CAPÍTULO 16 COMITE ETICO DE INVESTIGACION CLINICA FRANCISCO ABAD SANTOS MARÍA ANGELES GÁLVEZ MÚGICA Servicio de Farmacología Clínica Hospital Universitario de la Princesa. Madrid Departamento de Farmacología y Terapéutica Facultad de Medicina. UAM El Comité Etico de Investigación Clínica (CEIC), conocido anteriormente como Comisión de Ensayos Clínicos, se encarga de evaluar los aspectos metodológicos, éticos y legales, y el balance beneficio-riesgo de todos los pro t o c o- los de ensayos clínicos que se pretenden realizar dentro de un hospital o áre a determinada. De acuerdo con la legislación vigente en materia de fármacos, la Ley 25/1990 del Medicamento (1) y el Real Decreto 561/1993 sobre Ensayos Clínicos (2), ningún ensayo clínico puede ser realizado en el ámbito nacional sin el informe previo del correspondiente CEIC y posterior autorización de la D i rección General de Farmacia y Productos Sanitarios del Ministerio de Sanidad y Consumo (actualmente de la Agencia Española del Medicamento). La investigación clínica es una herramienta fundamental en el desarrollo de nuevos tratamientos y el ensayo clínico controlado y aleatorizado constituye el mejor método disponible para comprobar la eficacia y la seguridad de una nueva medida terapéutica. Esta investigación debe basarse en varios principios fundamentales: La calidad metodológica del ensayo debe procurar la obtención de datos relevantes para avanzar en el conocimiento de las enfermedades y de su mejor tratamiento. El respeto a los postulados éticos desarrollados en las últimas décadas: la Declaración de Nuremberg (1947), la Declaración de Helsinki (1964) y sus revisiones posteriores (Tokio, 1975; Venecia, 1983; Hong Kong, 1989, Sudáfrica 1996) y el informe Belmont (1978) contienen los principios básicos de la persona que deben ser respetados en la realización de la investigación con seres humanos (3). En concreto, debe asegurarse el respeto a los principios de justicia, no maleficencia, beneficencia y autono-
258 EL ENSAYO CLÍNICO EN ESPAÑA mía de los sujetos de la investigación. De aquí se deduce que es necesario obtener el consentimiento informado, preferiblemente por escrito, de los sujetos para asegurar que su participación en la investigación es voluntaria. La garantía de que la investigación clínica se diseña, realiza y comunica de manera que se asegura la fiabilidad de los datos y los resultados obtenidos, para lo cual debe seguir las normas de Buena Práctica Clínica de acuerdo a unos Procedimientos Normalizados de Trabajo. Los Comités Eticos de Investigación Clínica constituyen una herramienta fundamental para asegurar el control de la realización de la investigación clínica y la protección de los sujetos participantes en dicha investigación. Las funciones de los CEIC están definidas en la legislación española: Ley 25/1990, del Medicamento (1); Real Decreto 561/1993, sobre ensayos clínicos (2); y Decreto 39/1994, de Consejo de Gobierno de la Comunidad de Madrid (4). Consisten en evaluar los aspectos metodológicos, éticos y legales de los protocolos de ensayos clínicos, así como el balance de los beneficios y riesgos de los mismos. Para ello deben: 1. Evaluar la idoneidad del protocolo en relación a los objetivos del estudio y la justificación de los riesgos y molestias previsibles. 2. Evaluar la idoneidad del equipo investigador. 3. Evaluar la información escrita que se dará a los sujetos que vayan a participar. 4. Comprobar la existencia de un seguro de responsabilidad civil que cubra los posible daños o perjuicios que pudieran resultar. 5. Conocer y evaluar el alcance de las compensaciones para los investigadores y para los sujetos participantes. 6. Realizar el seguimiento del ensayo clínico desde su inicio hasta la recepción del informe final. Los CEIC, según la normativa vigente, deben reunir unos requisitos determinados y seguir unos procedimientos normalizados de trabajo que aseguren su correcto funcionamiento. No obstante, todo este proceso de control de la investigación clínica, que es necesario, puede suponer un retraso en el inicio del ensayo clínico. Este posible retraso preocupa a la industria farmacéutica española, principal promotora de la investigación clínica, porque en otros países los trámites son más rápidos con lo que inician antes la inclusión de pacientes. El Servicio de Farmacología Clínica del Hospital Universitario de la Princesa siempre ha esta-
COMITÉ ETICO DE INVESTIGACIÓN CLÍNICA 259 do muy sensibilizado por este tema y en 1999 creó la Agencia de Ensayos Clínicos para intentar solventarlo. La Agencia de Ensayos Clínicos es una actividad que nació en el Servicio de Farmacología Clínica a principios de 1999 a raíz de las necesidades y los problemas detectados dentro del propio Hospital Universitario de la Princesa con todos los temas relacionados con los ensayos clínicos. Casi todas las actividades ya eran realizadas parcialmente por el Servicio de Farmacología Clínica, pero con la creación de la Agencia de Ensayos Clínicos se contrató a otro especialista en farmacología clínica para pro p o rcionar una solución más rápida y ágil a los problemas detectados, entre los que se deben destacar los siguientes: Los pro m o t o res de los ensayos clínicos, habitualmente la industria farmacéutica, necesitan una persona que les informe sobre los trámites necesarios con los protocolos de ensayos clínicos en nuestro centro y re c l a m a n una mayor rapidez en la evaluación y aprobación de estos pro t o c o l o s. El Comité Etico de Investigación Clínica (CEIC) tiene grandes dificultades para realizar el seguimiento de los ensayos clínicos aprobados y el mantenimiento de la base de datos de ensayos clínicos. Los investigadores muchas veces solicitan ayuda para la evaluación de un ensayo, la realización de un protocolo de acuerdo al Real Decreto 561/1993, la monitorización de un estudio, la disponibilidad de unas camas libres para investigación, o la manipulación de muestras biológicas. La Dirección de Gestión necesita ayuda en la evaluación económica de los ensayos clínicos e información sobre el seguimiento de los estudios que se están realizando para poder facturar al promotor. Los objetivos de dicha agencia fueron los siguientes: Agilizar los trámites de los ensayos clínicos. Conseguir que se hagan más ensayos clínicos en el Hospital Universitario de la Princesa. Hacer un seguimiento correcto de todos los ensayos clínicos autorizados en el Hospital Universitario de la Princesa. Las funciones que asumió la Agencia de Ensayos Clínicos del Hospital Universitario de la Princesa desde su creación fueron: 1. Informar a los promotores sobre los trámites necesarios. 2. Asesorar a los investigadores sobre los ensayos clínicos que les propone la industria farmacéutica.
260 EL ENSAYO CLÍNICO EN ESPAÑA 3. Ayudar a los investigadores del Hospital a preparar protocolos de estudios promovidos por ellos mismos. 4. Ayudar al CEIC en la evaluación y el seguimiento de los ensayos clínicos aprobados. 5. Asesorar a la Dirección en la evaluación económica de los ensayos clínicos que se van a realizar en el Hospital. 6. Coordinar las funciones de todos los implicados en los ensayos clínicos para agilizar los trámites. 7. Ayudar a los investigadores en la realización de los ensayos, poniendo a su disposición las camas y la infraestructura de la Unidad de Ensayos Clínicos de fase I. Para evaluar las consecuencias de la creación de la Agencia de Ensayos Clínicos y su repercusión sobre la actividad del CEIC, hemos recogido los datos sobre la actividad realizada por el CEIC desde 1995 hasta 1999. El CEIC se constituyó a mediados de 1994 y no se ha considerado este año porque en un primer momento se encargó de resolver todos los temas que había pendientes previos a su constitución. Tal como se puede apreciar en la tabla 1, dicha actividad ha ido incrementándose de forma notable a lo largo de estos años, siendo este incremento muy significativo en 1999. El incremento es tanto del número de ensayos clínicos evaluados, un 37%, como del número de aprobaciones, un 62%. Tabla 1 Actividad del Comité Etico de Investigación Clínica (CEIC) del Hospital Universitario de la P r i n c e s a. Año Nº de EC reuniones evaluados Solicitud EC EC aprobados EC EC de en por el aprobados rechazados aclaraciones trámite CEIC Regional 1995 13 37 31 24 4 9 7 1996 12 33 12 25 2 6 12 1997 12 38 38 32 1 5 14 1998 14 41 33 29 1 11 19 1999 12 56 55 47 4 5 26 EC: Ensayo clínico, Solicitud de aclaraciones: nº de EC en los que se han solicitado respuesta a una serie de aclaraciones tanto al promotor como al investigador. También se han evaluado los plazos en que se han llevado a cabo los trámites en la evaluación de los ensayos clínicos. Hemos analizado el tiempo que transcurre desde que se presenta un protocolo al CEIC hasta que éste se evalúa (tiempo de evaluación) que nos indica si el CEIC funciona con agili-
COMITÉ ETICO DE INVESTIGACIÓN CLÍNICA 261 dad y si cumple con los Procedimientos Normalizados de Trabajo, que obligan a evaluar un protocolo de ensayo clínico antes de un mes de su presentación. Como se observa en la figura 1, el tiempo de evaluación se ha acortado progresivamente y es muy inferior a los 30 días en los últimos años (la media en 1999 es de 19,6 días). La reducción más importante fue en 1995, que coincide con la creación del Servicio de Farmacología Clínica y la incorporación de un miembro de este Servicio como secretario del CEIC. 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 1994 1995 1996 1997 1998 1999 Año Figura 1 Tiempo de evaluación de un ensayo clínico medido como el tiempo transcurrido desde que se presenta al CEIC hasta que es evaluado por primera vez (media ± error estándar). Un aspecto que preocupa especialmente a los pro m o t o res es el tiempo que t r a n s c u r re desde que se evalúa un protocolo hasta que se aprueba (tiempo de a p robación). Se puede observar que este parámetro se ha reducido pro g re s i v a- mente de 1994 a 1999 (ver figura 2). Durante 1999 el tiempo medio de apro b a- ción fue de 34 días con un error estándar de 4,5 días, aunque el rango oscila ent re 1 día y 5 meses, siendo este retraso muchas veces culpa del promotor que t a rda en contestar a las aclaraciones solicitadas por el CEIC. Como indicador de la velocidad de aprobación podemos considerar que de los 47 ensayos apro b a- dos durante 1999, en 20 (43%) la aprobación estaba antes de 15 días. Para conseguir estos resultados ha sido esencial la labor de asesoría a los promotores e investigadores de ensayos clínicos. Durante 1999 se han atendido 325 consultas, principalmente telefónicas, sobre los distintos aspectos administrativos, metodológicos y éticos de los ensayos clínicos.
262 EL ENSAYO CLÍNICO EN ESPAÑA 80 70 60 50 40 30 20 10 0 1994 1995 1996 1997 1998 1999 Año Figura 2 Tiempo de aprobación de un ensayo clínico medido como el tiempo transcurrido desde que es evaluado por primera vez por el CEIC hasta su aprobación definitiva (media ± error estándar). Conclusión Resulta evidente el papel esencial que ha desempeñado la Agencia de Ensayos Clínicos del Hospital Universitario de la Princesa a lo largo de 1999 para mejorar el funcionamiento del CEIC: no sólo se ha evaluado y aprobado un número considerablemente mayor de ensayos clínicos en comparación con los años previos, sino que a pesar de ese incremento los plazos de tiempo transcurridos hasta la evaluación y aprobación de dichos ensayos clínicos se han acortado. Resumen Desde la entrada en vigor del Real Decreto 561/1993, ningún ensayo clínico puede ser realizado sin el informe previo del Comité Etico de Investigación Clínica (CEIC) y posterior autorización de la Agencia Española del Medicamento. El CEIC se encarga de evaluar los aspectos metodológicos, éticos y legales, y el balance beneficio-riesgo de todos los protocolos de ensayos clínicos que se pretenden realizar dentro de un hospital o área determinada. El CEIC constituye una herramienta fundamental para asegurar el control de la correcta realización de la investigación clínica y la protección de los sujetos participantes en dicha investigación. No obstante, todo este proceso
COMITÉ ETICO DE INVESTIGACIÓN CLÍNICA 263 puede suponer un retraso en el inicio del ensayo clínico. El Servicio de Farmacología Clínica del Hospital Universitario de la Princesa siempre ha estado muy sensibilizado por este tema y en 1999 creó la Agencia de Ensayos Clínicos, que ha conseguido aumentar el número de ensayos que se realizan en nuestro centro y reducir el plazo hasta la evaluación y la aprobación. Bibliografía 1. Ley 25/1990, de 20 de Noviembre, del Medicamento. B.O.E. de 22 de Diciembre de 1990. 2. Real Decreto 561/1993, de 16 de Abril, por el que se establecen los requisitos para la realización de ensayos clínicos con medicamentos. B.O.E. de 13 de Mayo de 1993. 3. Bakke OM, Carné X, García Alonso F. Protección de los sujetos participantes en ensayos clínicos. En: Bakke OM, Carné X, García-Alonso F (ed). Ensayos clínicos con medicamentos. Mosby/Doyma Libros, Madrid, 1994: 23-36. 4. Decreto 39/1994, de 28 de Abril, de Consejo de Gobierno, por el que se regulan las competencias de la Comunidad de Madrid en materia de ensayos clínicos con medicamentos. B.O.C.M. de 16 de Mayo de 1994.