Capítulo 10 Manifestaciones del virus Epstein-Barr y citomegalovirus en el segmento anterior. Síndromes asociados a la infección herpética VIRUS EPSTEIN-BARR Diagnóstico Tratamiento VIRUS CITOMEGALOVIRUS SÍNDROMES ASOCIADOS A LA INFECCIÓN HERPÉTICA BIBLIOGRAFÍA
Capítulo 10 Manifestaciones del virus Epstein-Barr y citomegalovirus en el segmento anterior. Síndromes asociados a la infección herpética Juan José Molina Fernández, Merce Morral Palau, Ramón Quintana Conte VIRUS EPSTEIN-BARR El virus Epstein-Barr (VEB) es un virus ampliamente distribuido que infecta a la mayoría de los jóvenes adultos de la población. La transmisión del virus Epstein-Barr es a través de la saliva y ocasiona en la primoinfección un cuadro viral subclínico o asintomático en la primera década de la vida. Si se adquiere posterior a la primera década de la vida causa el cuadro clínico de la mononucleosis infecciosa consistente en dolor de garganta, fiebre, linfadenopatía y una linfocitosis atípica. En la primoinfección la manifestación ocular más frecuente es una conjuntivitis monocular folicular. El virus permanece latente en los linfocitos B y en las células epiteliales de la mucosa de la faringe a lo largo de la vida. La afectación ocular es altamente infrecuente. Entre los cuadros oculares que puede ocasionar el VEB destacan, la dacrioadenitis aguda siendo el principal agente etiológico de ésta, que se caracteriza por un engrosamiento inflamatorio de una o ambas glándulas lagrimales (1). También puede ocasionar en el contexto de una mononucleosis una conjuntivitis folicular aguda, el síndrome oculoglandular de Parinaud, que es un complejo patológico caracterizado por adenopatías regionales relacionadas con una conjuntivitis folicular donde se puede desarrollar un granuloma que suele localizarse en la conjuntiva tarsal y, en menor grado, en la bulbar, en la del fórnix o en la cantal interna y alcanzar medidas de 3 a 20 mm de diámetro. Se han observado también casos de epiescleritis y de uveítis anteriores, así como aparición de múltiples dendritas corneales en algún paciente con mononucleosis infecciosa, sin llegar a determinar si eran provocadas por el propio VEB o por herpes simple (2), se ha postulado también su posible participación en el síndrome iridocorneal-endotelial. La queratitis estromal asociada a VEB puede ser unilateral o bilateral y puede en ocasiones ser similar a las ocasionadas por virus herpes simple, virus varicela-zóster, adenovirus o sífilis. Clásicamente se han descrito tres tipos de queratitis estromales asociados con VEB en pacientes con historia reciente de mononucleosis infecciosa y/o persistencia de altos títulos serológicos para VEB (3,4). Tipo 1: infiltrados subepiteliales multifocales que recuerdan a los de la queratitis adenovírica. Tipo 2: infiltrados pleomórficos, multifocales con inflamación activa o opacidades granulares anulares en el estroma medio y anterior. Tipo 3: infiltrados periféricos multifocales moteados profundos o de espesor completo con posible vascularización, que se parecen a la queratitis intersticial debida a sífilis. Diagnóstico Debido a la dificultad del aislamiento viral, el diagnóstico de infección de VEB depende de la detección de anticuerpos contra varios de los componentes virales. Durante la infección aguda, aparecen primero anticuerpos Ig M y luego Ig G contra antígenos de la cápside viral. Los Ig G pueden persistir el resto de la vida del paciente. Los anticuerpos contra antígenos tempranos también se elevan en las fases agudas pero normalmente bajan hasta títulos indetectables en la mayoría de los individuos. Los anticuerpos contra los antígenos nucleares apare-
126 10. Manifestaciones del virus Epstein-Barr y citomegalovirus en el segmento anterior. Síndromes... cen semanas o meses después, otorgando evidencia serológica de infección pasada (5). Tratamiento Aciclovir no es efectivo para el tratamiento de los síntomas clínicos de la mononucleosis infecciosa, el efecto en las manifestaciones corneales tampoco queda claro. Los corticoides pueden ser efectivos en pacientes con visión reducida ocasionada por queratitis estromal aparentemente por VEB, pero siempre deben ser administrados con antivíricos profilácticos si existe la posibilidad de ser causados por herpes simple. VIRUS CITOMEGALOVIRUS El citomegalovirus (CMV) es un virus de la familia herpes que puede ser transmitido por la sangre, la saliva, la leche materna y el contacto de las membranas mucosas. En pacientes inmunocompetentes, la infección es normalmente asintomática, pero puede ocasionar un síndrome mononucleosis-like autolimitado. A nivel ocular la primoinfección es generalmente asintomática en individuos inmunocompetentes. En algunos casos se ha descrito una conjuntivitis folicular transitoria. El CMV se mantiene generalmente en estado latente de por vida en los individuos infectados. En pacientes inmunodeprimidos se puede producir la reactivación de la infección. La afectación del segmento anterior aislada por citomegalovirus (CMV) es poco frecuente y cuando aparece suele ser asociada a manifestaciones del polo posterior en pacientes inmunocomprometidos, donde la retinitis por CMV es la forma más frecuente de infección oportunista en pacientes inmunocomprometidos (6). De esta forma se ha encontrado que hasta un 73% de los casos de retinitis por CMV pueden desarrollar la aparición de pequeños precipitados queráticos asintomáticos. Estos precipitados aparecen como lesiones lineares a estrelladas formando un patrón reticular, que se visualizan mejor bajo retroiluminación en el tercio inferior corneal generalmente (7). Sin embargo, se han descrito en la literatura casos aislados de precipitados queráticos sin retinitis concomitante que respondían favorablemente al uso del ganciclovir y corticoides, etiquetándose el cuadro como endotelitis por CMV, se manifiesta a nivel corneal con precipitados que forman una línea en el endotelio, asociados a múltiples lesiones de forma redondeada y edema estromal local, requiriendo algunos pacientes la práctica de queratoplastia penetrante para recuperar agudeza visual. Por ello deberemos tener en cuenta a otro virus del grupo herpes, aparte del virus del herpes simple y zóster en el estudio etiológico de las endotelitis víricas (8). La queratitis epitelial y estromal, así como la iritis también han sido descritas relacionadas con la retinitis por CMV. En pacientes no inmunocomprometidos se han descrito casos de uveítis anterior crónica y/o recurrente que podían acompañarse de atrofia de iris y aumento de la presión intraocular (9,10). El análisis del humor acuoso resulta esencial para diferenciar esta uveítis de las provocadas por el virus del herpes simple. El valaciclovir puede ser muy eficaz en el tratamiento de estas uveítis anteriores (11). La infección transplacental puede ser severa cursando con hepatoesplenomegalia, tromocitopenia, anemia, neumonía, microcefalia, calcificaciones cerebrales e isquemias cerebrales. A nivel oftalmológico se han reportado en la infección congénita coloboma e hipoplasia del nervio óptico, atrofia del nervio óptico, catarata, anomalía de Peter, microftalmia y anoftalmia. SÍNDROMES ASOCIADOS A LA INFECCIÓN HERPÉTICA Varios son los síndromes que se han asociado a la infección del virus herpético. Todos los datos publicados hacen referencia a posibles mecanismos etiopatogénicos o bien a demostración de especímenes del virus en tejidos oculares o humor acuoso relacionados con las enfermedades que a continuación referiremos. El primer síndrome asociado a virus del herpes es el Síndrome endotelial iridocorneal. En un artículo publicado en 1994 (12) JA Alvarado recopi-
10. Manifestaciones del virus Epstein-Barr y citomegalovirus en el segmento anterior. Síndromes... 127 Fig. 1: Síndrome endotelial iridocorneal. Atrofia esencial iris. ló varios trabajos publicados con anterioridad y encontró en 16 de 25 especímenes endoteliales, estudiados mediante técnicas con PCR, que eran positivas para el VHS; aunque tan solo pudo aislar positividades en muestras endoteliales. Otros autores realizan puntualizaciones al artículo original (13); pero con posterioridad aparecen publicaciones donde se detectan virus herpéticos en el humor acuoso de pacientes diagnosticados de síndrome iridocorneal endotelial (14), y más recientemente en la literatura francesa aparece el mismo síndrome relacionado con los virus del herpes simple y del Epstein-Barr (15). El síndrome endotelial iridocorneal es una alteración endotelial corneal adquirida y unilateral, que se presenta de forma principal en adultos jóvenes. Se caracteriza por presentar un endotelio anormal proliferante que sintetiza una membrana basal que se extiende a diferentes estructuras de la cámara anterior y que suele asociarse pronto o en estadios tardíos a glaucoma (fig. 1). Agrupa a varias entidades descritas con anterioridad y ahora agrupadas en este síndrome: atrofia esencial del iris, síndrome de Chandler, síndrome de Cogan-Reese, síndrome del nevus iridiano (16). Normalmente nos debería hacer sospechar de esta entidad ante la aparición de edema corneal sin hipertensión ocular y cualquier cambio unilateral en la superficie del iris, o bien irregularidades en la pupila sin antecedentes de trauma o infamación. También nos lo podrían sugerir cuadros con sinequias periféricas y anomalías del ángulo camerular asociadas o no a glaucoma. El diagnóstico de certeza nos lo descubrirá la práctica de una gonioscopia y de un estudio endotelial. Conviene no olvidar que la naturaleza herpética de la entidad no ha sido confirmada, y que otros postulan factores de orden isquémico, tóxico o inflamatorio (16). El curso de esta entidad suele ser lento en la mayoría de los casos, en otros la progresividad del cuadro nos conducirá a tener que actuar en edades tempranas de la vida. En estos casos la simple observación no será suficiente y deberemos tratar el glaucoma con fármacos y en los casos más avanzados mediante cirugía, que a veces es también necesaria para restablecer la transparencia corneal. Otro cuadro que ha sido asociado al virus del herpes ha sido el síndrome de Posner-Schlossman. S. Yamamoto describe tres casos con PCR positiva, en las muestras de humor acuoso tomadas en el brote de la enfermedad, para VHS y negativas para VHZ y CMV (17). Tan solo pudieron detectar estas muestras en un total de unos 10 pacientes, por este motivo y el hecho de que no hayan aparecido más trabajos mencionando esta relación nos hacen suponer lo que ya ni los mismos autores publicaban como certeza ya que en el título emplean la frase «puede tener un papel en la etiología». Nosotros en una muestra de 4 pacientes intentamos el tratamiento con aciclovir sistémico en el brote agudo sin obtener resultados satisfactorios. El síndrome de Posner-Schlossman o crisis galucomatocíclica es un tipo de glaucoma de ángulo abierto, que se caracteriza por ser recurrente y estar asociado a iridociclitis de grado medio que presenta un clásico curso con episodios de repetición. Suele ser unilateral y sin repercusión sistémica. Durante las crisis los pacientes presentan dolor, hipertensión ocular evidente y ligeros síntomas entre los que destacan hiperemia conjuntival leve, y algunos precipitados queráticos endoteliales y células en cámara anterior. El curso suele ser benigno y
128 10. Manifestaciones del virus Epstein-Barr y citomegalovirus en el segmento anterior. Síndromes... solo requieren tratamiento hipotensor los brotes con cifras elevadas de presión intraocular. Algunos autores prefieren añadir esteroides tópicos si las molestias y signos en la cámara anterior lo aconsejan (18). La enfermedad que más polémica ha suscitado en relación a su posible asociación a virus de la familia herpes es, sin duda, la iridociclitis heterocrómica de Fuchs. Se publicó la asociación de un caso al virus del herpes simple tras encontrar PCR positiva en humor acuoso, aunque no en el material obtenido tras cirugía de la catarata de la cápsula anterior (19). Si bien trabajos posteriores parecen relacionar de una forma más evidente a la uveítis heterocrómica de Fuchs con el virus de la rubeola, bien por estudios serológicos (20) que lo relacionan con este virus en muestras de humor acuoso en el que se estudia el cociente de Goldmann-Witmer para la producción de inmunoglobulinas G, en el se encuentra correlación positiva para el virus de la rubeola, y negativa para los anticuerpos para los virus del herpes simple, herpes zoster y para el toxoplasma gondii. Otro estudio encuentra también relación serológica, esta vez estudiando en humor acuoso la cuantificación de Inmunoglobulina G mediante una modificación mejorada del índice de Goldmann-Witmer llamada índice de anticuerpos. Todos los pacientes, 52, mostraron síntesis intraocular de anticuerpos de la rubeola; aunque tan solo 5 de 28 pacientes, un 18% presentaban trazas genómicas del virus de la rubeola; aunque este porcentaje aumenta a un 56% si tenemos en cuenta tan solo los pacientes menores de 40 años. Por todo ello concluyen que la iridociclitis heterocrómica de Fuchs es una enfermedad asociada al virus de la rubeola con persistencia del virus detectable en pacientes jóvenes, basándose en la detección de anticuerpos en humor acuoso y en el hallazgo de algunos casos positivos en los estudios de PCR, especialmente en pacientes jóvenes (21). Estas hipótesis relacionando el virus de la rubeola con la entidad que estamos tratando se reafirman al notar en estudios de casos y epidemiológicos en que se constata relación entre los vacunados de rubeola y la presencia de uveítis heterocrómica de Fuchs, notando un decremento de la incidencia de esta entidad tras las campañas de vacunación por rubeola en Estados Unidos (22,23). Como sabemos, la iridociclitis heterocrómica de Fuchs es un síndrome inflamatorio de naturaleza crónica que afecta al segmento anterior del ojo. Representa aproximadamente un 2-3% del total de uveítis. La etiología es aun desconocida, pero como hemos apuntado se han implicado en su patogénesis al virus de la rubeola, al del herpes y la toxoplasmosis ocular. La clínica aparece entre la tercera y cuarta década de la vida y no presenta especial distribución entre géneros. Los pacientes suelen estar asintomáticos y se quejan a veces de miodesopsias y visión borrosa. Encontraremos reacción en cámara anterior moderada pero persistente, con precipitados queráticos muy característicos distribuidos de forma difusa y de forma estrellada. El iris y la malla trabecular pueden presentar vasos anómalos que a veces conducen a hiphemas de repetición. No suele haber sinequias. Como su denominación traduce, la presencia de la heterocromía es un hallazgo importante para la sospecha y diagnóstico de la entidad, pero ésta es variable dependiendo de la intensidad de la atrofia estromal del iris, del color del iris de que se parte, y del grado de pigmentación del epitelio pigmentario iridiano (fig. 2). La progresión de la enfermedad se asocia con la Fig. 2: Uveítis heterocrómica de Fuchs en ojo izquierdo. Se observa heterocromía y precipitados queráticos finos en toda la córnea.
10. Manifestaciones del virus Epstein-Barr y citomegalovirus en el segmento anterior. Síndromes... 129 Fig. 3: Uveítis heterocrómica de Fuchs. Tras cirugía de catarata y glaucoma. Fig. 4: Mismo paciente con reactivación de la enfermedad y formación de neovasos. formación de catarata y glaucoma, con buenas agudezas visuales tras los tratamientos quirúrgicos si éstos fueran necesarios (figs. 3 y 4). En principio no se aconseja tratamiento con esteroides tópicos en los brotes de celularidad en cámara anterior, aunque en casos con exacerbaciones importantes y clínicamente significativas se pueden usar tandas cortas de corticoesteroides para aliviar los síntomas (24). BIBLIOGRAFÍA 1. Merayo-Lloves J, Baltatzis S, Foster CS. Epstein-Barr virus dacryoadenitis resulting in keratoconjunctivitis sicca in a child. Am J Ophthalmol 2001; 132: 922-3. 2. Matoba AY. Ocular disease associated with Epstein-Barr virus infection. Surv Ophthalmol 1990; 35: 145-50. 3. Schwartz GS, Harrison AR, Holland EJ. Etiology of immune stromal (interstitial) keratitis. Cornea 1998; 17: 278-81. 4. Palay DA, Litoff D, Krachmer JH. Stromal keratitis associated with Epstein-Barr virus infection in a young child. Arch Ophthalmol 1993; 111: 1323-4. 5. Wong KW, D Amico DJ, Hedges TR 3rd, Soong HK, Schooley RT, Kenyon KR. Ocular involvement associated with chronic Epstein-Barr virus disease. Arch Ophthalmol 1987; 105: 788-92. 6. Biswas J, Sudharshan S. Anterior segment manifestations of human immunodeficiency virus/acquired immune deficiency syndrome. Indian J Ophthalmol 2008; 56: 363-75. 7. Chee SP, Bacsal K, Jap A, Se-Thoe SY, Cheng CL, Tan BH. Corneal endothelitis associated with evidence of cytomegalovirus infection. Ophthalmology 2007; 114: 798-803. 8. Koizumi N, Suzuki T, Uno T, et al. Cytomegalovirus as an etiologic factor in corneal endothelitis. Ophthalmology 2008; 115: 292-297. 9. van Boxtel LA, van der Lelij A, van der Meer J, Los LI Cytomegalovirus as a cause of anterior uveitis in immunocompetent patients. Ophthalmology 2007; 114: 1358-62. 10. Schryver I, Rozenberg F, Cassoux N, Michelson S, Kestelyn P, Lehoang P, Davis JL, Bodaghi B. Diagnosis and treatment of cytomegalovirus iridocyclitis without retinal necrosis. Br J Ophthalmol 2006 Jul; 90: 852-5. 11. Sira M, Murray PI. Treatment of cytomegalovirus anterior uveitis with oral valaciclovir. Ocul Immunol Inflamm 2007; 15: 31-2. 12. Alvarado JA, Undergood JL, green WR, et al. Detection of herpes simplex viral DNA in the iridocorneal endothelial syndrome. Arch Ophthalmol 1994; 112: 1601-1609. 13. Hooks JJ, Kupfer C. Herpes simplex virus in iridocorneal endothelial syndrome. Arch Ophthalmol 1995; 113: 1226-1228. 14. Groh MJ, Seitz B, Schumacher S, Naumann GO. Detection of herpes simplex virus in aqueous humor in iridocorneal endothelial (ICE) syndrome. Cornea 1999; 18: 359-60. 15. Denis P. Iridocorneal endothelial syndrome and glaucoma. J Fr Ophtalmol 2007; 30: 189-195. 16. Carpel EF. Iridocorneal Endothelial Syndrome. En: Cornea. Edited by: Krachmer, Mannnis and Holland. Mosby, Philadelphia 2005. Chapter 79: 975-985. 17. Yamamoto S, Pavan-Langston D, Tada R, et al. Possible role of herpes simplex virus in the origin of Posner-Schlossman syndrome. Am J Ophthalmol 1995; 119: 796-798. 18. McLeod SD, Sugar J. En: Keratouveitis. Duane s Clinical Ophthalmology. Ed. Tasman W, Jaeger EA. Lippincott Williams & Wilkins. Philadelphia 1998. Vol 4. Chapter 38: 9. 19. Barequet IS, Li Q, Wang Y, and al. Herpes simplex virus DNA identification from aqueous fluid in Fuchs heterochromic iridocyclitis. Am J Ophthalmol 2000; 129: 672-673.
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