncoespasmo o hipotensión y shock. Las reacciones anafilácticas son potencialmente mortales, y se producen inmediatamente después de la exposición al fármaco. Los pacientes con habones inducidos por fármacos normalmente no presentan alteraciones analíticas asociadas con fiebre medicamentosa o exantemas maculopapulosos medicamentosos [3,17-18]. Reactividad cruzada entre penicilina y β-lactámicos Las penicilinas como grupo constan de bencilpenicilina, además de penicilinas de espectro extendido, que son las penicilinas antipseudomonas (carbenicilina, ticarcilina, mezlocilina, azlocilina y piperacilina) y las penicilinas antiestafilocócicas (dicloxacilina, oxacilina y nafcilina). Los derivados de la penicilina también incluyen ampicilina y sus derivados (amoxicilina y bacampicilina). En el grupo general de las penicilinas se incluyen también combinaciones de inhibidores de la β-lactamasa, que incluyen un derivado de la penicilina. Entre estas combinaciones se encuentran ampicilina-sulbactam y piperacilina-tazobactam. Los inhibidores de la β-lactamasa son hipoalergénicos y, si se produce una reacción de hipersensibilidad farmacológica con combinaciones β-lactámicoinhibidor de la β-lactamasa, el fármaco causal siempre es el componente β-lactámi-

SELECCIÓN DE ANTIBIÓTICOS EN EL PACIENTE ALÉRGICO A LA PENICILINA 1261 co. Los antibióticos β-lactámicos tienen una estructura similar a las penicilinas. Por esta razón, la frecuencia de alergenicidad cruzada entre penicilinas y β-lactámicos es del 3 al 5%. Por tanto, los primeros estudios mostraron unas frecuencias de reactividad cruzada más altas entre penicilinas y β-lactámicos, como las cefalosporinas. Pero las reacciones cruzadas no se basaban en la alergenicidad cruzada sino que más bien eran un reflejo de individuos con múltiples alergias medicamentosas [8-10,19-23]. Los monobactámicos y los carbapenémicos se parecen a los β-lactámicos pero, desde una perspectiva alérgica, no están relacionados. El único carbapenémico con potencial mínimo de reactividad cruzada con penicilinas o β-lactámicos es el imipenem [24,25]. A diferencia de otros carbapenémicos, el imipenem se combina con cilastatina, y es probable que sea la cilastatina, más que el imipenem, el responsable de los casos raros de reactividad cruzada entre imipenem y β-lactámicos. No hay datos sobre la existencia de reactividad cruzada entre meropenem y β-lactámicos, aunque el ertapenem se ha utilizado durante menos tiempo que otros carbapenémicos. Hasta hoy no se han publicado artículos sobre alergenicidad cruzada entre β-lactámicos y ertapenem. El único monobactámico disponible para uso clínico es el aztreonam. Igual que los carbapenémicos, no existe alergenicidad cruzada entre monobactámicos y β-lactámicos [10,26,27]. Abordaje clínico del paciente alérgico a la penicilina Alergia a la penicilina con fiebre o exantema medicamentoso En pacientes con alergia a la penicilina manifestada por fiebre o exantema maculopapuloso medicamentoso, la reactividad cruzada con los β-lactámicos es del 3 al 5%, tan baja que los β-lactámicos pueden administrarse de forma segura a pacientes alérgicos a la penicilina con fiebre o exantema maculopapuloso medicamentoso. Los β-lactámicos no deben administrarse a pacientes con antecedentes de alergia a la penicilina manifestada por habones o anafilaxia [10,18,28-30]. Alergia a la penicilina con habones o anafilaxia En pacientes alérgicos a la penicilina con manifestaciones sistémicas graves de alergenicidad medicamentosa deben utilizarse antibióticos sin reactividad cruzada con penicilinas o β-lactámicos para tratar las infecciones. Los antibióticos sin alergenicidad cruzada a penicilinas o β-lactámicos incluyen aminoglucósidos, tetraciclinas, macrólidos, clindamicina, cloranfenicol, metronidazol, vancomicina, quinupristina-dalfopristina, linezolid, daptomicina, tigeciclina, quinolonas, nitrofurantoína, monobactámicos y carbapenémicos (p. ej., meropenem y ertapenem) (tabla 1). La selección de los antibióticos depende de la gravedad de la infección, la vía de administración y el espectro adecuado frente al supuesto patógeno, que se determina por el foco infeccioso. En un grupo de pacientes con alergia a la penicilina, se administró meropenem como tratamiento adecuado para la infección en quienes tenían una historia declarada, pero desconocida, de alergia a la penicilina, y en pacientes con reacciones anafilácticas conocidas a penicilinas o β-lactámicos. Ningún paciente tratado con meropenem durante 1 a 4 semanas tuvo una reacción

1262 BURKE A. CUNHA Tabla 1 Alternativas de antibióticos en pacientes con alergia a la penicilina Tipo de alergia a la penicilina Fiebre medicamentosa (fiebre sin exantema) o exantema medicamentoso (exantema maculopapuloso generalizado) Reacción anafiláctica o habones (habones, laringoespasmo, broncoespasmo, hipotensión, shock) Antibióticos no β-lactámicos alternativos Tratamiento con antibióticos β-lactámicos o con cualquiera de los antibióticos no β-lactámicos enumerados Aminoglucósidos (i.v.) Clindamicina (i.v., oral) Macrólidos (oral) Linezolid (i.v., oral) TMP-SMX (i.v., oral) Vancomicina (i.v.) Quinupristina-dalfopristina (i.v.) Colistina (i.v.) Polimixina B (i.v.) Quinolonas (i.v., oral) Cloranfenicol (i.v.) Minociclina (i.v., oral) Doxiciclina (i.v., oral) Aztreonam (i.v.) Meropenem (i.v.) Ertapenem (i.v.) Tigeciclina (i.v.) Daptomicina (i.v.) i.v.: intravenoso; TMP-SMX: trimetoprima-sulfametoxazol. alérgica. De forma significativa, no se produjo alergenicidad cruzada en el grupo anafiláctico a la penicilina cuando fue tratado con meropenem [31]. Resumen Debido a los numerosos antibióticos orales y parenterales actualmente disponibles, los médicos casi siempre pueden hallar un antibiótico adecuado que no tenga reacción cruzada con las penicilinas o sus derivados. Raramente es necesario realizar pruebas cutáneas para la alergia a la penicilina, por las muchas alternativas terapéuticas disponibles [10,31]. En el caso infrecuente de que sea necesaria la desensibilización a la penicilina, como sucede en una embarazada con neurosífilis y una reacción anafiláctica a la penicilina, esta desensibilización debería realizarla un alergólogo o un inmunólogo [32-34]. Después de 30 años de ejercicio en el campo de las enfermedades infecciosas, el autor nunca ha considerado que fuera necesario desensibilizar a un paciente por la falta de un fármaco alternativo para la situación clínica [10,31]. Muchos pacientes con antecedentes de alergia a la penicilina no tienen, de hecho, una alergia a la penicilina, y las pruebas cutáneas no siempre predicen una alergia a la penicilina [5,6,34]. Para determinar la naturaleza de la alergia a la penicilina, si realmente existe, el médico debe preguntar los detalles respecto a su naturaleza. Esta determinación es importante porque los pacientes con alergias a la penicilina manifestadas por fiebre o exantema medicamentoso pueden tratarse de forma segura con antibióticos β-lactámicos, como cefalosporinas. En el peor

SELECCIÓN DE ANTIBIÓTICOS EN EL PACIENTE ALÉRGICO A LA PENICILINA 1263 de los casos, si existe una reacción en el 3-5% de los pacientes que muestran una alergenicidad cruzada real a la penicilina, entonces el paciente presentará la misma reacción (p. ej., fiebre o exantema medicamentoso) que presentó previamente. Las fiebres y exantemas medicamentosos son entidades clínicas identificadas y fácilmente reversibles al suspender el antibiótico. En pacientes con habones o una reacción anafiláctica a la penicilina, no deben utilizarse penicilinas ni β-lactámicos. Debe seleccionarse un antibiótico sin alergenicidad cruzada con penicilinas o β-lactámicos. Es decir, aminoglucósidos, tetraciclinas, fluoroquinolonas, vancomicina, tigeciclina, linezolid, daptomicina y carbapenémicos, especialmente meropenem, pueden administrarse con seguridad en alergias a la penicilina, incluidas las reacciones anafilácticas, sin prácticamente posibilidad de que se produzca una reacción alérgica [10,27,31]. Los médicos deben conocer qué antibióticos son seguros en diferentes tipos de reacciones alérgicas a la penicilina. Clínicamente, es conveniente clasificar a los pacientes con reacciones a la penicilina en tres grupos: con reacciones a la penicilina desconocidas o posibles; con fiebre o exantema medicamentoso, y con habones o reacciones anafilácticas. En pacientes con fiebre o exantema medicamentoso pueden utilizarse β-lactámicos con seguridad. Las penicilinas o los β-lactámicos no deben utilizarse en pacientes con habones o reacciones anafilácticas. En estos pacientes, los médicos deben utilizar un tratamiento antimicrobiano con un antibiótico que no tenga reacciones cruzadas con las penicilinas ni los β-lactámicos. Bibliografía

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