UNIVERSIDAD NACIONAL DE TUCUMÁN FACULTAD DE MEDICINA HEPATITIS POR VIRUS C RODOLFO MARTÍN CARBONETTI
Virus Hepatitis C
VIRUS DE LA HEPATITIS C Virus de ARN de polaridad positiva. Familia Flaviviridae. Diferentes genotipos con distinto comportamiento. La infección suele ser asintomática o leve. Hasta el 85% de los casos cronifican.
3.9 MILLONES INFECTADOS EN EEUU 2.7 MILLONES RNA POSITIVOS LA MAYORÍA NO HAN SIDO DIAGNOSTICADOS AUN LA INFECCION MÁS COMÚN DE TRANSMISIÓN HEMÁTICA CIRROSIS EN 30% DE LOS INFECTADOS ELIMINACIÓN ESPONTÁNEA 7-35% LA CAUSA MÁS COMÚN DE TRASPLANTE HEPÁTICO 12000 MUERTES ANUALES
Prevalencia Mundial de HCV
Prevalencia de HCV por Edad y País Wasley et al, Semin Liv Dis 2000
H.C.V. : EPIDEMIOLOGIA ARGENTINA: BAJA ENDEMICIDAD PREVALENCIA < AL 2%
Prevalencia en Bancos de Sangre Comunicaciones al CNRL-ANLIS Dr.C.G.Malbràn Año Donantes controlados anti-hcv (+) (%) Rango Menor Mayor 2000 444182 0.78 0.16-1.80 Chaco Formosa 2001 430890 0.78 0.16-1.26 La Pampa T. del Fuego 2002 363658 0.74 0.20-0.95 Formosa San Juan 2003 380793 0.78 0.13-1.56 Chaco Tucuman 2004 147475 0.64 0.17-3.05 La Pampa Tucuman 2005 109432 0.79 0.18-3.11 Entre Rios Jujuy 2006 422916 0.69 0.2-2.1 Entre Rios Tucuman 2000-2006 2229346 0,78 0,17-1,83 Consenso de HCV AAEEH, 2007. Descalzi V. et al
Estudios en Población General en Áreas de Alta Prevalencia Provincia Ciudad Prevalencia anti-hcv(+) n % Prevalencia en Población 60-70 años Genotipo Bs. As (1999) Santa Fe (2005) O Brien 102/1632 5.6 23.4% 1b (100%) Rufino 10/452 2.2 9.2% 1b (67%) Wheelwright 89/1814 4.9 17% 1b (89%) Cruz del Eje 108/1840 5.8 32% 2(90%) Cordoba (2005) Capital 35/1131 3.09 Villa Maria 47/420 11.2 Rio Cuarto 14/361 4 NA 2 (64%) Rey J, Mengarelli S, Bessone F, Ramadán A, y Descalzi V. Consenso AAEH 2007
Estudios por Consulta Espontánea en Población General en Argentina Fuente Fecha N Prevalencia FAPLHE 1996 7109 2.8% Cap. Fed 1996 666 5.6% CTSP 1997-1998 5460 3.4% Salta 2000 722 3.3% Derqui, Bs As* 2003 1472 0.87% Rey J, Mengarelli S, Bessone F, Ramadán A, y Descalzi V. Consenso AAEEH, 2007
HEPATITIS VÍRICAS: TRANSMISIÓN Vertical D (G) < riesgo C
HEPATITIS VIRUS C * TRANSFUSIONAL * DROGADICCION INTRAVENOSA E INHALATORIA * SEXUAL * VERTICAL * ESPORADICA *OTRAS
TRANSMISION VERTICAL DEL H.C.V. * 3-8% HIV (+) 4.9% -FERRERO,S. DEC.2005 ( HAART)
PREVALENCIA EN GRUPOS ESPECIALES HIV: 32-58% HBV:10-15% UDIV S: 54-67% HEMODIALISIS: 1992-1994: 51% 2006: 11-24% PERSONAL DE SALUD: 1.8% POBLACION GENERAL: 2-5.8% DONANTES DE SANGRE: 0.79% CONSENSO ARGENTINO HEPATITIS C 2007
Prevalencia Global de la Hepatitis C Norte América 3-4 M. HCV-1a,-3 HCV-4 Europa 9 M. HCV-1,-2,-3 África 30-40 M. Asia 60 M. HCV-1b,-2a,-2b Sudeste Asiático 30-35 M. HCV-3,-6 Sur América 12-15 M. HCV-1 HCV-5 Australia 0.2 M. HCV-3 16
GENOMA VIRUS C
Historia Natural de la Hepatitis C Resolución Exposición (Fase Aguda) 15% (15) 85% (85) Crónica HIV / HBV/ NASH OH/Fe Progresiva 20% (17) Estable 80% (68) Cirrosis 75% (13) HCC Trasplante Muerte Alter MJ Semin Liver Dis 1995; 15: Management of Hepatitis C NIH Consensus Statement 1997; March 24-26:15(3).
CÓMO SE PUEDE PRESENTAR? De acuerdo tiempo de evolución: Infección Aguda ( menos frecuente). Infección Crónica.
CÓMO SE PUEDE PRESENTAR? Posterior a una infección aguda hepática. Alteración hepatograma. Alteración de la función hepática. Hallazgo en métodos por imágenes: ecografía, TAC, Endoscopía Digestiva Alta, etc. Debut de complicaciones: Ascitis. Hemorragia Digestiva Alta. Encefalopatía Hepática.
CLÍNICA Hiporexia. Perdida de peso. Prurito. Ictericia. Hepatomegalia. Ascitis. Encefalopatía Hidrotorax. Hemorragia Digestiva. Circulación Colateral. Alteración del vello. Palma hepática. Ginecomastia.
VIRUS HEPATOTROPOS CLINICA DOLOR ICTERICIA PRURITO ANOREXIA ASTENIA NAUSEAS Y/O VOMITOS
VIRUS HEPATOTROPOS BIOQUIMICA HEMOGRAMA NORMAL ALAT > 10 FAL < 2 γ GLOB < 2
H.C.V. PATRONES DE ALT INTERMITENTE CONTINUO AUSENTE
VIRUS HEPATOTROPOS U.S. ADENOPATIAS HILIO HEPATICO ESPLENOMEGALIA PARED VESICULAR ENGROSADA
DIAGNÓSTICO POR IMÁGENES Ecografía Abdominal: Hepatomegalia, hígado disminuido de tamaño, eco-estructura heterogénea, aumento de la ecogenicidad (esteatosis), ascitis, esplenomegalia, etc.
HEPATITIS VIRUS C Manifestaciones extrahepáticas en pacientes con VHC. Mecanismos inmunológicos. Proliferación monoclonal o policlonal de linfocitos secundaria a la presencia del virus. Hepatitis Autoinmune: ANA.ASMA.ALKM Linfoma.
CRIOGLOBULINEMIA MIXTA 33-50% HCV / CRIO. CIR
PORFIRIA CUTÁNEA TARDA 10 80 % HCV +
ALTERACIONES RENALES
DIAGNÓSTICO Elevación de GOT y GPT. Enzimoinmunoensayos (EIE) Tamizaje: Ac IgG anti HCV (varios epítopes de proteinas virales). S y E alta pacientes con enfermedad hepática. Baja prevalencia (< 10%) Falsos + 35%. HIV+, Hemodializados: Ac -
DIAGNÓSTICO RIBA o LIA: Discriminar Ac contra diferentes Ag virales espécificos. Positivo: Confirma Ac anti HCV. Negativo: Falso + ensayo de tamizaje. Indeterminado: Reciente infección, crónicos, falsos +. Seguimiento. RIBA + con PCR no detectable en 6 meses: Infección resuelta.
DIAGNÓSTICO Carga Viral de HCV-RNA. Cuantificación de la cantidad de virus circulante en sangre. Con rango de detección: 10 100000000 UI/ ml. Tto: Basal y 12 semanas (respueata virológica).
DIAGNÓSTICO Detección cualitativa de HCV-RNA en suero o plasma. Reacción en cadena de la polimerasa clásica luego de transcripción reversa (RT-PCR), en tiempo real (realtime PCR) o mediada por transcriptos de amplificación (TMA). Sensibilidad < o = 50UI/ml.
PCR - H.C.V. DIAGNOSTICO TEMPRANO DE INFECCION DIFERENCIAR INFECCION PASADA DE ACTUAL INFECCIÓN AGUDA HEPATITIS CRONICA ANTI HCV (-) INFECCION EN INMUNOSUPRIMIDOS INFECCION EN NEONATOS MONITOREO DEL TRATAMIENTO
DIAGNÓSTICO Deteminación del Genotipo de HCV: Factor predictivo de respuesta al Tto: Duración, RVS. Genotipo 1a 1b (más frecuentes), 4. Genotipo 2 3.
Historia Natural de la Hepatitis C Resolución Exposición (Fase Aguda) 15% (15) 85% (85) Crónica HIV / HBV/ NASH OH/Fe Progresiva 20% (17) Estable 80% (68) Cirrosis 75% (13) HCC Trasplante Muerte Alter MJ Semin Liver Dis 1995; 15: Management of Hepatitis C NIH Consensus Statement 1997; March 24-26:15(3).
Curso Clínico de la Infección por HCV Progresión a cirrosis por edad hepatitis aguda 50-80% hepatitis crónica 1.00 0.50 RR >50 41 50 31 40 21 30 <21 <1% 5-10% 0.00 0 10 20 30 40 Duración de infección (años) Poynard T et al., J. Hepatol. 2001;34:730-739 Hepatitis fulminante Manifestaciones extrahepaticas decompensación sangrado variceal, etc. HCC (2-5% por año) 42
HEPATITIS AGUDA Asintomática. Hepatitis Clínica: Exposición 4 meses. Seroconversión Ac. Ac + 3-8 semanas GPT x 20. HCV-RNA + PCR. Seguimiento (7 35 % Clearance espontáneo del virus). Si la infección no se resuelve en 12 sem. Tto
POR QUÉ EL VHC TIENDE A LA CRONICIDAD? El virus tiene frecuentes errores en la replicación frecuente aparición de mutantes La respuesta inmune resulta ineficaz frente a los mutantes El virus se asocia a la célula e inhibe la apoptosis Reacción inmunopatológica
H.C.V.: HEPATITIS CRONICA * DETECCION DE RNA - HCV DURANTE 6 MESES
DIAGNÓSTICO ANATOMOPATOLÓGICO Punción Biopsia Hepática (PBH): Grado de actividad inflamatoria. Grado de fibrosis: F0 a F4. Cirrosis. Presencia de esteatosis. Depósitos de Fe. Etc. Dx no A-P: Fibroscam
Fibrosis Hepática: Metavir
FIBROSIS HEPÁTICA
CIRROSIS Lesión hepática que se presenta durante al menos seis meses. Fase final: dos formas clínico patológica: Cirrosis (disfunción hepática asociada a hipertensión portal). Hipertensión Portal (con función hepática normal). Obstrucción Vascular (causa inicial). Atrofia/ necrosis. Modelo de doble vascularización: respuesta a la obstrucción. Hiperplasia nodular. Necrosis. CIRROSIS
CIRROSIS Función Hepática. CHILD-PUGH: BT, Albúmina, TP, Encefalopatía, Ascitis. MELD: Creatinina, BT, RIN,Na. Transplante
HIPERTENSIÓN PORTAL Complicación más frecuente y mortal. Consecuencias: Várices gastroesofágicas. Hemorragia a partir de várices. Ascitis. Disfunción Renal. Encefalopatía. Hiperesplenismo. S. Hepatopulmonar.
HEMORRAGIA DIGESTIVA ALTA POR VÁRICES ESOFAGOGASTRICAS Supervivencia al año se reduce al 50 % tras el primer episodio de HDA. Mortalidad 20% en las primeras 6 semanas del episodio.
CIRROSIS - HEPATOCARCINOMA AFP Y ECO / 6 MESES
Mortalidad Asociada a HCC en HCV # of deaths from liver disease 30000 25000 20000 15000 10000 5000 0 75 76 77 78 79 80 81 82 83 84 85 86 87 88 89 90 91 92 Okuda K, Liver Cancer, 1997 HBV HCV Muertes
HCV Indicación más Frecuente de Trasplante por Cirrosis 8% 7% 3% 8% 26% HCV HAI OH Hemocr. Colest. HBV Cripto Toxica Otras 9% 19% 9% 11% Hospital Universitario Austral: período 01-08
La Mortalidad Esperada por HCV Aumentara en casi todos los Países 35 Argentina Colombia Brazil Mexico HCV Related Mortality (000) 30 25 20 15 10 5 - Mortalidad en HCV: 2-3 x mayor que el promedio en la población general
Objetivos: Tratamiento Erradicar en forma significativa y sostenida la replicación viral. Mejoría de la lesión hepática y prevenir la aparición de complicaciones ( cirrosis- cirrosis descompensada-hcc).
TRATAMIENTO Genotipo: 1 y 4. Peg-interferon alfa 2a180 ug/semana o Peg- interferon alfa 2b 1.5 ug/kg/semana durante 48 semanas asociado a Ribavirina (800-1400 mg/día). (no menor 10.6 mg/kg/día). E.V: 46-52%
TRATAMIENTO Genotipo: 2 y 3. Peg-interferon alfa 2a180 ug/semana o Peg- interferon alfa 2b 1.5 ug/kg/semana durante 24 semanas asociado a Ribavirina (800 mg/día). E.V: 76-82%
TRATAMIENTO Drogas Inhibidoras de las enzimas del HCV: Inhibidoras de las Proteasas 1 Generación: Telaprevir, Boceprevir (Triple Terapia) 2 Generación: Simeprevir. Inhibidoras de las RNA Polimerasas: Sofosbuvir.
HEPATITIS C: Tto Peg- Inf/ribavirina Pacientes naive monoinfectados (genotipos) Erradicación Viral G1 46-52% G2-3 76-82%
HEPATITIS C: Triple Terapia (Peg interferon-ribavirina- Telaprevir o Boceprevir) Pacientes naive monoinfectados (genotipo) Erradicación Viral G1 70% TTO: DURACIÓN SEGÚN RESPUESTA
HEPATITIS C: Triple Terapia (Peg interferon-ribavirina- Sofosbuvir o Simeprevir) Pacientes naive monoinfectados (genotipos) Erradicación Viral G1,2,3 >80% TTO: DURACIÓN SEGÚN RESPUESTA
MUCHAS GRACIAS
HCV: Caso Clínico
Caso Clínico 2: Paciente femenino de 56 años que en Febrero /07 consulta por alteración del hepatograma.
Laboratorios: Meses 2007 BT BD GOT (40) GPT (40) FAL (300) YGT (46) 02/07 0.82 0.32 168 157 788 63 06/07 0.90 0.30 88 106 400 55
Antecedentes: Apendicectomía. No refiere hábitos tóxicos, medicación y transfusión.
Examen físico: Ausencia de estigmas de hepatopatía crónica. Ecografía Abdominal: hígado ecoestructura homogénea. Vesícula: Barro biliar. Bazo s/p. Laboratorio : Hb12.4 g%, Hto 38.8%, Blancos 529000, plaquetas 92200, VCM 71.9, Quick 78%, Kptt 37.6, Creat. 0.62, Urea 22, Albúmina 3.33.
Serología HBs Ag (-), Anticore HVB IgG (-), AntiHVC (+) RP 144.1, HVA IgM (-) e IgG (+). Autoanticuerpos: ANA (-), SMA (-), AntiLKM (-), AMA (-). HIV (-). PCR RNA HCV(+).
BIOLOGÍA MOLECULAR Carga Viral para HCV: 310000UI de ARN/ml. Rango de linealidad 161 a 5500000 UI de ARN/ml. 1UI/ml-----1.8 copias de ARN/ml. Log: 5.49. Genotipo: 1b
Impresión Diagnóstica: Hepatitis Crónica por Virus C.
Anatomía Patológica: Distorsión de la arquitectura. Nódulos de regeneración. Infiltrado Mononuclear. Fibrosis con formación de septos completos. Moderada esteatosis.
Diagnóstico: CIRROSIS COMPENSADA POR VIRUS C
ESTUDIOS VEDA: Sin várices gastroesofágicas.
Evolución: Vacuna para VHB. Se instaura tratamiento con PEG- INF alfa-2a 180 ug/semana SC + ribavirina 1400 mg/d, vo, por 48 semanas. Buena tolerancia. Respuesta virológica temprana (RVT): sem. 12, HCV-RNA no detectable.
Objetivos del tratamiento Erradicar en forma significativa y sostenida la replicación viral. Mejoría de la lesión hepática y prevenir la aparición de complicaciones ( cirrosis- cirrosis descompensada-hcc).
Monitoreo Respuesta Virológica Rápida (RVR): HCV-RNA no detectable en la semana 4 de tto. Respuesta Virológica Temprana (RVT):HCV-RNA no detectable o descenso de al menos 2 log. Respuesta Virológica de Fin de Tratamiento (RFT): HCV-RNA no detectable (cualitativo). Respuesta Virológica Sostenida (RVS): HCV-RNA no detectable (cualitativo) a las 24 semanas de finalizado el Tto.
HEPATITIS C: Tto Peg- Inf/ribavirina Pacientes naive monoinfectados (genotipos) Erradicación Viral G1 46-52% G2-3 76-82%
HEPATITIS C: Triple Terapia (Peg interferon-ribavirina- Telaprevir o Boceprevir) Pacientes naive monoinfectados (genotipo) Erradicación Viral G1 70% TTO: DURACIÓN SEGÚN RESPUESTA
HEPATITIS C: Triple Terapia (Peg interferon-ribavirina- Sofosbuvir o Simeprevir) Pacientes naive monoinfectados (genotipos) Erradicación Viral G1,2,3 >80% TTO: DURACIÓN SEGÚN RESPUESTA
POR FIN TERMINAMOS..