Tema 7.- Genética Humana 1 Juan M. González Triguero
La Genética Humana es la disciplina científica dedicada al estudio de la Herencia en la especie humana. Se inicia en 1902 con los estudios sobre la alcaptonuria realizados por Archibald Garrod. La Genética Médica o Clínica es el estudio de los mecanismos hereditarios, que en nuestra especie, dan lugar a patología.
Los principios de la herencia son los mismos en el hombre y en otros organismos. Por tanto, la Genética en el hombre no es diferente de la Genética que se puede estudiar en cualquier otro ser vivo. Sin embargo, al ser su objeto de estudio el ser humano, conlleva una serie de limitaciones éticas y morales que impide por ejemplo, llevar a cabo cruzamientos dirigidos o realizar determinados experimentos. Los estudios genéticos en el hombre tienen una serie de inconvenientes como es el largo tiempo que media entre una generación y la siguiente y el escaso número de descendientes que se obtienen en cada emparejamiento.
Análisis de pedigríes. Un pedigrí es una representación gráfica de la historia de una familia, en la que se señala en un árbol familiar, la herencia de una o varias características. En el árbol se emplea una serie de símbolos. Normalmente, el estudio genético se inicia con la consulta de una persona afectada. Después hay que extenderlo a cuantos más familiares mejor. El paciente inicial se domina caso índice o propositus o probando y se señala con una flecha.
TIPOS DE HERENCIA: Autosómica recesiva Autosómica dominante Recesiva ligada al cromosoma X Dominante ligada al cromosoma X Ligada al cromosoma Y Mitocondrial
TIPOS DE ENFERMEDADES GENÉTICAS EN EL HOMBRE Las alteraciones de uno o de varios genes pueden producir trastornos genéticos que se clasifican en varios grupos: Trastornos que afecta a genes únicos: autosómico (dominante, recesivo) ligado al sexo (dominante, recesivo) Trastornos mitocondriales Trastornos multifactoriales Trastornos cromosómicos
RASGOS AUTOSÓMICO RECESIVOS Aparecen en ambos sexos con igual frecuencia Tienden a saltar generaciones Los descendientes afectados suelen tener padres no afectados Cuando ambos padres son heterocigóticos, el 25% de sus hijos estarán afectados Aparece más a menudo en los hijos de matrimonios consanguíneos Ejemplos: Albinismo Fibrosis quística Anemia falciforme Hemocromatosis hereditaria
Albinismo oculocutáneo Hay más de 12 trastornos hereditarios que producen albinismo, con diferentes tipos de herencia. Ausencia de melanina en los melanocitos. Nistagmo, que es la desviación rítmica e involuntaria de la mirada. Dos grandes grupos. a) albinismos oculares (AO) b) albinismos oculocutaneos (AOC). AOC-1A es el más frecuente en poblaciones europeas (1:40.000). Mutación en el gen de la tirosinasa A situado en 11q14. Una variante es el AOC-1B en el que la tirosinasa A tiene algo de funcionalidad. Frecuente en poblaciones Amish. AOC-2 en poblaciones africanas (1:10.000). Se produce por mutaciones en el gen P que codifica una proteína de la membrana del melanosoma.
Gen situado en 7q21 El gen se expresa en glándulas exocrinas (moco, enzimas digestivas, sudor ) Se han descrito más de 1500 mutaciones diferentes. La más frecuente es ΔF508 ( 70% de los casos) Secuencia genómica de 230 Kb. 27 exones La proteína es un canal de cloro (CFTR= regulador transmembrana de la fibrosis quística) Frecuencia variable según poblaciones. Ej. Poblaciones europeas 1/2000, menos frecuente en poblaciones africanas y asiáticas. Fibrosis quística
Anemia falciforme Hemoglobina anormal (HbS). Déficit en el transporte de oxígeno. Hematíes en forma de hoz, frágiles y se rompen. Cansancio, insuficiencia cardíaca, obstrucción de capilares. Crisis de falciformación. Ictus apopléjicos. Gen situado en 11p15.5 El alelo mutante es muy frecuente en poblaciones africanas y del sur del mediterráneo. En poblaciones negras de USA la frecuencia de heterocigotos es de 1:12. Heterocigotos parcialmente resistentes al paludismo.
Exceso de hierro, que se acumula en distintos órganos como hígado, riñón, corazón, páncreas, articulaciones. Fatiga, dolor articular, diabetes, pigmentación en la piel, hepatomegalia, disminución de la libido. Gen situado en 6p codifica para HFE que es una proteína transmembrana que se une al receptor de la transferrina. Frecuencia de heterocigotos en población europea 1:8, siendo uno de los trastornos más frecuentes. Hemocromatosis hereditaria
RASGOS AUTOSÓMICO DOMINANTES Aparecen en ambos sexos con igual frecuencia Los hijos afectados deben tener un progenitor afectado, a menos que posean una mutación nueva Cuando uno de los padres está afectado (heterocigótico) y el otro no, el 50% de sus hijos estarán afectados Los padres no afectados no transmiten el rasgo Ejemplos: Síndrome de Marfan Acondroplasia Enfermedad de Huntington
Descrito en 1896 por el médico francés Marfan. Gen FBN1 situado en 15q21. Codifica para una proteína denominada fibrilina. Prevalencia de 1:10000. Afecta a tres sistemas: ocular, esquelético y cardiovascular, a veces con ensanchamiento y rotura del cayado de la aorta. Se han identificado un gran número de mutaciones, la mayoría son mutaciones de sentido erróneo, también las hay de cambio de marco de lectura y de stop. En muchos casos, las mutaciones de sentido erróneo son más graves debido a un efecto negativo dominante. Algunas mutaciones de FBN1 producen aracnodactilia familar, sin otros síntomas del Síndrome de Marfan. Hay otro gen FBN2 que codifica para otra fibrilina cuya mutacion produce aracnodactilia contractural congénita, con manifestaciones esquelética del síndrome de Marfan. Síndrome de Marfan
Acondroplasia Gen FGFR3 (Receptor 3 para el factor de crecimiento fibroblástico), situado en 4p16.3. La acondroplasia es una de las principales causas de déficit de estatura, con promedios de 1,30 m en varones y de 1,23 en mujeres. La prevalencia, varía según los estudios pero está en torno a 2,5. 10-5. La mayoría de las mutaciones son debidas a un cambio de tipo transición G>A, que modifica el codón 380 cambiando de una glicina a una arginina. El gen está activo en la zona de cartílago en reposo del cartílago metafisario de crecimiento de los huesos largos. La mutación presenta penetrancia completa. El emparejamiento de dos individuos afectados tiene una probabilidad del 25% de tener hijos homocigóticos para la mutación que raramente sobreviven a la etapa perinatal. El bufón don Sebastián de Morra, un enano acondroplásico, pintado por Velázquez. http://www.egiptologia.com/arte/10 4-obras-en-detalle/2996-seneb-ysu-familia.html
Enfermedad de Huntington También denominada Corea de Huntington Es una enfermedad degenerativa, con pérdida de neuronas del cerebro, especialmente del cuerpo estriado, llegando a perderse hasta el 25% del peso del cerebro. Se manifiesta en la edad adulta, normalmente entre los 35 y los 55 años, aunque hay caso de aparición a la edad de 1 año y otros caso a partir de los 80. Al ser de aparición tardía, cuando se manifiesta el individuo ya ha tenido descendencia y ha transmitido el alelo mutante. Los síntomas comienzan con perturbaciones emocionales, depresión y finalizan con demencia total, movimientos involuntarios. La prevalencia es de 1:20.000 en europeos, menos frecuente en japoneses y africanos. El gen HD está situado en el cromosoma 4p. Codifica para una proteína denominada huntingtina. El alelo normal tiene cerca del extremo 5 de 8 a 35 tripletes repetidos CAG que codifican para glutamina. En el alelo mutante se ha producido una expansión de dichos tripletes. También se puede dar el fenómeno de la anticipación.
Herencia ligada al sexo Los genes ligados al sexo son los que están situados en el cromosoma X o en el cromosoma Y. Los genes situados en los segmentos diferenciales de éstos cromosomas se dice que están totalmente ligados al sexo y si están en el segmento apareante, parcialmente ligados al sexo. Herencia recesiva ligada al cromosoma X El carácter (o enfermedad) es más frecuente en varones que en las mujeres. Un alelo de enfermedad puede transmitirse a través de una serie de mujeres heterocigóticas (portadoras) de fenotipo normal. Da la apariencia de que saltan generaciones. No se transmite de padre a hijo varón. Puede haber casos de mujeres portadoras que expresan el carácter o enfermedad debido a sesgos en la inactivación del cromosoma X. Se denominan mujeres heterocigotas manifiestas.
En la herencia recesiva ligada al sexo, el emparejamiento más frecuente es el de una mujer portadora y un varón normal, pero hay otras posibilidades. Ejemplos de enfermedades y trastornos recesivos ligados al cromosoma X: Hemofilia A Distrofias musculares de Duchenne-Becker Daltonismo
Hemofilia A Mutación en el gen que codifica para el factor VIII de coagulación. Prevalencia de 1 de cada 5000 o 10000 varones. Enfermedad conocida desde la antigüedad. Talmud. Árbol genealógico dela reina Victoria. Gen situado en Xq28 Secuencia genómica de 186 Kpb, con 26 exones. Codifica para una proteína de 2.351 aminoácidos. Otros trastornos de coagulación: hemofilia B o enfermedad de Christmas y la enfermedad de Von Willebrand
Hemofilia A
Distrofia muscular de Duchenne-Becker Debilidad y pérdida muscular progresiva. Descrita por el neurólogo francés Duchenne (1868) Prevalencia de 1:3500 varones. La distrofia muscular de Becker es originada por mutación en el mismo gen pero es menos frecuente y menos severa. Síntomas antes de los 5 años. Degeneración del músculo esquelético. Gen situado en Xp21. Es el gen más grande conocido del hombre (2,5 Mpb). Codifica para una proteína denominada distrofina (0,002% de la masa proteica de una célula muscular estriada). Elevada tasa de mutación 10-4. Normalmente se producen las mutaciones por deleciones, que en la DMD da lugar a cambio en el cuadro de lectura y en la DNB no. Normal Skeletal Muscle http://www.histology-world.com/ DMD Skeletal Muscle http://medgen.genetics.utah.edu
Distrofia muscular de Duchenne-Becker Methods in Enzymology Volume 479, 2010, Pages 291 322
Daltonismo Visión mediante fotorreceptores: 130 millones de bastones y 8 millones de conos. Bastones sensibles a todo el espectro de luz, contienen rodopsina (cromosoma 3). Conos contienen pigmentos sensibles a distintas longitudes de onda: rojo, verde o azul. Pigmentos: formados por una proteína (opsina) + el cromóforo 11-cis-retinaldehído derivado de la vitamina A. Pigmento sensibles al rojo (cromosoma X), verde (cromosoma X), o azul (cromosoma 7). http://www.easternbiotech.com/cell-to- Cell%20Interactions.php http://ocuclinic.com.mx/2010/09/degeneracion-macular/
Se conocen árboles genealógicos con daltonismos dese 1794 (John Dalton). Múltiples defectos en la visión de los colores, los ligados al sexo se denominan daltonismo, que afecta al 8% de los varones de raza blanca. Tipos: protanopes (1%) visión del rojo ausente o muy disminuida y protanómalos con menor sensibilidad al rojo. Deuteranopes (5%) visión del verde ausente o muy disminuida y deuteranómalo con menor defecto. Tritanopia, ceguera para el azul. Gen situado en el cromosoma 7 y se hereda como defecto autosómico recesivo. Otros trastornos de la visión del color: monocromatismo de los bastones (autosómico recesivo) visión en blanco y negro. Y monocromatismo de conos azules, en el que los conos rojos y verdes están ausentes. Genes para la visión rojo- verde, situados en Xq28. Mazzarella R, Schlessinger D Genome Res. 1998;8:1007-1021
Test de Ishihara
Herencia dominante ligada al cromosoma X Son escasas y con poca incidencia. Con árboles genealógicos característicos si hay suficiente número de individuos. En general las mujeres están afectadas en un proporción doble que los varones. Ejemplos: Raquitismo hipofosfatémico Incontinencia pigmentaria de tipo 1 Síndrome de Rett
Síndrome del cromosoma X frágil: expansión del triplete CGG 1:4000 varones y 1:8000 mujeres Rasgos y síntomas: cara alargada, frente prominente, mentón pronunciado, grandes orejas. http://es.wikipedia.org/wiki/ S%C3%ADndrome_X_fr% C3%A1gil Retraso mental. Hiperactividad. Problemas de atención. Contacto visual escaso. Habla reiterativa. Articulaciones hiperextensibles. Testículos grandes. Orejas prominentes. Bajo tono muscular Situado en Xq27.3 Para que se exprese es necesario cultivar las células en medio pobres en ácido fólico y timidina. Mutación semidominante con baja penetrancia en mujeres http://enebro.pntic.mec.es/~fdepedro /cromo2.jpg
Origen del síndrome del X frágil: supresión funcional del gen FMR1 debido a metilación Presencia del trinucleótido CGG en la región SANT (Secuencia anterior no traducida). Normalmente hay entre 6 y 44 repeticiones Entre 55 y 200 repeticiones el individuo presenta una premutación Con más de 200 repeticiones hay una mutación plena, y se puede superan las 1000 repeticiones. Se produce metilación de la región con las repeticiones y se extiende a la isla CpG en la región reguladora del gen http://commons.wikimedia.org/wiki/file:fmr1-struktur1.png?uselang=es El gen se expresa en espermatogonias testiculares, neuronas del hipocampo y del cerebro La proteína FMR-1 se localiza en el citoplasma. Interviene en la síntesis proteica y en el transporte de algunos ARN-m
Herencia ligada al cromosoma Y Afecta sólo a los varones Se transmite de padre a todos los hijos varones Ejemplos: *Hipertricosis *Ichtyosis hystris gravior
Herencia mitocondrial Las mitocondrias presentan una herencia materna, ya que el espermatozoide no aporta mitocondrias al cigoto. Cada célula contiene una población de mitocondrias y por tanto de ADNmt. Puede haber mitocondrias con mutaciones y otras no, es lo que se denomina heteroplasmia. Debido a la heteroplasmia hay una expresión variable de las enfermedades mitocondriales. http://www.newbornscreening.info/pro/images/mitochondialgenes.gif Se han descrito mutaciones de cambio de sentido. Ej. Neuropatía óptica hereditaria de Leber. Mutaciones en un gen de ARNt. Ej. Síndrome de epipepsia mioclónica con fibras rojas desestructuradas (MERRF). Episodios de encefalopatía mitocondrial y pseudoictus (MELAS) Mutaciones de tipo duplicación o deleción Ej. Enfermedad de Kearns-Sayre