Diagnóstico fetal de las disostosis mandibulo faciales

53 Diagnóstico fetal de las disostosis mandibulo faciales ARTICULO DE REVISIÓN Diagnóstico fetal de las disostosis mandibulo faciales Fetal diagnosis of the facial mandibulo dysostosis Dr. Miguel Octavio Sosa RESUMEN La Disostosis acrofacial es un conjunto de enfermedades que afectan la cara y los miembros. Cuando esta alteración se circunscribe al segmento mandibulofacial se combina con microcefalia y afecta la mandíbula, presentándose como hipoplasia mandibular mientras que el compromiso de los miembros puede ser por el lado post axial (mitad hacia los meñiques o quintos dedos de los pies) o con compromiso preaxial que afecta pulgares. El consejo genético precisa de una evaluación cuidadosa de los padres y hermanos de un afectado, para determinar si la enfermedad es de origen familiar o si ha ocurrido de forma esporádica. Si un progenitor está levemente afectado, el riesgo de recurrencia es del 50%, y cuando los progenitores son en apariencia normales, no puede excluirse un riesgo del 25% por la posible existencia de formas recesivas. Esta patología cursa con heterogeneidad genética por su presentación esporádica en un alto porcentaje de pacientes. PALABRAS CLAVE: Disostosis cráneo facial. Defectos genéticos. ABSTRACT The acrofacial dysostosis is a group of diseases that affect the face and limbs. When this condition is limited to mandibulofacial segment combined with microcephaly and affects the jaw, appearing as mandibular hypoplasia while the commitment of the members may be on the side post axial (middle to little fingers or toes fifths of the feet) or preaxial commitment that affects thumbs. Genetic counseling requires a careful evaluation of the parents and siblings of an affected individual, to determine whether the disease is familial or has rarely occurred. If a parent is mildly affected, the risk of recurrence is 50%, and when parents are apparently normal, there remains a risk of 25% for the possible existence of recessive forms. This condition presents with genetic heterogeneity for its sporadic presentation in a high percentage of patients. KEYWORDS: Craniofacial dysostosis. Genetic defects. INTRODUCCIÓN La Disostosis acrofacial es un conjunto de enfermedades que afectan la cara y los miembros.. Cuando esta alteración se circunscribe al segmento mandibulofacial se combina con microcefalia y afecta la mandíbula, presentándose como hipoplasia mandibular mientras que el compromiso de los miembros puede ser por el lado post axial (mitad hacia los meñiques o quintos dedos de los pies) o con compromiso preaxial que afecta pulgares y halucos. En la acrodisostosis de Nager los cambios de las manos son a expensas de pulgares mientras que en el Weyers son de tipo polidactilia postaxial. Los tipos más conocidos de disostosis acrofaciales, son: DISOSTOSIS ACROFACIAL TIPO NAGER (NAFD) OMIM 154400: Labio paladar hendido, desarrollo defectuoso de mandíbula y brazos, pulgares más pequeños que lo normal, sordera, deformidades de las orejas. La NAFD se caracteriza por anomalías mandibulofaciales que incluyen fisuras palpebrales con inclinación descendente, ptosis, coloboma del párpado inferior, déficit de pestañas del tercio o dos tercios mediales del párpado inferior, hipoplasia de la eminencia malar y cigomática, hipoplasia maxilar, paladar hendido, ausencia o hipoplasia del velo del paladar, atresia coanal, y extensión de lengüetas de cabello temporal a las mejillas. El labio hendido es poco frecuente. Los defectos de las extremidades son sobre todo preaxiales, siendo el hallazgo más característico la hipoplasia o ausencia de pulgares, generalmente asociada a una sinostosis radiocubital y/o a una aplasia-hipoplasia del radio. También se han descripto pulgares trifalángicos y otras anomalías digitales. Un número reducido de pacientes presenta también malformaciones de las Gineco Obstetra Jefe de Servicio de Estudios Especiales Hospital Universitario Antonio María Pineda Barquisimeto. Venezuela

54 extremidades inferiores. Las anomalías de la boca y de los oídos provocan con frecuencia pérdida de audición conductiva bilateral, dificultades en el habla y obstrucción de las vías respiratorias superiores. La mayoría de afectados con el síndrome de Nager tienen una visión y una inteligencia normales. Entre las malformaciones internas destacan la tetralogía de Fallot, malposición o agenesia de riñones. FIGURA 1 El Recién nacido con disostosis acrofacial de Nager. Hendiduras palpebrales hacia abajo. Orejas malformadas. Coloboma de párpado inferior, más notorio el derecho. Agenesia de pulgar derecho e hipoplasia del izquierdo. La disostosis acrofacial tipo Nager fue reconocida y publicada como tal por Nager y Reynier en 1948 (1) aunque probablemente ya había sido descrita por Slingenberg (2) en 1908. El desorden reportado por Walker (3) en 1974 en hermanos cuyos padres eran normales puede haber sido síndrome de Nager. Weinbaum (4) (1981) quienes describieron una familia donde había el clásico síndrome de Nager y otras cinco personas con menos expresión. Comentaron que la ptosis de los párpados inferiores, hipoplasia de las pestañas inferiores y las excrecencias cartilaginosas entre el trago y el lóbulo de la oreja eran las mínimas expresiones del síndrome. Richieri- Costa (5) en 1983 describieron 2 hermanas de padres no consanguíneos, quienes tenían anomalías faciales y esqueléticas. Una tenía disostosis mandibulofacial con anomalías bilaterales del radio. La otra tenía labio paladar hendidos con pulgares hipoplásicos. Halal(6) y col. (1983) reportan 4 pacientes y revisan publicaciones anteriores logrando ampliar el fenotipo por incluir lesiones de miembros inferiores. Discutieron el parecido del Nager con las acrodisostosis postaxiales y con el síndrome de microsomia hemifacial de Goldenhar. Opitz (7) (1987) sugirió que la disostosis de Nager representa una anomalía rara por la heterogeneidad clínica. Hizo el diagnóstico diferencial con la acrodisostosis de Genee y Wiedemann. Aylsworth (8) y col. (1987) describen los hallazgos entre padre e hijo concluyentes de síndrome de Nager lo que sustenta el patrón de herencia AD. Además de los hallazgos craneanos el niño tenía un pulgar izquierdo pequeño y ausencia del pulgar derecho. El padre tenía similares rasgos faciales y un pulgar derecho bien implantado pero no funcional y la historia de haber tenido un pulgar izquierdo rudimentario que le fuera removido en la infancia. Aylsworth y Lin (9) (1990) describen padre y dos hijos afectados. Uno de los hijos tenía enfermedad de Hirschsprung. Goldstein y Mirkin (10) (1988) describen una forma muy severa del síndrome. Este paciente tenía hidrocefalia, tetralogía de Fallot, micropoligiria. El caso de Palomeque (11) y col. (1990) también está severamente afectado con una joven presentando microcefalia, problemas preaxiales de manos y pies, retraso mental. Bonthron y col. (12) (1993) reportaron el caso de una muchacha con disostosis de Nager cuyas tía materna y bisabuela materna tenían cortedad de la falange distal de los pulgares (se denomina braquidactilia tipo D), y la abuela materna con anomalía congénita bilateral de las uñas de los pulgares del tipo distrofia ungueal canaliforme. El pulgar de este caso estaba longitudinalmente dividido. La familia indicaba herencia AD. Fryns (13) y col. (1996) reportaron un adulto quien, además de las manifestaciones típicas, tenía agenesia del cuerpo calloso y del cavum del septum pellucidum, estrabismo, pie equinovarum bilateral, criptorquidia, fistula ciega a mitad del rafe ano escrotal. El paciente murió a la edad de 50 años de una falla cardíaca con bloqueo atrioventricular completo. McDonald y Gorski (14) en 1993 presentan un resumen de 76 casos que han sido publicados y añaden 2 nuevos casos particulares de ellos. La sinostosis radioulnar fue un hallazgo en 16 de los 19 casos presentados. Como las disostosis acrofaciales pueden ser preaxiales o postaxiales, cabe mencionar otras enfermedades que cursan con polidactilia de tipo preaxial: Costillas Cortas-Polidactilia tipo II. Displasia condro ectodérmica de Ellis van Creveld. Síndrome de Carpenter. Síndrome de Down. Con polidactilia de tipo postaxial: Costillas Cortas-Polidactilia tipos I y II. Displasia condro ectodérmica de Ellis van Creveld. Distrofia Toraxica Asfixiante. Displasia Mesomélica.

55 Síndrome Otopalatodigital. Importante resaltar el hecho de no existir publicaciones Consideraciones genéticas del Nager Hay evidencias tanto de herencia AD como de AR15-17. Hecht18 y col. (1987) identificaron un recien FIGURA 2 Ultrasonido de micrognatia en feto con síndrome de Nager. Este tipo de micrognatia severa puede ser igual en otros fetos como en los simdromes de Treacher Collins, Pierre Robin. nacido con síndrome de Nager y en el siguiente embarazo lo lograron diagnosticar por ultrasonido, lo que habla de herencia AR. En un 50% de pacientes se ha asociado la NAFD con mutaciones heterocigotas en el gen SF3B4 (1q21.2), que codifica un componente de la maquinaria de splicing, es decir, se ha asociado con una deleción parcial en el brazo largo del cromosoma 1 y con una brecha de cromatina en la banda 3p14. El diagnóstico se basa en un examen físico y radiológico o en la identificación de una mutación en SF3B4. El síndrome de Nager es con probabilidad genéticamente heterogéneo con un modo de herencia autosómico dominante confirmado, pero se sospecha una herencia autosómica recesiva en base a la recurrencia en hermanos de familias consanguíneas. El consejo genético precisa de una evaluación cuidadosa de los padres y hermanos de un afectado, para determinar si la enfermedad es de origen familiar o si ha ocurrido de forma esporádica. Si un progenitor está levemente afectado, el riesgo de recurrencia es del 50%, y cuando los progenitores son en apariencia normales, no puede excluirse un riesgo del 25% por la posible existencia de formas recesivas. Esta patología cursa con heterogeneidad genética por su presentación esporádica en un alto porcentaje de pacientes. En algunas familias se asocia a una proteína (ZNF- 37) en el locus 9q32 del cromosoma 9 y se hereda entonces de forma autosómica dominante con penetrancia variable y marcada expresividad. Aproximdamente 1% de todos los nacidos vivos tiene una anomalía congénita mayor. De ellos, aproximadamente, un tercio desarrollan anormalidades craniofaciales que representan una importante tasa de morbimortalidad. Hasta la fecha han sido descriptos unos 700 distintos síndromes craniofaciales donde resaltan por lo numérico y dismórficos el Nager, el Treacher Collins y el Miller(19). Las disostosis faciales humanas pueden ser subdivididas en Disostosis Mandibulo- Faciales (DMF) y Disostosis Acro-Faciales (DAF). Los fenotipos de los dos grupos son similares y los dos grupos se relacionan con una migración anormal de las células de la cresta neural hasta los arcos faríngeos y la cara. Ambos grupos comparten el hecho de las hendiduras faciales hacia abajo, coloboma del párpado inferior, ausencia de la parte medial de las pestañas, hipoplasia del complejo zigomático, micrognatia, microtia que puede esta asociada con sordera. Estas malformaciones faciales se asocian a malformaciones de los miembros en las DAF mientras que todas las DMF tienen discapacidad intelectual, microcefalia, deformidad toráxica, ptosis, labio paladar hendido, macrobléfaron, blefarofimosis. Las malformaciones de los miembros en las DAF pueden ser divididas en preaxiales, post axiales, no axiales. De los tipos preaxiales el Nager y de los post axiales el Miller son los más conocidos (20). En el Nager la hipoplasia mandibular puede ser tan importante que se comporte como un trismus mientras que el paladar duro se arquea hacia arriba con ausencia del paladar blando (21). Más rara vez se han descripto hipoplasias laríngea y epiglotis, septación anormal de los lóbulos pulmonares, primeras costillas hipoplásicas y dislocaciones de hombros (22,23). Los parecidos más importantes son entre el Nager y síndrome de Miller(también llamado Genee-Wiedemann), la disostosis mandibulofacial de Treacher-Collins (24,25) (también conocido como Franceschetti-Zwahlen- Klein), Pierre-Robin y el Genee-Wiedemann (26). El síndrome de Nager puede tener clínica heterogénea y hay casos donde comparten los rasgos de disostosis acrofacial con los de disostosis mandibulofacial como la hipoplasia mandibular importante (27). Se han descripto casos de síndrome de Nager cursando con hidrocefalia, polimicrogiria y tetralogía de Fallot (10,28). Aquellos

56 casos de síndrome de Nager pueden tener colobomas no sólo de párpado inferior sino de los superiores al mismo tiempo. Esos casos han muerto en la primera semana por falla cardiorrespiratoria (29). Se han descripto síndromes de Nager asociados a ptosis del colon transverso y al síndrome de Stilling Turk Duane (30). Lin (31) y col. (2012) publicaron un Nager cursando con Ductus arteriorum persistente, comunicación inter auricular, glosoptosis y un puente nasal obstructivo. Al nacer hubo que intubarlo nasalmente seguido de traqueostomía salvadora. La asfixia neonatal se puede presentar y se ve agravada por la imposibilidad de intubar los recién nacidos y teniendo que recurrir a máscaras laríngeas salvadoras (32,33). Para el anestesiólogo es importante explorar la apertura bucal dado que se trata de una hipoplasia importante mesofacial (34). Para el anestesiólogo la urgencia más severa en el Nager lo representa el trismus que imposibilita la intubación orotraqueal y que lo obliga al uso de máscara laríngea mientras se realiza posteriormente la traqueostomía (35). Se ha reportado dificultad respiratoria neonatal en un caso de síndrome de Nager afectado por hernia diafragmática diagnosticada previamente en la semana 22. La genética molecular demostró un nuevo tipo de mutación en el gen SF3B4 (36). Un reto anestesiológico importante es cuando ha ocurrido doble manejo anestesiológico con máscara laríngea en un caso donde tanto madre como hijo tenían el síndrome de Nager (37). Estas dificultades hacen recomendable la presencia de especialistas otorrinolaringólogos al momento del nacimiento para encargarse de las traqueostomías38. Ha ocurrido un caso de Nager con agenesia renal y pulmonar izquierdos, que resultó un reto diagnóstico puesto que presentaba indicios clínicos del MURCS y del VACTERL. Se explicó la teratogéneis por problemas en la blastogénesis entre la 3ra y 4ta semanas de embarazo (39). Cuando el Nager tiene déficit neurológico puede manifestarse como diplejía espástica, hemiparesias, agenesia de cuerpo calloso. La edad más longeva puede estar alrededor de los 50 años pero habitualmente mueren muy jóvenes (13,40). La microdontia es rara en el Nager pero se acompaña de comunicación interventricular40. La calidad de audición y lenguaje están muy comprometidos (41) pero se ha intentado con éxito el implante coclear(42). El fenotipo otológico es el siguiente: Anormalidades de oído externo y medio. Otitis media pero menos frecuente en las atresias, requieren timpanostomías para drenar abscesos. Necesidad de auxiliar auditivo externo. Colesteatomas ocasionales. Sordera conductiva con pérdida mayor de 30 dbhl. La poca apertura bucal tiene otras consecuencias como el difícil manejo odontológico y la alimentación (43) pues pueden requerir gastrostomía. El manejo FIGURA 3 Afectación unilateral post axial del brazo derecho en neonato afectado por síndrome de Miller. La mano se angula por el lado del meñique. por parte de un equipo foniátrico puede incluir terapias de lenguaje a fin de precisar la calidad del lenguaje en cuanto a su inteligibilidad, voz, resonancia y articulación (44). Uno de los aspectos foniátricos a corregir es la tendencia del Nager a la hipernasalización de la voz (45,46). La minuciosidad ecográfica puede ser exigida ya que el toque preaxial es habitualmente de miembros superiores y con alguna frecuencia con la duplicación del pulgar que no siempre es total sino que puede presentarse como duplicación de las falanges distales del pulgar47. También puede ocurrir que el pulgar adicional sea unilateral solamente como el caso de Petit (48) y col. (1993) quienes publicaron un Nager con un pulgar adicional unilateral acompañado de anomalías viscerales, el caso tuvo muerte temprana. Los pronósticos más delicados son en aquellos Nager donde se combinan la braquidactilia con miocardiopatía hipertrófica, por ello es recomendable el ecocardiograma neonatal para buscar las cardiopatias más frecuentes y antes mencionadas, como el Fallot y los defectos de tabiques inter auricular e inter ventricular (49). Benson (50) y col. (1988) lograron el diagnóstico ecográfico prenatal del Nager a las 30 semanas, con el compromiso de los dos miembros superiores. Luego Paladini (51) y col.

57 (2003) hacen diagnóstico de un Nager en la semana 23 cuando lo sospechan por la combinación de micrognatia, orejas malformadas y la ausencia radial sin pulgar. En 2008, Couyoumjian (52) y col. logran diagnosticar una variante de Nager más difícil puesto que el compromiso era de un solo miembro superior. TERATÓGENOS DEL PRIMER ARCO Algunos teratógenos pueden inducir orejas de inserción baja y otras dismorfias auriculares. Acido retinoico, hipervitaminosis A, Ciclofosfamida, Isotretinoina, administrados durante el embarazo puden malformar orejas, ojos, maxilares, paladar configurando cuadro parecido al Treacher Collins pero es un Nager por las malformaciones preaxiales que presenta (53-56). El Micofenolato mofetil viene en comprimidos de 250 y 500 mg. Se utiliza como tratamiento inmunosupresor en transplante de órganos, asociado a ciclosporina. La ciclosporina viene capsulas de 25-100 mg y se usa como tratamiento de psoriasis y artritis reumatoide grave activa (57). Síndrome de Miller Sinónimos Síndrome de Genee-Wiedemann. Síndrome de Wildervanck-Smith. Disostosis Acrofacial Post Axial. Es el OMIM 263750. Producido por mutaciones heterozigotas del gen DHODH en el cromosoma 16q22.2. Hasta el presente se han reportado 13 mutaciones en el gen del DHODH, desde el exón 2 hasta el exón 9. El síndrome de Miller fue el primer desorden mendelinao cuya base molecular completa fue identificada por la técnica de secuenciado de exomas demostrando la correlación de mutaciones en la enzima dihidrooratodeshidrogenasa abreviada (DHODH). Hasta 1993 sólo se habían publicado 37 casos y hasta el presente no van más de 50 casos hasta el 2014. Cuando se habla de elementos post axiales se refiere a ulna, meñiques, peronés, quintos artejos. El síndrome de Miller, también conocido como síndrome de Genee-Wiedemann o como disostosis acrofacial postaxial es un raro desorden de herencia AR caracterizado clínicamente por: Micrognatia. Labio paladar hendido. Hipoplasia malar. Aplasia de cúbitos y meñiques, peronés y quintos artejos. Coloboma en párpados inferiores. Pezones supernumerarios. Orejas en Copa. Retraso Mental. Otras características reportadas han sido: Mejillas sub desarrolladas. Convulsiones. Cardiopatía congénita. Comunicación interventricular. Ducto arteriosum persistente. Miller (58) y col. (1979) describieron 3 pacientes con deficiencia post axial, orejas en copa, hipoplasia malar. Uno de esos casos fue revisado nuevamente por Finemman (59) (1981) y recalcó la consanguinidad de los padres. Una buena revisión del tema ha sido realizada por Ng (60) y col. (2010). Donnai61 y col. (1987) revisan 7 casos publicados y 3 propios. Los hallazgos clínicos fueron hipoplasia malar con ectropión del párpado inferior, micrognatia, paladar hendido solitario, labio paladar hendido, ausencia de meñiques que puede ser unilateral, ausencia de quinto metacarpiano, cortedad de los antebrazos, hipoplasia ulnar, los quintos artejos siempre estuvieron ausentes. Asomaron la posibilidad de herencia AR. Fryns y van der Berghe (62) (1988) describen un caso masculino con ausencia bilateral de meñiques y quintos artejos en los pies. Paladar hendido tanto en la zona dura como blanda. Hipoplasia malar. Chrzanowska (63) y col. (1989) reportaron dos casos independientes quienes mostraban hipoplasia malar, ecropión de párpado inferior, micrognatia, orejas en copa, ausencia de los quintos dedos de manos y pies, con o sin anomalías de los antebrazos. Chrzanowska y Fryns (64) (1993) re evalúan uno de sus dos casos presentados y comprueban desarrollo mental normal, este paciente tiene posteriormente 2 hijos, ambos con deficiencias postaxiales de los 4 miembros, ambos murieron en el período neonatal, ambos con acraniaanencefalia y exoftalmos, nariz chata y orejas de inserción baja. Ogilvy-Stuart y Parsons (65) (1991) describen hermana y hermano con la hipoplasia malar y el compromiso postaxial de manos y pies pero adicionalmente había malrotacion intestinal, vólvulo gástrico, anomalías renales. Había consanguinidad entre los padres. Vigneron (66) y col. (1991) reportan un caso y mencionan lo similar que parece con el Treacher Collins en lo mandibular. Pereira (67) y col. (1992) reportan un caso aislado y una segunda niña afectada quien era la hermana de un niño afectado que habían presentado Richieri-Costa y Guion-Almeida (68) (1989), comienzan a referirse al síndrome como Genee- Wiedemann en honor a Genee69 y a Wiedemann (70), autores que lo describen. Ng (60) y col. (2010) comentaron el parecido del fenotipo del síndrome

58 de Miller con las malformaciones producidas por el Metotrexate. El Metotrexate es un conocido inhibidor de la síntesis de novopurina por inhibición de la dihidrofolato reductasa y por ser dependiente de las transmetilaciones folato dependientes. Lo defectos producidos tanto por los problemas de biosíntesis de purinas y pirimidinas son similares. Estos investigadores demostraron que el síndrome de Miller se produce por mutaciones en el gen DHODH y que las mutaciones pueden ser distintas según el individuo afectado en cada familia. La dihidro orotato deshidrogenasa cataliza la conversión del dihidro orotato hacia ácido orótico, un intermediario en la vía de formar el monofosfato de uridina. Como el Miller y el Treacher Collins se parecen fenotípicamente y que el Treacher Collins (OMIM 154500) es producido por alteraciones en el gen TCOF1, Splendore (71) y col. (2002) buscaron estas alteraciones del TCOF1 en el Miller pero no le consiguieron las mutaciones. De igual modo procedieron Thiel (72) y col. (2005) buscando mutaciones en el TCOF1 en un caso de síndrome de Goldenhar bilateral familiar cursando con microtia y atresia meatal pero tampoco estas mutaciones del TCOF1 estaban presentes en el Goldenhar. Roach (73) y col. (2010) analizaron el genoma completo de una familia con 4 miembros afectos por el Miller, demostrando polimorfimos en los sitios de las mutaciones. Iguales hallazgos de variabilidad fenotípica habían conseguido Barbuti (74) y col. (1989). Para hacer un poco más complicadas las cosas, Bates (75) y col. (2002) publicaron un caso letal de disostosis acrofacial, con afectación pre y post axial de las manos junto con agenesia renal bilateral. El Miller ha sido descripto como productor de problemas odontológicos importantes, dada la hipoplasia mandibular y los problemas con la mordida (76-78). Rodríguez y Palacios (79) (1990) lograron hacer estudios anatómicos y angiográficos en un mortinato hembra afectado por el Miller evidenciando hipoplasia femoral, defectos de osificación del isquion y del pubis, lengua bilobulada e hipoplasia pulmonar. Un poco más sorprendente es el caso de mortinata publicado por Preis (80) y col. (1995) la cual describen como una disostosis mandibulo-facial no clasificada ya que la mano derecha tenía defectos postaxiales mientras que la izquierda los tenía post axiales. Wulfsberg81 y col. (1990) por su parte, ya habían publicado un varón 46 XY con disostosis mandibulofacial, anomalías pre y post axiales, estenosis uretral con hidronefrosis izquierda, genitales ambiguos y transposición penoescrotal. Se ha comprobado la deleción 1q en pacientes con disostosis acrofaciales82. En la literatura médica hay casos simplemente catalogado como disostosis acrofaciales post axiales sin que llegue a mencionarse el Miller (83). Verrotti (84) y col. (2007) diagnostican un Nager por haber visto prenatalmente detalles preaxiales pero cuando nace se dan cuenta que todos los detalles ecográficos vistos eran en realidad post axiales. Hay descripciones de variantes del Miller donde todas son disostosis acrofaciales85-88. El hidramnios ha ocurrido cuando se presenta anquiloglosia que luego ha requerido frenicectomía y ha cursado con oligodontia (88). El fenotipo del Miller ha ido creciendo según se añaden casos con signos nuevos y distintos (89). En ese sentido se han reportado falanges terminales triangulares y epífisis en cono en las falanges medias de los pies. Pacientes fenotípicamente como síndromes de Miller han debido ser catalogados como nuevos síndromes al evidenciarse mutaciones en sitios diferentes al conocido. Zhang (90) y col. (2010) consiguieron simultaneidad de mutaciones localizadas en 1p36.33 y 1q21.3-q22 con dos gene mutados, el VWA1 y el PYGO2 ocasionando el fenotipo del Miller. Síndrome de Richieri Costa-Pereira FIGURA 4 Feto con hendiduras palpebrales hacia abajo y micrognatia en un síndrome de Miller

59 OMIM 268305 Sinónimos Secuencia Pierre Robin con hendidura mandibular y pulgar trifalángico. Causado por mutaciones de componente homozigótico o heterozigótico en el gen EIF4A3 en el cromosoma 17q25.3 Los pacientes con el síndrome de Richieri/Costa- Pereira consisten en microstomía, mocrognatia, fusión anormal de la mandíbula, labio paladar hendido tipo Pierre Robin, ausencia de incisios centrales inferiores, anomalías menores en las orejas, hipoplasia del primer radial, tibia anormal, hipoplasia de los halucos, pie zambo. Trastornos del aprendizaje son frecuentes que ocurran91. Richieri- Costa y Pereira (92) (1992) describen la similitud de 5 pacientes brasileños no relacionados. Los hechos resltantes fueron corta estatura, Secuencia de Pierre Robin, hendidura mandibular, defectos en los miembros. Las orejas eran prominentes y de inserción baja. Tenían retromicrognatia, microstomía, paladar arqueado alto y hendidura de la encía inferior acompañada de hipoplasia mandibular y hendidura a través de la línea media con ausencia de los incisivos inferiores. Pulgares hipoplásicos o trifalángicos, así como la parte distal de las tibias, con desplazamiento proximal y lateral de las fíbulas con pie zambo. Las mujeres tienen aparentemente intelecto normal. Los hombres afectados eran mortinatos o con muerte en la primera semana de nacidos. Otro defecto importante fue la apodia. La consanguinidad de sus casos habla a favor de herencia AR. Richieri-Costa y Pereira (93) (1993) reportan dos pacientes varones, de 1 y 13 años de edad, de familias brazileñas no relacionadas, quienes no estaban tan afectados como las hembras FIGURA 5 Recién nacido con hendidura media mandibular, Tessier 30. previamente reportadas. 6 de las 7 familias reportadas venían de la misma área de Sao Paulo por lo que piensan que hayan tenido un común ancestro. Tabith y Bento-Goncalves (94) (1996) evaluaron 5 pacientes con el síndrome de Richieri-Costa-Pereira incluyendo 3 de los originales del caso de Richieri- Costa y Pereira (92). Todos tenían la misma anomalía laríngea caracterizada por ser pequeña, con pliegues aritenoepiglóticos hipertróficos, y un pliegue en la pared posterior de la laringe encima del nivel de la glotis. Cuando hablaban los pliegues aritenoepiglóticos se hacían mediales por posible mecanismo de protección durante la deglución salivar. Tabith y Bento- Goncalves (95) (2003) añaden dos casos más con la FIGURA 6 Caso de diagnóstico prenatal de hendidura mandibular. La flecha indica la hendidura mandibular en la ecografía antenatal. misma voz y concluyen que estos pliegues son los responsables del tipo de voz tan ronca que tienen estos pacientes. Walter-Nicolet (96) y col. (1999) describen un recién nacido francés quien probablemente sea el primer caso no brasileño. Nacido de padres consanguíneos, presentaba hendidura mandibular, anomalías pre y post axiales y pie zambo. Ferreira de Lima (97) y col. (2003) estudiaron 15 familia usando la identidad por descendencia como una hipótesis para localizar el gen causante. 14 familias eran brasileñas y se les buscaron 497 marcadores polimórficos y secuenciaron 10 genes sospechosos. No hubo alelos compartidos. En el 2007, Golbert (98) y col. reportan otro caso brasileño, primogénito de una pareja de primosegundos de origen portugués. La niña tenía pseudoartrosis de la clavícula, subluxación de la cadera con displasia acetabular y acortamiento mesomélico de los miembros inferiores (hipoplasia de tibia y fíbula). Graziadio (99) y col. (2009) reportan una mujer brasileña de 19 años de edad,

60 nacida de padres consanguíneos, quien tenía corta estatura, microstomía, micrognatia, anomalías pre y post axiales y acortamento mesomélico de miembros inferiores. La paciente no tenía hendidura mandibular pero tampoco tenía los incisivos inferiores, dato indicativo de la enfermedad. Favaro (91) y col. (2011) completaron 20 años de seguimiento de 28 pacientes provenientes de 25 familias brazileñas aparentemente no relacionadas. La proporción sexual mujer:hombre es 1.8:1. La principal característica fue severa con compromiso mandibular de la línea media que radiológicamente variaba desde fusión anormal hasta pérdida completa de la fusión ocasionando distanciamiento importante de los dientes pero no unidos por encía normal porque sería un diastema, sino una franca separación de las hemimandíbulas. Concluyeron que se trata de herencia AR. En el 2011, Souza (100) y col. presentan dos primos con el síndrome siendo lo notorio que no tenían epiglotis. En 2014, Favaro (101) y col. demostraron que una mutación en el gen EIF4A3 ocasiona el síndrome de Richieri-Costa-Pereira. Guion-Almeida y Richieri-Costa (102) (1998) amplían el fenotipo al presentar un caso que presentaba polidactilia preaxial de los halucos. Verloes (103) y col. (1987) reportaron un síndrome de Nager con lengua bilobulada, labio hendido y retardo mental pareciéndoles que los síndromes de Nager y Richieri Costa Pereira pertenezcan a un mismo síndrome. Severini (104) y col. (2012) presentan los resultados de panorámicas dentales realizadas a 13 individuos con el síndrome de Richieri-Costa Pereira. Todos los individuos exhibieron desórdenes hipoplásicos como anomalías dentarias, principalmente agenesia de los incisivos mandibulares y segundos premolares con opacidades enamelares en forma de crema blanca afectando los premolares maxilares. En 1976, Tessier (105) introdujo una clasificación de las deformidades craniofaciales, las cuales fueron numeradas del 1 al 30. La severidad de la hendidura puede variar desde una simple muesca en el labio superior hasta el completo clivaje mandibular que se extienda a los lados de la nuca. La forma más severa es el Tessier 30 que corresponde a las hendiduras mandibulares como las que presenta el Richieri Costa Pereira. El Tessier 30 puede ir acompañado de otras malformaciones cardíacas, miembros y órganos internos. El caso de Tessier 30 presentado por Tafreschi y col (106) es impresionante. El Síndrome de Goldenhar, también llamado OAVS por asociar oroauriculoventricular, es el OMIM 164210 puede tener problemas de miembros y hendiduras faciales pero se acompaña de problemas vertebrales y auriculares. Vendramini-Pittoli (107) y col. (2015) presentaron un OAVS con Tessier 30 pero es un OAVS por tener adicionalmente las malformaciones en las orejas. Kavak (108) y col. (2014) logran diagnóstico prenatal ecográfico en la semana 17 preparando a los padres psicológicamente para la circunstancia del nacimiento. La correlación ecográfica del caso con la hendidura mandibular es muy buena. Disostosis Acrofacial Rodríguez OMIM 201170 Sinónimos Disostosis acrofacial forma Madrid. Disostosis letal Rodríguez. La Disostosis acrofacial letal de Rodríguez es un FIGURA 7 Disostosis acrofacial tipo Rodríguez. Cortedad de los primeros metatarsianos de cada pie. trastorno hereditario AR caracterizado por pequeña estatura, hipoplasia mandibular severa, focomelia, oligodactilia de miembros superiores, ausencia de fíbula, microtia, paladar hendido. Las deficiencias de los miembros son predominantemente pre axiales. La piel es delgada y atrófica, los vasos se ven claramente en la piel del tronco con elastosis de las perforantes. Puede haber arrinencefalia, lobulación anormal pulmonar y cardiopatías congénitas. Está asociado con mortalidad temprana por problemas respiratorios durante el período neonatal, particularmente dependientes de la severa hipoplasia mandibular. Rodríguez (109) y col. (1990) describen 3 miembros de una familia con una disostosis acrofacial caracterizada por hipoplasia mandibular severa, focomeliaoligodactilia de miembros superiores, pero sin colobomas ni pezones accesorios lo que lo

61 diferencia del Genee-Wiedemann (263750) y del Nager (154400). Hecht (110) sugiere que el desorden reportado por Hecht (18) y col (1987) como síndrome de Nager sea en realidad un síndrome de Rodríguez, sin embargo, Rodríguez (111) y col. (1992) insisten que sí se trata de un Nager porque carece de los colobomas. Fryns y Kleckowska (112) (1991) describen un posible caso Rodríguez y en 1992, Petit (113) y col. añaden un caso fetal femenino mencionando que tenía malformaciones urogenitales pero Wessels (114) y col. (2002) les re evalúa los casos y argumenta que no son tipo Rodríguez porque no tienen el hueso del hombro con la típica angulación ni focomeliaoligodactilia; en ese mismo trabajo de Wessels FIGURA 8 Sinostosis acrofacial tipo Rodríguez. Radiologia de miembro superior mostrando agenesia humero radial y ausencia de índice derechos. hace diagnóstico prenatal de un Rodríguez por ultrasonografía en la semana 25 y añaden la microtia como dato del fenotipo. Sermer y col. (115) (2007) reportan un varón con la disostosis acrofacial Rodríguez en quien se le hizo diagnóstico prenatal en las semanas 20 y 24. Presentaba micrognatia, arrinia, ausencia maxilar, cortedad humeral bilateral, agenesia radio ulnar, 4 dedos en cada mano, pie zambo y alteraciones en los metatarsianos del pie derecho. No había colobomas por lo que se descartaba tratarse de un Nager o un Miller. No había consanguinidad entre los padres. El embarazo se interrumpió y la necropsia confirmó el diagnóstico. Dimitrov (116) y col. (2005) presentan un caso de disostosis acrofacial Rodríguez y hacen muy buen resumen de otras disostosis acrofaciales pero menos frecuentes como son los tipos Patterson-Stevenson- Fontaine, Kelly, Reynolds, Arens (también llamada forma Tel Aviv). Este caso aumenta el fenotipo Rodríguez pues tenía ausencia de costillas por lo que muere a los pocos días de nacido. El fenotipo del Rodríguez incluye: Cardiopatías Congénitas. Microtia. Lóbulo oreja malformado. Agnatia. Micrognatia. Cambios palatolaríngeos. Paladar hendido submucoso. Cambios en la lengua. Retraso Crecimiento intrauterino. Defectos claviculares. Fusión femorotibial. Ectrodactilia, adactilia, oligodactilia. Cambios metacarpometatarsianos post axiales. Hombros angulados. Escápulas hipoplásicas. Ausencia cavocallosal. Estenosis del acueducto de Silvio. Miyawaki (117) y col. (2009) reportaron una disostosis acrofacial tipo Rodríguez con hipoplasia pulmonar. Gana (118) y col. (2013) opinan que hay similitud fenotípica entre el Nager y el Rodríguez; aunque debe recordarse que el Nager es pre axial y el Rodríguez post axial, sucedió que McPherson (119) y col. (2014) evalúan un caso de disostosis letal de Rodríguez y le consiguen la mutación SF3B4 que se ha demostrado ser la causal del Nager (36,120). Disostosis Acrofacial. Tipo Catania OMIM 101805 Sinónimos ACD. AFD tipo Catania. Síndrome de Opitz Mollica Sorge. Síndrome de Opitz-Caltabiano. Opitz (121) y col. (1993) reportaron una nueva forma de disostosis acrofacial en una mujer siciliana y sus 4 hijos varones. Los embarazos cursaron con retraso del crecimiento intrauterino, baja talla al nacer, pico de viuda, microcefalia, disostosis mandibulofacial sin paladar hendido, miembro superior con moderado compromiso post axial caracterizado por pliegue simio, manos cortas, membranas interdigitales, bajo contaje total de crestas en los dermatoglifos, fístula preauricular, criptorquidia, hipospadias, hernia inguinal y espina bífida oculta en C1. Se asomó la posibilidad de tratarse de cuadro genético ligado al X. Wulfsberg (122) y col. (1996) describen la asociación

62 entre madre e hija. Adicionalmente la madre tiene caries severas en los dientes mandibulares y una mandíbula superior edentulosa. En el 2015, Aguirre- Guillén (123) y col. ampliaron el espectro de la disostosis acrofacial braquidactílica de Catania por la cortedad de los dedos. Un cuadro parecido al Catania, la disostosis mandibulofacial con microcefalia124, es causada por mutaciones en el gen EFTUD2 de 17q21.31. Esta disostosis mandibulofacial con microcefalia, también llamada tipo Guion-Almeida (ver más adelante) puede incluir duplicación del pulgar, dedos de los pies superpuestos, sindactilia de los pies, sinostosis radioulnar proximal, anormalidades cerebrales como microcefalia; este cuadro de disostosis mandibulofacial con microcefalia es uno de los diagnósticos diferenciales más difíciles con el Catania. Disostosis Acrofacial. Tipo Palagonia OMIM 601829 Sorge (125) y col. (1997) reportan otro tipo de disostosis acrofacial en Sicilia pero los 4 miembros varones afectados tienen inteligencia normal con caries intensas y oligodontia, corta estatura, pilitorti, aplasia cutis verticis, sindactilia desde los dedos 4 a 5, atenuación del 4to metacarpiano, labio hendido unilateral, atlas grande, escoliosis, apófisis odontoidea pequeña, espina bífida oculta. Se plantea posibilidad de herencia ligada al X. Disostosis Acrofacial de Weyers OMIM 193530 Sinónimos WAD. Disostosis Acrodental de Weyers. Síndrome de Curry-Hall. La disostosis acrofacial de Weyers está presente desde el nacimiento, afecta ambos sexos, se caracteriza por polidactilia post axial de manos y pies, hexadactilia y fusión de 5to y 6to metatarsianos y metacarpianos, además de hendiduras óseas en la sínfisis mandibular. Otras anomalías usuales son uñas hipoplásicas y displásicas, corta estatura, micrognatia, boca pequeña, hipoplasia laríngea, cardiopatía congénita. Muy llamativas las uñas hipoplásicas o displásicas pero hay otras enfermedades genéticas que pueden cursar con estas características: Adams Oliver. Antley Bixler. CHILD. Clouston. Coffin Siris. Condrodisplasia metafisiaria tipo McKusick. Displasia acromesomélica. Displasia condroectodérmica de Ellis van Creveld (muy parecido al Weyers pero es AR mientras que el Weyers es AD). Displasia ectodérmica de Rapp. Disqueratosis congénita. EEC. Efectos de la Hidantoína. Efectos de la Warfarina. Efectos del Alcohol. Efectos del Valproato. Esclerosteosis. Goltz. Hajdu Cheney. Hay Wells. Langer Giedion. Larsen. Melnick Needless. Otopalatodigital tipo I. 4p-. 9p-. Pallister Hall. Paquioniquia congénita. Picnodisostosis. Progeria. Schinzel Giedion. Tricodento oseo. Trico rinofalángico. Trisomia 4p. Trisomia 9p. Trisomia 13. Trisomía 18. Uña rótula. Weaver. Williams. XO de Turner. La disostosis acrofacial de Weyers es una condición autosómica dominante causada por mutaciones heterocigóticas en los genes EVC (604831) o en el EVC2 (607261), caracterizada por anomalías dentales, distrofia ungueal,polidactilia post axial, corta estatura. Mutaciones en los mismos genes causan el síndrome de Ellis van Creveld que es el OMIM 225500, un desorden alélico pero de herencia AR126. Estos autores determinaron que el pedigree reside en 4p16 en una región que incluye el locus del Ellis-van Creveld. Plantearon que el Weyers sería una expresión heterocigótica de la mutación mientras que el el Ellisvan Creveld sería la expresión homocigótica. Bajo la designación de disostosis acrofacial, Weyers

63 (127) (1952) describe un síndrome de polidactilia postaxial con anomalías de la mandíbula, dentición y vestíbulo oral, catalogándolo como de herencia AD. En su trabajo describió los casos como portadores de una escoliosis facial. Posteriormente el mismo Weyers (128) alerta sobre la similitud con el síndrome de Ellis-van Creveld. Roubicek y Spranger (129) (1984) reportaron una familia afectada en 4 generaciones. Los incisivos superiores e inferiores eran anormales en forma y número. Las antihélix eran prominentes, uñas hipoplásicas y displásicas, corta estatura. Herencia AD. Sugieren el nombre de disostosis acrodental. Curry y Hall (130) (1979) describen una familia hispano-mexicana numerosa en la cual muchos de sus miembros tienen un síndrome de herencia AD con polidactilia postaxial, dientes cónicos, uñas displásicas, miembros cortos. Shapiro (131) y col. (1984) reportaron un caso similar en un joven de 16 años de raza cherokee y de extracto judío alemán. Sus padres no eran consanguíneos. Roubiceck y Spranger (129) (1984) concluyeron que los pacientes de Curry y Hall (130), y los de Shapiro y col.131, tenían disostosis acrofacial de Weyers. Turpenny (132) (1995) examinó una familia comentando el cabalgamiento clínico entre el Weyers y el síndrome de Pallister-Hall (OMIM 146510). Esta familia tenía madre e hijo afectados con duplicación de los cuartos dedos, displasia dentaria y ungueal. La madre padecía epilepsia gelástica (se caracteriza por ataques de risa) y el hijo ano imperforado. Se les realizaron estudios de Resonancia Magnética Nuclear (RMN) pero no hubo los hallazgos de hamartomas hipotalámicos del Pallister-Hall aunque la epilepsia gelástica sí se ha relacionado con lesiones hipotalámicas. Ye (133) y col. (2006) identificaron una deleción heterozigota en el exxon 22 del gen EVC, en los miembros afectados de una familia china durante 5 generaciones. Hay una tendencia actual a incluir la disostosis acrofacial de Weyers en el grupo de enfermedades ciliares o ciliopatías (134); 10 diferentes genes ya han sido identificados como productores de estas enfermedades. Las mutaciones pueden ocurrir en: Motor dineal (DYNC2H1) Transporte intraflagelar (IFT80, IFT122, IFT43, WDR35, WDR19, TTC21B) Cuerpo basal (NEK1, EVC, EVC2) Las enfermedades que han sido clasificadas como ciliopatías son: Síndrome de Jeune. Costillas cortas-polidactilia tipo III (Verma- Naumoff). Costillas cortas-polidactilia tipo II (Majewski). Síndrome de Ellis-van Creveld. Síndrome de Sensenbrenner. Disostosis acrofacial de Weyers. Shetty (135) y col. (2012) presentan dos hermanos donde cabalgaban los signos tnto de la disostosis acrofacial de Weyers como del Ellis-van Creveld. Ruiz-Perez y Goodship (136) (2009) demostraron que tanto la disostosis acrodental de Weyers como el Ellis-van Creveld son causados por una respuesta disminuida de los cilios. Se recomienda referirse al Weyers como Disostosis acrofacial de Weyers, para diferenciarlo del síndrome ulnar-oligodactilia de Weyers (OMIM 602418) y del síndrome oculovertebral de Weyers. DISOSTOSIS MANDIBULOFACIALES Es un desorden hereditario que puede ocurrir de dos formas: Forma completa (Tipo Franceschetti): Hendiduras antimongoloides, coloboma de párpado inferior, micrognatia, hipoplasia de los arcos zigomáticos, microtia. Transmitida de modo autosómico. Forma incompleta (Tipo Treacher Collins): Las mismas anomalías pero en grado menos pronunciado. Ocurre esporádicamente y se sospecha herencia AD. Disostosis Mandibulofacial. Tipo Guión Almeida OMIM 610536 Sinónimos MFDGA. Disostosis mandibulofacial con microcefalia. Disostosis mandibulofacial con microcefalia y paladar hendido. Mutación genética localizada en 17q21.31. Esta disostosis comprende compromiso mandibulofacial con microcefalia, hipoplasia mediofacial y malar, micrognatia, microtia, orejas displásicas, trastornos del lenguaje, atresia de coanas, dificultades respiratorias neonatales, sordera de tipo conductiva (137). Guion-Almeida138 y col. (2000) reportaron 2 niños brasileños con retardo mental y retraso del crecimiento, microcefalia, trigonocefalia, apéndices preauriculares, paladar hendido. Guion-Almeida (139) y col. (2006) reevaluaron sus pacientes y añadieron 2 casos más, un joven y una niña brasileños. Los 4 pacientes tenían hipoplasia del arco zigomático

64 y acentuada micrognatia, con problemas graves del lenguaje. Ozkan (140) y col. (2006) reportan un infante masculino con atresia de esófago y fistula traqueoesofágica distal, micrognatia, Paladar con arco en U, oreja derecha con microtia y de implantación baja, glosoptosis, sinostosis radioulnar derecha, comentando que la asociación Pierre Robin, con sinostosis radioulnar y atresia esofágica no habían sido reportadas previamente. Wieczorek (141) y col. (2007) describieron hermana y hermano con atresia esofágica, microcefalia, hipoplasia del arco zigomático, micrognatia, orejas en copa, cardiopatía congénita y retraso mental. El hermano erá más afectado con un dismorfismo fa cial acentuado, aumento de la microcefalia con la edad, la ausencia de los zigomático era bilateral. La madre de ellos estaba levemente afectada con aplasia parcial zigomática sólo derecha. Wieczorek (142) y col. (2009) reportan 3 pacientes no relacionados con disostosis mandibulofacial y microcefalia con pérdida del desarrollo. Los tres casos venían de países diferentes:turquía, Alemania, España. La microcefalia ya era diagnosticable desde el nacimiento, se acompañaba de anteversión de narinas, micrognatia, hipoplasia malar, orejas displásicas, atresia estenosis del conducto auditivo externo con hipoacusia conductiva, apéndices preauriculares, hipoplasia de la parte superior del hélix. La atresia coanal ocasionó dificultades respiratorias, las hendiduras palpebrales algunos las tenían hacia abajo y otro hacia arriba, pérdida de la mielinización, convulsiones a los 7 años, cuello corto, dedos delgados. Las mutaciones ocurrieron en los genes TCOF1 (606847), HOXA2 (604685), and CHD7 (608892) en todos los pacientes. Disostosis Mandibulofacial con Alopecia OMIM 616367 Defecto en el gen ENDRA (131243) en 4q31.22 Cushman143 y col. (2005) describen una niña caucasiana, de 4 años de edad, quien fue evaluada a los 2 años por presentar una importante zona de alopecia y orejas malformadas. La evaluación consignó asimetría facial con hendiduras palpebrales horizontales y aspecto lateral de los ojos dismórfico, pestañas poco espesas, desplazamiento lateral del orificio lacrimal, coloboma moderado en el ojo izquierdo. Sus orejas eran de implantación baja y malformadas con hélices irregulares y apéndices preauriculares. Los canales auditivos eran normales. Su boca era asimétrica pero con dentadura y paladar sin lesiones. Su alopecia estaba localizada en la parte más alta de su cabeza rodeada de cabello normal. Los genitales externos eran normales, igual que dedos y uñas. Les pareció tratarse de un caso de síndrome de Johnson-McMillin. Zechie-Ceide (144) y col. (2010) reportaron un niño de 2 años de edad a quien desde el nacimiento le notaron sus padres paladar hendido y párpados inferiores anormales. Al ser examinado se apreciaron cejas y pestañas poco pobladas, coloboma bilateral de ambos párpados inferiores, orificio lacrimal normal, puente nasal ancho, micrognatia, orejas pequeñas y puntiagudas prominentes y lóbulos pequeños. Posteriormente desarrolló alopecia y boca muy asimétrica, primera dentición cariada y sordera. Genitales externos, pigmentación de la piel y las uñas eran normales. Estos autores catalogaron al caso como síndrome de Johnson-McMillin. Gordon (145) y col. (2015) estudiaron 3 pacientes con dismorfia facial muy similar entre ellos, padeciendo alopecia, pestañas y cejas ralas, hipoplasia o aplasia de párpados, orejas displásicas en copa, sordera de conducción, nariz corta, paladar hendido, anomalías dentarias, mirognatia, movilidad mandibular disminuida, dismorfia de los arcos zigomáticos. Se demostraon mutaciones en Y129F; 131243.0002 en 4q31.22 Disostosis Mandibulofacial de Treacher Collins El síndrome de Treacher Collins146 (STC) es un desorden del desarrollo craniofacial. Su fenotipo consiste en hendiduras palpebrales antimongoloides, coloboma palpebral, micrognatia, deformidades de las orejas, arcos zigomáticos hipoplásicos, macrostomia, sordera conductiva y paladar hendido. El síndrome de Treacher Collins es un conjunto de alteraciones que afectan a los huesos y otros tejidos faciales, causadas por alteraciones en su desarrollo. Este síndrome varía mucho en sus manifestaciones, pudiendo ser inapreciable a presentar manifestaciones significativas muy variadas. La mayoría de los afectados presentan escaso desarrollo de algunos huesos faciales, con hipoplasia mandibular, arcos cigomáticos hipoplásicos, micrognatia y algunos presentan paladar hendido. En los casos más intensos pueden afectarse incluso las vías respiratorias superiores. Con frecuencia presentan otras alteraciones como alteración de la disposición ocular, coloboma en párpados inferiores, alteraciones de los pabellones auriculares (ausencia, tamaño reducido, o alteración morfológica), atresia del conducto auditivo externo,

65 afectación del oído medio con pérdidas auditivas, o alteraciones oculares que conllevan pérdida de visión. Este síndrome está causado, en la mayoría de los casos, por una mutación del gen TCOF1 (Treacher Collins-Franceschetti Syndrome 1), situado en el brazo largo del cromosoma 5, entre las posiciones 32 y 33.1 (5q32-q33.1). El gen codifica una proteína que participa en el desarrollo óseo y de otros tejidos faciales en la etapa prenatal. Se han descrito unas 150 mutaciones en este gen, que en la mayoría de los casos corresponden a pequeñas inserciones o deleciones. No obstante, existen otras variantes de este síndrome en las que las mutaciones radican en otros genes: síndrome de Treacher Collins 2 con mutaciones en el gen POLR1D (13q12.2), y síndrome de Treacher Collins 3 con mutaciones en el gen POLR1C (cromosoma 6). Su herencia es autosómica dominante, lo que significa que una sola copia del gen con las mutaciones en cada célula es suficiente para que aparezcan los síntomas. No obstante, la herencia autosómica dominante, en la que está afectado alguno de los progenitores, sólo ocurre aproximadamente en el 40% de los casos. En el otro 60% de los casos, el síndrome aparece como consecuencia de nuevas mutaciones, y en ellos no existe historia familiar del síndrome. Existen casos descriptos en los que se han encontrado mutaciones del gen TCFO1 en alguno de los progenitores, sin que estos presentasen ningún tipo de manifestación. Hay tres genes diferentes que pueden ocasionar el síndrome de Treacher Collins. Treacher Collins 1. OMIM 154500. Localización del gen defectuoso 5q32 en el cromosoma 5. Treacher Collins 2. OMIM 613317. Localización del gen defectuoso 13q12.2. Gen responsable es TCS2 quien sufre una mutación heterozigota en el gen POLR1D en el cromosoma 13q12.2 en el cromosoma 13. Treacher Collins 3. OMIM 248390. Localización del gen defectuoso 6p21.1. Gen responsable es el POLR1C quien sufre una mutación en el cromosoma 6 Treacher Collins 1 OMIM 154500 Lowry147 y col. (1985) describen 2 hermanas con disostosis mandibulofacial y sugieren tratarse de herencia AR. Ambas hermanas tenían las hendiduras hacia abajo, coloboma en el tercio externo de los párpados inferiores, hipoplasia malar. Los padres no tenían signos dismórficos. Biebesheimer y Fredrick148 (2004) reportan una niña de 13 meses de nacida, con STC y comienzo precoz de cataratas. Teber149 y col. (2004) identificaron mutaciones del TCOF1 en 28 de 36 pacientes con diagnóstico inequívoco de STC. Li150 y col. (2009) identificaron mutación en el TCOF1 en una paciente con STC cursando con anomalías craniales y extracraniales.tenía encefalocele, marcadas malformaciones de los ojos, la tiroides, el timo, corazón, bazo accesorio, glándula suprarrenal ectópica, genitales externos subdesarrollados. El STC se hereda de modo AD con expresión variable, variación entre hermanos es relativamente poca pero impresiona que se afectan más fenotípicamente las hembras (151,152). Fazen (153) y col. (1967) describen 10 personas afectas de STC en 4 generaciones. Comentan que el síndrome fue descripto por el Dr. Collins y que su nombre era Treacher. Pereira (154) y col. (2013) logran hacer imágenes ecográficas diagnósticas del STC usando 2D y 3D y hacen los diagnósticos diferenciales con el Nager. Parra-Anaya (155) y col. (2010) igualmente logran muy buenas imágenes de un caso de diagnóstico prenatal del STC. Actualmente se recomienda el uso del 2D y 3D para el diagnóstico prenatal de STC (155-157). Se ha podido determinar si la mutación es de origen paterno o materno. Al respecto, Splendore (158) y col. (2003) determinaron que en 10 casos de STC, 7 eran de origen paterno y 3 de origen materno. No hay influencia de la edad paterna en la aparición del STC. En cuanto a diagnóstico diferencial con el síndrome de Goldenhar es relativamente fácil pues el STC da los colobomas en párpado inferior región lateral, mientras que el Goldenhar los produce en el superior (159). Aquellos síndromes con coloboma inferior sí tienen malformaciones de miembros y el STC no. El momento más precoz en que se ha detectado el STC por ultrasonido ha sido alrededor de las 20 semanas (160,161). Lungarotii (162) y col. (1987) describen que los cambios que produce la sobredosis de vitamina A en el embarazo son bastante similares a los del STC y que es posible que la madre de sus casos tenga hipersensibilidad a la vitamina A. El STC puede venir agravado por tener otras malformaciones. Horiuchi (163) y col. (2004) presentaron un caso con craniosinostosis, atresia de coana y regurgitación esofágica. Lograron determinar una mutación en el exon 17 del gene TCOF1. Treacher Collins 2 OMIM 613717 El STC 2 es un síndrome autosómico dominante