TEORÍAS DEL ENVEJECIMIENTO TEORÍAS ESTOCÁSTICAS: Estocásticas: Los procesos que condicionan el envejecimiento ocurrirían de un modo aleatorio y se irían acumulando en el transcurso del tiempo como consecuencia de la acumulación de agresiones procedentes del medio ambiente hasta alcanzar un nivel incompatible con la vida. El envejecimiento resultaría como consecuencia de alteraciones que ocurren de forma aleatoria y se acumulan a lo largo del tiempo. Dentro de estas se van a estudiar un conjunto de teorías, que por un lado pueden considerar al genoma como principal protagonista del fenómeno y, por otro lado, incluyen un conjunto de fenómenos ambientalistas que consideran al entorno celular como responsable del deterioro de la homeostasis celular. Teoría del error catastrófico. Teoría del entrecruzamiento. Teoría del desgaste. Teoría de los radicales libres (envejecimiento como by product del metabolismo oxidativo). Teoría del error catastrófico: Esta teoría fue propuesta por Orgel, 1963 y modificada por él mismo en 1970. Esta teoría propone que con el paso del tiempo se produciría una acumulación de errores en la síntesis proteica que en último término determinaría un daño en la función celular, envejecimiento de ésta y finalmente su muerte. Se sabe que se producen errores en los procesos de transcripción y translación durante la síntesis de proteínas, pero no hay evidencias científicas de que estos errores se acumulen en el tiempo (en contra de esta teoría está la observación de que no cambia la secuencia de aminoácidos en las proteínas de animales viejos respecto de los jóvenes, no aumenta la cantidad de trna defectuoso con la edad, etc.). Actualmente hay poca evidencia que apoye esta teoría. Si alguna de estas proteínas llega a formar parte de la maquinaria que sintetiza proteínas, causarían incluso más errores en la próxima generación de proteínas, y así sucesivamente, hasta llegar a una pérdida "catastrófica" de la homeostasis celular que conduce a la muerte celular. Según esta teoría, el envejecimiento estaría acompañado por la síntesis de proteínas defectuosas y se ha demostrado inequívocamente que no es así. Durante la senescencia aparecen formas anómalas de algunas proteínas, pero no surgen de errores en la biosíntesis de proteínas sino que se trata de modificaciones possintéticas Teoría del entrecruzamiento: Esta teoría postula que ocurrirían enlaces o entrecruzamientos entre las proteínas y otras macromoléculas celulares, lo que determinaría el envejecimiento y el desarrollo de enfermedades de la edad. Cambios moleculares intra y extracelulares que afecta a la información contenida en el DNA y RNA; cambios que aparecen con la edad y que determinan el establecimiento de enlaces covalentes, bandas de hidrógeno entre macromoléculas, que ocasionarían agregación, inmovilización y, consecuentemente, malfuncionamiento de estas moléculas, y a consecuencia de ésta alteración en el DNA se produciría una mutación celular y posteriormente su muerte. Esta teoría no explica todos los fenómenos relacionados al envejecimiento, pero sí algunos. Se sabe que el 1
desarrollo de cataratas es secundario a que las proteínas del cristalino sufren glicosilación y comienzan a entrecruzarse entre ellas, lo que lleva a opacificación progresiva de éste. También se ha observado entrecruzamiento de las fibras de colágeno entre ellas, pero su significado clínico no es del todo claro. Brownlee, en 1991, revisó el papel fundamental que la glicación no enzimática ejerce en el desarrollo de las complicaciones diabéticas. La glicación comienza con la reacción de la glucosa con residuos de lisina y con ciertas bases de ácidos nucleicos. Se forma una base de SCHIFF y se generan los AGE (productos finales de glicosilación avanzada), que alteran la función biológica de las proteínas extracelulares por reaccionar con lisinas esenciales. Se produce un aumento significativo de productos AGE con la edad. Muchos autores han determinado que las complicaciones crónicas de la diabetes provienen de los entrecruzamientos de polímeros (meloidinas: polímeros segmentados provenientes de la deshidratación sufrida por la fructosamina y reagrupamientos con otras proteínas) y cadenas proteicas, con carácter irreversible; constituyen así los pigmentos fluorescentes y amarronados que entrelazan proteínas. Algunos autores afirman que las hipótesis sobre los radicales libres de oxígeno y la glicación son componentes de una única vía bioquímica, porque el número de puentes cruzados aumenta con la edad, de forma similar a los productos generados por la acción de los radicales libres de oxígeno. Teoría del desgaste: Esta teoría propone que cada organismo estaría compuesto de partes irremplazables, y que la acumulación del daño de sus partes vitales llevaría a la muerte de las células, tejidos, órganos y finalmente del organismo. La capacidad de reparación del ADN se correlaciona positivamente con la longevidad de las diferentes especies. Estudios animales no han demostrado una declinación en la capacidad de reparación de ADN en los animales que envejecen. Faltan aún más estudios para saber si realmente se acumula daño en el ADN con el envejecimiento Basada en la observación de células en animales de edad avanzada donde se observan acúmulo de sustancias como la lipofucsina y la degeneración basófila. Sin embargo, no parece que estas sustancias participen activamente en el proceso del envejecimiento y que sean tan sólo meros marcadores indirectos de éste y cuya aparición está en relación con la existencia de reacciones de oxidación. Sheldrake, en 1974,23 propuso que: "el envejecimiento celular se puede explicar en términos de la acumulación de la ruptura de productos citoplásmicos, algunos de los cuales pueden ser perjudiciales para la célula; la única manera que las células podrían evitar su mortalidad inevitable sería creciendo y dividiéndose, diluyendo la ruptura acumulada de productos". Sheldrake sugirió que el pigmento de edad o lipofuscina podía ser un ejemplo de tal producto. Esta teoría esta basada en 3 puntos: Las células producen un producto de desecho que es perjudicial para la reproducción. Ahora bien, con respecto a la lipofuscina se conoce su acumulación dentro de las células, pero no está claro si la lipofuscina es perjudicial para las funciones metabólicas celulares o para las funciones reproductoras. El producto de desecho no puede destruirse o transportarse a través de las membranas más externas de las células. Respecto a la lipofuscina, hay pruebas de que los lisosomas pueden degradarla. Su concentración puede reducirse por la "dilución" en la división celular. Pero esta sustancia no tiene que ser un producto de desecho en el sentido usual de la palabra. Por ejemplo, puede ser el material represor en la teoría de restricción del codón24 o el factor de senescencia propuesto por Jazwinski en 1990,25 para explicar el envejecimiento en levaduras. Jazwinski ha identificado varios genes que prolongan la vida de Saccharomyces cerevisiae. Uno de estos llamado LAG 1 (el gen 1 que garantiza la longevidad), es más activo en las células jóvenes que en las viejas. Al inducir una actividad LAG1 extra, después del declive normal de su expresión, se le alarga la vida hasta un tercio. Estas células de levadura no se 2
tornan inmortales, se mantienen jóvenes durante un período más prolongado. Jazwinski ha descubierto que un gen similar se expresa en ciertas células humanas. Teoría de los radicales libres: Esta es una de las teorías más populares. Denham Harman, 1956 Propone que el envejecimiento seria el resultado de una inadecuada protección contra el daño producido en los tejidos por los radicales libres. Estas reacciones pueden estar implicadas en la producción de los cambios del envejecimiento, asociados con el medio ambiente, enfermedad y con su proceso intrínseco. Las reacciones perjudiciales de los radicales libres se producen sobre todo en los lípidos, los cuales son los más susceptibles. Los radicales libres que se forman durante el proceso oxidativo del metabolismo normal reaccionan con los componentes celulares, originando la muerte de células vitales y, finalmente, el envejecimiento y la muerte del organismo. Vivimos en una atmósfera oxigenada, y por lo tanto oxidante. El oxígeno ambiental promueve el metabolismo celular, produciendo energía a través de la cadena respiratoria (enzimas mitocondriales). Como la utilización y manejo del O2 no es perfecta, se producen radicales libres, entre ellos el radical superóxido. Los radicales libres son moléculas inestables y altamente reactivas con uno o más electrones no apareados, que producen daño a su alrededor a través de reacciones oxidativas. Se cree que este tipo de daño podría causar alteraciones en los cromosomas y en ciertas macromoléculas como colágeno, elastina, mucopolisacáridos, lípidos, etc. La lipofucsina, llamada también "pigmento del envejecimiento", corresponde la acumulación de organelos subcelulares oxidados. Se ha encontrado una buena correlación entre los niveles celulares de superóxido dismutasa (enzima de acción antioxidante) y la longevidad de diferentes primates. Además, estudios en ratas sometidas a restricción calórica han mostrado un aumento en la longevidad de éstas, lo que se cree es debido a una menor producción de radicales libres. (8). Pero, por otro lado, no hay estudios que hayan demostrado que animales sometidos a dietas ricas en antioxidantes logren aumentar su sobrevida. Desgraciadamente, faltan más estudios para lograr comprender más a fondo el rol de los radicales libres en el proceso de envejecimiento. Lo que sí es claro, es el importante papel que juega el daño producido por la liberación de radicales libres en ciertas patologías relacionadas el envejecimiento, tales como las enfermedades cardiovasculares, cáncer, cataratas, Enfermedad de Alzheimer, y otras. Según la evidencia con la que contamos hasta el momento, si logramos disminuir la generación de radicales libres o neutralizamos su daño, lograríamos disminuir estas enfermedades. Entonces, seríamos capaces de prevenir una muerte precoz por estas patologías. Lo que no es claro, es si logrando disminuir el daño por radicales libres, lograremos aumentar la longevidad. Con esta teoría Harman pretendía explicar varios aspectos: 1. El origen de la vida y su evolución. 2. El aumento de la longevidad en especies animales sometidas a manipulaciones dietéticas y ambientales. 3. El proceso de envejecimiento. 4. El gran número de enfermedades en cuya patogenia están implicados los radicales libres del oxígeno.14 3
Las reacciones de los radicales libres contribuyen considerablemente al desarrollo de desórdenes estocásticos observados durante el envejecimiento.15 Los radicales libres, además, están implicados en enfermedades degenerativas como arteriosclerosis, amiloidosis, demencia senil tipo Alzheimer, enfermedades autoinmunes.14,16 Pese a ser la teoría de los radicales libres la de mayor aceptación en los últimos años, permanecen preguntas sin una contestación definitiva, como la de si los radicales libres contribuyen a la iniciación y/o propagación del envejecimiento TEORÍAS NO ESTOCÁSTICAS Estas teorías proponen que el envejecimiento sería la continuación del proceso de desarrollo y diferenciación (según unas normas predeterminadas), y correspondería a la última etapa dentro de una secuencia de eventos codificados en el genoma. Hasta el momento no existe evidencia en el hombre de la existencia de un gen único que determine el envejecimiento, pero a partir de la Progeria (síndrome de envejecimiento prematuro), se puede extrapolar la importancia de la herencia en el proceso de envejecimiento. El envejecimiento estaría predeterminado. Teoría del marcapasos. Teoría genética. Teoría del marcapasos: Los sistemas inmunológico y neuroendocrino serian los marcadores intrínsecos del envejecimiento. Su involución estaría genéticamente determinada para tener lugar en momentos específicos de la vida. El Timo jugaría un rol fundamental en el envejecimiento, ya que al alterarse la función de los linfocitos T, disminuye la inmunidad y aumenta, entre otros, la frecuencia de cánceres. "Reloj del envejecimiento", según Burnet, 1970. TEORÍA GENÉTICA: Parece ser que el factor genético es un importante determinante del proceso de envejecimiento aunque no se conocen exactamente los mecanismos involucrados. Existen patrones de longevidad específicos para cada especie animal. Prototipos de las teorías no estocásticas. Se incluyen la de la programación genética, la de la mutación somática y la del error genético. Todas suponen que la longevidad de una determinada especie estaría predeterminada por mecanismos genéticos y serían las circunstancias ambientales o patológicas acumuladas durante la vida de cada uno las que limitarían, en mayor o menor medida, esa programación. Los que hablan de la mutación somática postulan que el acúmulo de un nivel significativo de estas mutaciones en las células daría lugar al envejecimiento. La teoría del error genético se refiere a que estas mutaciones se derivarían en la pérdida de una secuencia de DNA. Evidencias del control genético de la longevidad: Existen patrones de longevidad específicos para cada especie animal. Existe una mucho mejor correlación en la sobrevida entre gemelos monocigotos, que entre hermanos. La sobrevida de los padres se correlaciona bien con la de sus hijos. La relación peso cerebral/ peso corporal x metabolismo basal x temperatura corporal, mantiene una relación lineal con la longevidad en los vertebrados. En los dos síndromes de envejecimiento prematuro (S. de Werner y progeria), en los cuales los niños 4
mueren de enfermedades relacionadas al envejecimiento, hay una alteración genética autosómica hereditaria. A nivel celular es conocido el fenómeno de la APOPTOSIS, o muerte celular programada. En el hombre, células de piel obtenidas de recién nacidos se pueden dividir 60 veces, células de adultos viejos se dividen 45 veces, y las células de sujetos con Síndrome de Werner se dividen 30 veces solamente. Hasta la fecha se conocen 4 grupos de genes en los cromosomas 1 y 4, que dan información sobre cese de la división celular (genes inhibidores). Se sabe también que existen oncogenes estimuladores del crecimiento, los cuales al activarse determinan división celular infinita, lo que resulta en una célula inmortal (cancerosa). En conclusión, existe fuerte evidencia de un control genético del proceso de envejecimiento, tanto a nivel celular como del organismo en su totalidad. Faltan más estudios que analicen la correlación entre este control genético y los factores ambientales. En la actualidad se propugnan 3 teorías genéticas y estocásticas. Teoría de la regulación génica: se establece que cada especie posee un conjunto de genes que aseguran el desarrollo y la reproducción; la duración de la fase de reproducción depende de la capacidad de defensa del organismo ante determinados factores adversos. De acuerdo con esta teoría, el envejecimiento es el desequilibrio entre los diferentes factores que han permitido el mantenimiento de la fase de reproducción.3 Teoría de la diferenciación terminal: en esta teoría, el envejecimiento celular se debe también a una serie de modificaciones de la expresión genética, pero que comportan una diferenciación terminal de las células. Se hace especial hincapié en los efectos adversos del metabolismo sobre la regulación genética.4 Teoría de la inestabilidad del genoma: se pone de relieve la inestabilidad del genoma como causa de envejecimiento, y pueden producirse modificaciones tanto al nivel del DNA como afectando a la expresión de los genes sobre el RNA y proteínas.5,6 Estas 3 teorías genéticas confieren al entorno celular el papel de ser el responsable de todos los daños provocados al azar en el DNA. ENVEJECIMIENTO: PROGRAMADO VS. ALEATORIO 5
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