PSIQUIATRÍA 4 PSIQUIATRÍA ANSIEDAD E INSOMNIO Benzodiacepinas absorción rápida y eliminación lenta (>24 h) cloracepato, diacepam eliminación intermedia (12-24 h) alprazolam, bromacepam, loracepam eliminación rápida (<12 h) lormetacepam, oxacepam Antidepresivos tricíclicos clomipramina, imipramina, nortriptilina Antidepresivos inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina fluoxetina, paroxetina Los trastornos de ansiedad son un motivo de consulta frecuente (5-20% de las consultas). Incluyen el trastorno de ansiedad (pánico), la fobia social, las fobias específicas, el trastorno obsesivo-compulsivo y la ansiedad generalizada, entre otros. Antes de diagnosticar uno de estos cuadros, hay que descartar otras enfermedades psiquiátricas u orgánicas (cardíacas, intestinales, endocrinas) desencadenantes, la ingesta de estimulantes (nicotina, cafeína, cocaína, anfetaminas, anorexígenos, simpaticomiméticos) y la de fármacos depresores del SNC. Los pacientes con alteraciones psiquiátricas graves se deben remitir al especialista. El insomnio es un síntoma muy frecuente, sobre todo en las personas de edad avanzada. Se asocia a fatiga, falta de concentración, pérdida de memoria, dificultad para hacer tareas complejas, depresión, abuso de alcohol y aumento del riesgo de accidentes de tráfico y de muerte por diversas causas. Puede ser primario o secundario a una enfermedad orgánica o psiquiátrica. Según la duración, puede ser transitorio (días), de corta duración (1-3 semanas) o de larga duración (> 3 semanas) y, según la forma de presentación, de inicio, de 79
ÍNDEX FARMACOLÒGIC mantenimiento, de despertar precoz o de sueño fragmentado. La ansiedad se asocia a menudo a dificultades para dormirse, y la depresión a despertar precoz. Hay que priorizar el uso de medidas no farmacológicas, como psicoterapia y técnicas de relajación, y reducir la ingesta de psicoestimulantes como la cafeína (después de tomar bebidas con cafeína, ésta se absorbe lentamente, y alcanza niveles plasmáticos máximos al cabo de 3 a 5 h). Hay que identificar y actuar sobre los factores desencadenantes y tratar las enfermedades subyacentes. Se debe evitar el consumo de fármacos o sustancias que empeoran el cuadro directa (estimulantes) o indirectamente (por ej., diuréticos tomados al anochecer). El tratamiento de la ansiedad se basa en el tipo y la gravedad del cuadro, y el del insomnio depende de la causa, la duración y el grado de afectación de la actividad diaria. El insomnio transitorio (producido por cambios de huso horario y de horario de trabajo) a menudo se resuelve al eliminar la causa y puede no ser necesario tratamiento farmacológico; en el de corta duración (hasta tres semanas) son útiles las técnicas de relajación o de higiene del sueño. En el trastorno de ansiedad (pánico), el de ansiedad generalizada, las fobias y el insomnio de larga duración, la terapia cognitiva y del comportamiento son muy útiles, y aumentan la eficacia del tratamiento farmacológico. El objetivo del tratamiento de la ansiedad y el insomnio es mejorar los síntomas y la calidad de vida, prevenir las alteraciones sociales y las complicaciones (abuso de alcohol y otras sustancias psicoactivas incluidos los medicamentos, depresión y suicidio) y, en el ataque de pánico, reducir el número y la intensidad de las crisis. En cuadros de ansiedad leve, la psicoterapia se puede acompañar de una dosis nocturna de una benzodiacepina de absorción rápida y eliminación lenta (por ej., diacepam 5-10 mg o bien cloracepato dipotásico 5-15 mg). Durante el día se pueden administrar dosis fraccionadas adicionales. Para el tratamiento del trastorno de ansiedad (crisis de pánico) algunos antidepresivos tricíclicos, inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS), inhibidores de la monoamino- 80
PSIQUIATRÍA oxidasa (IMAO) y benzodiacepinas han mostrado una eficacia similar a corto plazo. Se pueden usar los antidepresivos tricíclicos (imipramina, clomipramina) o los ISRS (paroxetina), y hay que seleccionar el tratamiento según otras características del paciente (véase más delante). Algunos IMAO, como la fenelcina, son eficaces para bloquear el ataque de pánico, pero menos para reducir el número de crisis; no obstante, este último fármaco no está disponible en España. Los antidepresivos se deben administrar en dosis crecientes de manera escalonada (por ej., 10 mg al día de imipramina, hasta una dosis de 50-150 mg al día), y hay que esperar como mínimo 8 a 12 semanas para valorar la respuesta. El alprazolam (3-6 mg al día) reduce el número de ataques y la fobia y la ansiedad anticipatoria hasta en un 80% de los pacientes. Actúa más rápidamente y se tolera mejor que los antidepresivos, pero produce dependencia. Es de elección en pacientes con discapacidad grave por los ataques de pánico. Con este fármaco hay que esperar un mes para observar mejoría. El alprazolam es la benzodiacepina con mayor experiencia en ensayos clínicos en esta indicación, pero se pueden usar otros como diacepam (5-10 mg) o loracepam (1 mg), porque han mostrado efectos similares en el trastorno de pánico. Algunos autores recomiendan asociar inicialmente una benzodiacepina y un antidepresivo hasta que este último tenga efecto, y después reducir progresivamente la dosis de la primera. Es recomendable mantener un tratamiento de mantenimiento durante 6-12 meses, porque cuanto más largo sea, más larga será la remisión entre crisis. En el trastorno por ansiedad generalizada, las benzodiacepinas, como el diacepam o el cloracepato, son de elección en la mayoría de situaciones, ajustando las dosis de manera individualizada según las necesidades. El tratamiento se debería reconsiderar cada cuatro meses. Es preciso plantear tratamientos intermitentes sobre todo en casos de ansiedad intermitente o cuando se identifique un inductor claro. La mayoría de pacientes necesita tratamiento prolongado. La selección de una benzodiacepina dependerá de la clínica del trastorno, la edad y la comorbididad. Los antidepresivos, solos o asociados a una benzodiacepina, son de elección si hay depresión asociada o bien si hay mala respuesta al resto de tratamientos. Los bloqueadores ß-adrenérgicos, como el propranolol (a dosis de 40 a 360 mg al día) pueden ser útiles cuando hay ansiedad con síntomas cardiovasculares. 81
ÍNDEX FARMACOLÒGIC En el trastorno obsesivo-compulsivo los antidepresivos son eficaces, tanto si hay depresión asociada como no. Reducen las obsesiones y compulsiones en un 35 a 60% de los pacientes después de 10-12 semanas de tratamiento. Los efectos antidepresivos y antiobsesivos son independientes. Los más eficaces son la clomipramina y los ISRS. En el tratamiento del insomnio, se considera un buen hipnótico aquel que induce un sueño ininterrumpido y reparador durante 6 a 8 horas, y que no tenga efectos indeseados (somnolencia y reducción del rendimiento psicomotor). Las benzodiacepinas son de elección y, en general, se requieren dosis superiores a las ansiolíticas. Las principales diferencias entre ellas son farmacocinéticas, según la velocidad de absorción y de eliminación, y la formación de metabolitos activos, que condicionan el inicio y la duración de sus efectos. En el insomnio transitorio, si hay que tratarlo, se puede usar una benzodiacepina de acción corta que no forme metabolitos activos, como el lormetacepam (1 mg) o el oxacepam (60 mg), durante una a tres noches. En el insomnio de corta duración se pueden aplicar inicialmente medidas no farmacológicas y, si es necesaria una benzodiacepina, se recomienda una de acción corta a la dosis mínima eficaz durante como mucho dos semanas. En el insomnio de larga duración, si hay despertar precoz o ansiedad diurna asociada, son preferibles las de mayor duración, mientras que si hay sedación al día después, son preferibles las de acción más corta. Se deben usar a las dosis más bajas posibles, reevaluar el tratamiento periódicamente, no prescribirlas durante más de 3 semanas seguidas y priorizar las pautas intermitentes. Las personas de edad avanzada tienen mayor riesgo de efectos adversos y aumentan el riesgo de caídas y de fractura de cadera; se recomiendan les benzodiacepinas de duración intermedia. En caso de insuficiencia hepática se pueden utilizar loracepam, oxacepam o temacepam, porque la farmacocinética se modifica menos. En el tratamiento a corto plazo del insomnio, zolpidem y zopiclona no presentan ventajas: las características farmacocinéticas son menos favorables, su eficacia es similar, el perfil de efectos indeseados no es sustancialmente diferente (aparte de un posible mayor riesgo de dependencia y de accidentes de tráfico), y son más caras. Los efectos adversos más frecuentes de las benzodiacepinas son sedación, resaca (sobre todo las de eliminación lenta), mareo e incoor- 82
PSIQUIATRÍA dinación. También pueden producir confusión, amnesia (sobre todo las de eliminación rápida), temblor y fatiga. Se han descrito cuadros paradójicos con agitación, despersonalización y alucinaciones. Se deben usar con precaución en caso de dificultad respiratoria, tendencia suicida, antecedentes de abuso y dependencia de drogas o alcohol, insuficiencia hepática grave y en las personas de edad avanzada. Es preciso explicar al paciente el riesgo de inducir dependencia y alteraciones de la memoria, y advertirle de la potenciación de los efectos con el alcohol y otros depresores de SNC, así como de las interacciones. Dado el riesgo de reacciones neuropsiquiátricas que cursan con amnesia y comportamiento anormal, sobre todo asociadas a las de eliminación rápida, usadas a menudo en el insomnio transitorio, no están indicadas. Hace unos años estas reacciones motivaron una revisión de las indicaciones y presentaciones disponibles del triazolam, una benzodiacepina de semivida de eliminación ultracorta que era de uso muy extendido en España. Tras suspender un tratamiento prolongado con benzodiacepinas, los síntomas pueden recurrir. El fenómeno de rebote se observa sobre todo con las de corta duración y cursa con síntomas similares a los que han motivado el tratamiento (agresividad, ansiedad, insomnio) pero más intensos. El síndrome de abstinencia, más duradero (de días a 2-3 semanas), suele cursar con síntomas nuevos e implica dependencia física. La intensidad de los síntomas de estos cuadros tiene relación con la duración, la dosis diaria, la semivida de eliminación de la benzodiacepina (más las de eliminación rápida) y de sus metabolitos activos, la manera de reducir la dosis y las características del paciente. A fin de minimizar su incidencia y gravedad, se recomienda que si el tratamiento ha durado más de seis semanas, se reduzca la dosis de manera gradual. Conclusiones Para el tratamiento de las crisis de pánico, la combinación de psicoterapia con tratamiento farmacológico es de elección. A largo plazo, son preferibles los antidepresivos a las benzodiacepinas, porque comportan un menor potencial adictivo. Una benzodiacepina puede ser una buena alternativa en pacientes con discapacidad grave y en el 83
ÍNDEX FARMACOLÒGIC tratamiento inicial se puede asociar una al antidepresivo hasta que éste tenga efecto, y después reducir la dosis. En el trastorno por ansiedad generalizada, es de elección una benzodiacepina, asociada a psicoterapia. El insomnio transitorio es autolimitado. Si es muy molesto y no hay ninguna contraindicación, se puede tratar con una benzodiacepina de acción corta a dosis bajas, una a tres noches. En el insomnio de corta duración se recomienda aplicar inicialmente medidas no farmacológicas y, si no basta, se puede usar una benzodiacepina de acción corta, a la dosis mínima eficaz. En caso de ansiedad diurna asociada, se puede dar una de acción larga y no prolongar el tratamiento más allá de una a tres semanas. En el insomnio de larga duración hay que priorizar el tratamiento de los problemas que lo ocasionan y usar benzodiacepinas de acción intermedia de manera intermitente. DEPRESIÓN Antidepresivos tricíclicos amitriptilina, clomipramina, imipramina, nortriptilina Antidepresivos ISRS fluoxetina Las definiciones y la percepción médica y social de la depresión están cambiando rápidamente. La aparición de los antidepresivos inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS), y la manera cómo estos fármacos se han popularizado, se ha seguido de un incremento espectacular del número de personas tratadas con antidepresivos. Muchos pacientes con cuadros mal definidos de ansiedad y depresión, tristeza o sensación de pérdida eran tratados con benzodiacepinas y otros sedantes (con resultados no evaluados, pero seguramente muy pobres), y ahora lo están con ISRS. De hecho, la mayoría de pacientes tratados con estos fármacos en atención primaria se parecen muy poco a los incluidos en los ensayos clínicos en los cuales se ha observado superioridad sobre placebo. Las principales manifestaciones clínicas de la depresión son la tristeza, la pérdida de interés y la incapacidad de experimentar sentimientos placenteros. Además, puede haber otros síntomas como ansiedad, 84
PSIQUIATRÍA trastornos del sueño, baja autoestima, sentimiento de culpa, pérdida de energía, falta de concentración, trastornos del apetito e ideas de suicidio. Puede ser primaria o secundaria a enfermedades endocrinas, neurológicas o fármacos, entre otros. La anamnesis es básica para diferenciar tanto el tipo de trastorno anímico como sus posibles causas. La psicoterapia es útil, en principio, en todos los tipos de depresión y en casos de depresión leve puede ser suficiente. Pero muchas veces la psicoterapia aislada no es eficaz y la asociación con un tratamiento farmacológico resulta más efectiva. El objectivo del tratamiento es mejorar los síntomas depresivos, disminuir las recurrencias y evitar el riesgo de suicidio. Se considera que es preciso remitir el paciente al especialista en caso de dificultad para diagnosticar o catalogar el tipo de trastorno depresivo, antecedentes de manía o diagnóstico de enfermedad maniacodepresiva, alucinaciones, necesidad de psicoterapia, tendencia suicida, respuesta inadecuada al cabo de tres semanas de tratamiento con dosis plenas de antidepresivos, y en caso de recurrencia frecuente de los síntomas. El tratamiento óptimo incluye a menudo un fármaco asociado con psicoterapia. Si se inicia de manera precoz, la respuesta es más favorable. La ansiedad, el insomnio y la anorexia mejoran durante la primera semana de tratamiento con antidepresivos. En cambio, la respuesta a los síntomas más específicamente depresivos, como la tristeza o la pérdida de interés, es más lenta y no suele ponerse de manifiesto hasta pasadas una a tres semanas desde el inicio del tratamiento (período de latencia). Hasta un 70% de pacientes responden al primer fármaco usado y un 15% más pueden hacerlo a un segundo fármaco. En ensayos clínicos comparativos tanto los ISRS (fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina, sertralina, citalopram) como los demás nuevos antidepresivos (venlafaxina, nefazodona, mirtazapina, reboxetina) se han mostrado tan eficaces como los antidepresivos tricíclicos (imipramina, clomipramina, nortriptilina y otros) en el tratamiento de la depresión no complicada. Aunque puede haber diferencias de un paciente a otro, no se ha demostrado que los nuevos antidepresivos sean más eficaces ni que tengan un inicio de acción más rápido que los tricíclicos. Por otro lado, en la depresión grave hay más 85
ÍNDEX FARMACOLÒGIC datos de eficacia para los tricíclicos e IMAO que para los ISRS. Además, la utilidad de los ISRS en las depresiones atípicas no ha sido bien establecida. La elección del antidepresivo puede estar condicionada por el trastorno asociado. Así, en la depresión asociada a trastorno obsesivo-compulsivo, la clomipramina es de elección, seguida de los ISRS, en caso de asociarse a trastorno de ansiedad lo son la imipramina, la clomipramina y también los ISRS, y si hay ansiedad e insomnio, los tricíclicos son una buena opción de tratamiento. La dosis recomendada de imipramina, clomipramina o nortriptilina es de 50-150 mg al día por vía oral; hay que empezar con dosis bajas (10-25 mg al día) y aumentarlas progresivamente. La dosis habitual de fluoxetina en adultos es de 20 a 40 mg por la mañana en dosis única diaria. Dado el elevado número de recidivas precoces, se recomienda una duración inicial del tratamiento de 4 a 6 meses. El final debe ser progresivo, a fin de evitar la aparición de síntomas de abstinencia como ansiedad, insomnio o síntomas vegetativos, que se han descrito tanto con los antidepresivos tricíclicos como con los ISRS. La mayoría de autores recomiendan un tratamiento de mantenimiento a largo plazo con antidepresivos en caso de antecedentes (sobre todo con tres o más episodios de depresión mayor en los cinco años anteriores) porque el riesgo de un nuevo brote es elevado. También está indicado cuando hay manifestaciones de gravedad (como una incapacitación intensa o tendencia suicida). Algunos estudios también han sugerido la necesidad de tratamiento crónico de mantenimiento para los pacientes que presentan un primer episodio antes de los 20 años o después de los 60. No se ha establecido su duración óptima. Algunos autores sugieren una duración de 2 a 3 años, mientras que otros consideran que algunos pacientes pueden requerir tratamiento durante 5 años o más. En caso de nuevo episodio depresivo, si el paciente ha respondido previamente a un antidepresivo tricíclico (o a un ISRS) no hay motivo para cambiar el tratamiento, porque probablemente responderá al mismo fármaco. Los efectos adversos de los antidepresivos tricíclicos son resultado del bloqueo de los receptores sobre los que actúan y varían según los diferentes tricíclicos. Los efectos anticolinérgicos, como sequedad de boca, visión borrosa, déficit cognitivo, estreñimiento, retención urinaria y taquicardia sinusal, son consecuencia del bloqueo de los 86
PSIQUIATRÍA receptores muscarínicos; no se recomiendan en caso de glaucoma e hipertrofia prostática. El bloqueo adrenérgico α 1 puede provocar hipotensión ortostática y taquicardia, y el histaminérgico sedación y aumento de peso. Potencian el efecto del alcohol y de otros depresores de SNC. Hay que evitar su uso concomitante con simpaticomiméticos, antipsicóticos, anticolinérgicos o antihistamínicos. Aunque a menudo el paciente desarrolla tolerancia a los efectos anticolinérgicos de los tricíclicos, se aconseja iniciar el tratamiento con dosis bajas y aumentarlas gradualmente a fin de minimizar estos efectos y mejorar el cumplimiento. Se recomienda precaución en caso de antecedente de epilepsia y de cardiopatía, y se debe reducir la dosis en pacientes de edad avanzada o insuficiencia hepática. Con el fin de mejorar la tolerabilidad, surgieron los antidepresivos no tricíclicos. La maprotilina produce menos efectos anticolinérgicos, pero el riesgo de convulsiones y de erupciones cutáneas es ligeramente mayor. La mianserina se ha asociado a neutropenia y agranulocitosis. Los ISRS, al inhibir de manera selectiva la recaptación de serotonina, tienen un patrón de efectos indeseados distinto del de los tricíclicos. Los más frecuentes son los gastrointestinales, como náuseas (hasta un 20%), vómitos, diarrea y pérdida del apetito, los neurológicos como ansiedad, cefalea, insomnio y agitación, y las disfunciones sexuales, como impotencia e inhibición de la libido. Al interferir la agregación plaquetaria, se pueden asociar a trastornos hemorrágicos, como hemorragia digestiva, sobre todo en pacientes tratados simultáneamente con AINE. Los distintos ISRS tienen un perfil de efectos adversos similar, aunque los síntomas de abstinencia al suspender el tratamiento serían más frecuentes con la paroxetina (quizás porque su semivida de eliminación es más corta). Aunque se ha dicho que en ensayos clínicos había más retiradas debido a efectos adversos entre los pacientes tratados con tricíclicos, comparados con ISRS, hay que tener en cuenta que estos ensayos se han hecho en pacientes muy seleccionados y no han durado casi nunca más de 6 semanas. Los ISRS podrían estar indicados en pacientes con enfermedad cardiovascular concomitante o en los que los efectos anticolinérgicos o sedantes de los tricíclicos suponen un problema importante. En caso de intoxicación por sobredosis, los ISRS (excepto el citalopram, que puede dar lugar a un cuadro grave y mortal) se consideran más 87
ÍNDEX FARMACOLÒGIC seguros que los antidepresivos tricíclicos clásicos, cuyo principal problema es la toxicidad cardíaca. No obstante, algunos estudios revelan que una menor toxicidad en caso de sobredosis no se traduce necesariamente en una menor tasa de suicidios, porque los pacientes con tendencia suicida pueden buscar otros métodos para hacerlo. Por otro lado, dado que el riesgo de suicidio es mucho más alto durante las primeras dos semanas de tratamiento, cuando aún no se ha inducido el efecto antidepresivo, es preciso prescribir envases de pocos comprimidos y supervisar a los pacientes con frecuencia. Cuando es preciso un tratamiento de la depresión durante la gestación, los antidepresivos tricíclicos y los ISRS se consideran de elección. Sin embargo, se recomienda un seguimiento ecográfico cuidadoso en las gestantes tratadas con estos fármacos y vigilar la posible aparición de síndrome de abstinencia del neonato descrito en los hijos de madres tratadas durante el último trimestre con ambos grupos de fármacos. Los IMAO están contraindicados en gestantes. Aunque los IMAO, como la moclobemida, no son de elección en atención primaria, pueden ser útiles en algunos casos resistentes. Hay que acompañar el uso de restricciones dietéticas. Hay menos datos sobre la eficacia y la seguridad a largo plazo de los antidepresivos más recientes como venlafaxina, nefazodona y mirtazapina (inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina) y reboxetina (inhibidor selectivo de la recaptación de noradrenalina). La administración concomitante de un antidepresivo tricíclico con un IMAO puede precipitar una crisis hipertensiva. Cuando se quiere pasar de un IMAO a un antidepresivo tricíclico hay que esperar dos semanas, y de un ISRS a un IMAO se debe dejar un intervalo libre de tratamiento de cinco semanas, a fin de evitar el síndrome serotoninérgico. Conclusiones Los antidepresivos tricíclicos y los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) son los fármacos de elección en el tratamiento de la depresión. Ambos grupos se consideran de eficacia similar, pero el perfil de sus efectos adversos es diferente; los ISRS se consideran más seguros en caso de intoxicación. El antidepresivo se 88
PSIQUIATRÍA debe elegir según las características del paciente (la edad, la presencia de enfermedad concomitante o de contraindicaciones a algún fármaco), los efectos adversos, la experiencia de uso y el coste. Los efectos anticolinérgicos, sedantes y cardiovasculares pueden limitar el uso de los tricíclicos en algunos pacientes. Los ISRS están indicados en pacientes en los cuales la sedación supondría un problema importante, en los que presentan enfermedad cardiovascular concomitante, y también como alternativa en pacientes que no toleran los efectos indeseados anticolinérgicos de los tricíclicos o en los que no han respondido a otro antidepresivo. Los antidepresivos más recientes sólo estarían indicados en caso de mala respuesta a los de elección. BIBLIOGRAFÍA Ansiedad e insomnio Anónimo. Stopping panic attacks. Drug Ther Bull 1997;35:58-62. Lader M. Treatment of anxiety. BMJ 1994;309:321-4. Morin CM, Colecchi Ch, Stone J, Sood R, Brink D. Behavioral and pharmacological therapies for late-life insomnia. JAMA 1999; 281: 991-9. Pathare SR, Paton C. Psychotropic drug treatment. BMJ 1997; 315: 661-4. Shader RJ, Greenblatt DJ. Use of benzodiazepines in anxiety disorders. N Engl J Med 1993;328:1398-405. Anónimo. Tratamiento del trastorno de ansiedad. Butll Inf Ter SCS 2000; 12:57-58. Depresión Anónimo. Selección de fármacos para el tratamiento de la depresión. Butll Inf Ter SCS 1998;10:43-5. Meagher D, Murray D. Depression. Lancet 1997;349(suppl):17-20. 89
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