PROYECTO MANUAL DE BUENAS PRACTICAS EN CADENA DE FRIO DE PRODUCTOS FARMACEUTICOS Y AFINES

PROYECTO MANUAL DE BUENAS PRACTICAS EN CADENA DE FRIO DE PRODUCTOS FARMACEUTICOS Y AFINES 1

INDICE Pagina INTRODUCCION 3 FINALIDAD...4 OBJETIVO...4 BASE LEGAL..4 AMBITO DE APLICACIÓN 4 ASPECTOS CONCEPTUALES..5, 6,7 CONSIDERACIONES GENERALES CAPITULO I: DE LA FABRICACION DE PRODUCTOS TERMOSENSIBLES 8 CAPITULO II: DE LA RECEPCION De la importación de productos termo sensibles...8,9 Del Proceso de recepción...9 De los productos...9,10 CAPITULO III: DEL ALMACENAMIENTO Distribución de Áreas. 10,11 o Área de Recepción o Área de Almacenamiento de Condiciones Especiales. o Área de Embalaje y Despacho Almacenamiento de Cadena de Frio- Cuartos Fríos.11 o Consideraciones Generales...11,12 o Consideraciones específicas.12,13 Para Cuartos Fríos Para Refrigeradoras o o Características de los componentes claves del Sistema.13,14 Control Termostático de la Unidad de Refrigeración Monitores de Temperatura Sistema de Alarma Mantenimiento y Seguridad..14 CAPITULO IV: DISTRIBUCION Y TRANSPORTE DE PRODUCTOS...15 TERMOSENSIBLES o Vehículos con Temperatura Controlada.15 o Embalaje Aislante..16,17 CAPITULO V: DE LOS DOCUMENTOS 17 CAPITULO VI: DEL PERSONAL 17,18 CAPITULO VII: DEVOLUCIONES DE PRODUCTOS REFRIGERADOS 18 CAPITULO VIII: ENTREGA DEL PRODUCTO AL USUARIO FINAL 18 2

INTRODUCCION Dentro de los Productos Farmacéuticos que se encuentran en el mercado nacional, existe un grupo que por su naturaleza química y/o física requieren condiciones de temperatura bajas para su conservación, por lo que se les denomina productos termo-sensibles. Los productos termo-sensibles a su vez pueden ser diferenciados por las condiciones de conservación que requieren y que se declara en los rotulados; en forma general, podemos decir que tenemos el grupo de los productos Refrigerados (conservados de 2 a 8 C) y el grupo de productos Congelados (conservados por debajo -10 C ó menos según cada caso). En general, las condiciones de conservación de los productos Farmacéuticos son el resultado de los estudios de estabilidad que realiza el fabricante, para garantizar la calidad del producto dentro de un tiempo de vida útil, bajo condiciones de almacenamiento establecidos; es por ello que es relevante, dedicar especial atención a las condiciones de temperatura para la conservación de productos termo-sensibles en todas las etapas de la cadena de suministro. Los productos pueden tomar diferentes caminos desde el fabricante hacia el paciente. En la forma más simple, el suministro sería desde el fabricante directamente al cliente (clínicas u hospitales); sin embargo, frecuentemente los productos entran en un sistema complejo de transferencias (Droguerías, distribuidoras, farmacias, etc.) que involucran la cadena de distribución hacia el paciente. Queda claro las propiedades de calidad del producto son afectadas por las temperaturas a las que son expuestas, por lo que se hace muy necesario contar con lineamientos y guías técnicas que contribuyan a garantizar que los productos termo-sensibles se mantengan dentro de los rangos de temperatura especificados durante todas las etapas de su paso desde la fabricación hasta el paciente o usuario final, lo que denominaremos Cadena de Frio, para garantizar las propiedades de calidad y seguridad del producto. Este Manual está desarrollado tomando como referencia fuentes internacionales como la OMS, OPS, USP y la PDA, así como la normatividad nacional con la intención de establecer mínimos requerimientos técnicos sobre Cadena de Frio que deben ser implementados por los fabricantes, droguerías, distribuidoras, farmacias y otros centros de dispensación de productos termo-sensibles, garantizando el manejo responsable de la cadena de frio. El compromiso del personal y/o establecimiento involucrados en cada una de las etapas de la cadena de frio de productos termo- sensibles y su capacitación continúa, son pilares importantes para garantizar la conservación de las propiedades de calidad y seguridad del producto. 3

FINALIDAD. El propósito de este Manual es brindar lineamientos técnicos especializados para el manejo de productos Farmacéuticos y Afines termo-sensibles en todos los establecimientos autorizados, en forma complementaria a la regulación existente y normas de BPM, BPA, BPD y Transporte, así como las buenas prácticas de dispensación OBJETIVO Garantizar que los Productos Farmacéuticos y Afines, tales como los Reactivos de Diagnóstico y otros, con características de termo sensibilidad, se conserven dentro de los rangos de temperatura requeridos, en todas las fases que se encuentren desde su fabricación hasta el uso por el paciente; es decir garantizar la cadena de frio en la fabricación, almacenamiento, distribución y transporte de los productos termo sensibles para asegurar que las propiedades de calidad del producto se conserven. BASE LEGAL. Ley 29459 Art. 21 y 22, 18 D.S. 010-97 y modificatorias. D.S. 021-2001 Directiva de Estudios de Estabilidad. Manual de BPM Manual de BPA. AMBITO DE APLICACIÓN. Este Manual está dirigido a todos los establecimientos farmacéuticos del sector público y privado, autorizados para la fabricación, almacenamiento, distribución, transporte y/o dispensación de Productos Farmacéuticos y Afines que requieran Cadena de Frío, así como al personal profesional, técnico y auxiliar que participa en alguna fase de este proceso. ACRONIMOS. BPM: Buenas Prácticas de Manufactura BPA: Buenas Prácticas de Almacenamiento. DPD y T: Buenas Prácticas de Distribución y Transporte. OMS: Organización Mundial de la Salud OPS: Organización Panamericana de la Salud PDA: Parenteral Drug Administration. 4

ASPECTOS TECNICOS CONCEPTUALES. Cadena de Frío: Es la secuencia fases o eventos de transporte del producto termo sensible desde su fabricación hasta su recepción por el usuario final, manteniendo la temperatura dentro de las especificaciones aprobadas. El mantenimiento del control de temperatura durante estas fases o eventos de transporte aseguran que sean mantenidas las propiedades de calidad del producto. (PDA) Cámara de Refrigeración: Un cuarto frio programado para mantener la temperatura entre 2 y 8 C. Calibración: Conjunto de operaciones que determinan, bajo condiciones especificadas, la relación entre los valores indicados por un instrumento o sistema de medición y los valores conocidos correspondientes a un patrón de referencia. Calificación: Prueba documentada que demuestra con alto grado de confianza que un proceso específico cumple con su criterio de aceptación pre-determinado.(pda) Calificación de Diseño (DQ): Establecer por medio de evidencia objetiva que los parámetros de diseño satisfacen los requerimientos establecidos. Calificación de Operación (OQ): Establecer por medio de evidencia objetiva de que el equipo o proceso opera en forma reproducible de acuerdo a las especificaciones y cumple con los criterios de aceptación pre-establecidas. Calificación de Desempeño (PQ): Establecer por medio de evidencia objetiva que los procesos bajo condiciones reales y controladas, producen de manera consistente los resultados dentro de los criterios de aceptación pre-determinados. Cuarto Frío: Espacio físico de almacenamiento con control interior de temperatura y humedad relativa (donde aplique), que permite mantener condiciones ambientales controladas (congelación o refrigeración). Cuarentena: Es un estado que se le asigna al producto mientras espera una decisión que puede ser su aprobación o rechazo por lo que se encuentra aislado físicamente o de otra manera efectiva. Cámara de Congelación: Cuarto Frio programado para mantener temperaturas inferiores a -10 C o más bajas. Congeladora. Equipo diseñado para mantener en su interior temperaturas inferiores a -10 C Contenedor Aislante o Caja Aislante: generalmente son de poliestireno expandido y moldeado (EPS) o cartones de espuma de uretano fabricado o moldeado con o sin componentes interiores adicionales 5

Carga Máxima Es la cantidad de producto (unidades) establecido como más alto o tope que se puede colocar dentro de una cámara de refrigeración o dentro de una refrigeradora o dentro de un contenedor de embalaje, u otro espacio definido. Carga Mínima: Es la menor cantidad de producto (unidades) definido, que se puede colocar dentro de un espacio definido como un contenedor de embalaje. Distribución: Es la división y movimiento de productos de las instalaciones del fabricante u otro punto central al usuario final o a un punto intermedio, a través de varios medios de transporte, pasando por diferentes almacenamientos /o establecimientos relacionados con la salud. Embalaje Aislante: Grupo de elementos, que forman parte del contenedor externo donde se colocan productos terminados para que sean transportados brindando protección y estabilidad térmica. Estos elementos pueden ser caja aislante (térmica), refrigerantes, separadores, etc. Unidad de Refrigeración: o climatización, significa que se tiene algún equipo con el propósito de bajar la temperatura del aire y del producto. Excursión de temperatura: o desviación de temperatura, es cualquier evento en el cual el producto es expuesto a temperaturas por fuera del rango recomendado para el almacenamiento y/o transporte. Monitoreo: seguimiento del comportamiento a un proceso calificado con una frecuencia definida. Monitor de temperatura: Dispositivo usado para el registro de los datos de temperatura en forma continua o en ciclos de tiempo definido (tienen un sensor de temperatura y un sistema de registro). Perfil Térmico: o mapa térmico, es la colección de datos de temperatura de diferentes espacios de un área (ejem. del almacén), que permite conocer la distribución de temperatura en un área definida. Se obtiene colocando un apropiado número de dispositivos en diferentes secciones de un área por un tiempo mínimo de 24 horas por 3 veces consecutivas. Plan de contingencia: Secuencia de acciones que deben ser seguidas en caso de presentase una situación no prevista, que afecte una actividad o un proceso. Productos Termo-sensibles. Productos cuya calidad puede ser adversamente afectada la temperatura tales como productos refrigerados y/o congelados, que requieren ser conservados a temperaturas bajas especificadas por el fabricante. Refrigeradora: Equipo diseñado para mantener en su interior temperaturas entre 2 y 8 C. Refrigerantes: paquetes que contienen agua o mezclas de agua con otras sustancias que logran darle un punto especifico de congelación más bajo que el del agua sola. Se pueden encontrar en muchas formas y tamaños. 6

Termómetro de Máxima y Mínima. Instrumento que registra la temperatura más alta y la temperatura más baja que se ha alcanzado en un periodo definido. Validación: Evidencia documentada que demuestra que un proceso, método y/o sistema bajo condiciones controladas produce consistentemente resultados que cumplen un alto grado de seguridad satisfaciendo adecuadamente las especificaciones y características de calidad predeterminadas. Productos Farmacéuticos y Afines. En este grupo se encuentran considerados los productos farmacéuticos, los reactivos de diagnóstico y productos sanitarios. 7

CONSIDERACIONES O DISPOSICIONES GENERALES. El establecimiento público y privado autorizado para el manejo de Productos Farmacéuticos y Afines termo-sensibles, debe tener implementado un sistema de calidad que asegure el mantenimiento de la Cadena de Frio, mientras el producto permanezca bajo su custodia o responsabilidad. CAPITULO I DE LA FABRICACIONDE PRODUCTOS TERMOSENSIBLES Seguir los lineamientos de las Buenas Prácticas de Manufactura y considerar adicionalmente los siguientes aspectos que aplican a productos termo-sensibles: Artículo 1. El fabricante debe tener claramente definido: 1. Las condiciones de temperatura y humedad que requiere cada fase del proceso de fabricación. 2. Las condiciones ambientales que se requiere para el proceso de envasado y empacado. 3. El entrenamiento que requiere el personal involucrado en el proceso de fabricación, envasado y empaque en el manejo de la cadena de frio relacionado con el proceso descrito. 8 CAPITULO II DE LA RECEPCION Seguir los lineamientos de las Buenas Prácticas de Almacenamiento y considerar adicionalmente los siguientes aspectos que aplican a productos termo-sensibles: DE LA IMPORTACION DE PRODUCTOS TERMOSENSIBLES Artículo 2.- Deben estar definidos las responsabilidades del proveedor e importador de productos termo-sensibles, en aspectos referidos al mantenimiento de la cadena de frio de los mismos, desde su origen hasta su destino. Articulo 3. Deben estar identificados los factores de alto riesgo en el tránsito de embarques de productos termo sensibles para asegurar que estos se encuentren bajo control y manteniendo la Cadena de Frio. Se recomienda que el proceso utilice el menor tiempo posible (rutas, trasbordos, almacenes aduaneros, etc.) Artículo 4. El personal que está involucrado en el proceso de nacionalización de carga refrigerada, debe estar entrenado en el mantenimiento de la cadena de frio, debe seguir las recomendaciones del fabricante o proveedor y debe conocer el procedimiento a seguir en caso de presentarse alguna desviación que ponga en riesgo la calidad del producto.

Artículo 5 Mantener el producto en almacenes aduaneros seguros bajo condiciones de almacenamiento recomendadas por el fabricante hasta que el embarque sea retirado de la aduana. Artículo 6 El personal de Aduana debe ser asistido por personal entrenado en manejo de Productos Farmacéuticos y Afines con propiedades termo-sensibles, especialmente para casos en los que es posible la apertura y resellado del empaque controlado. DEL PROCESO DE RECEPCION. Artículo 7. Los productos termo-sensibles, deben ser atendidos por el personal responsable de la recepción con prioridad y rapidez para ser trasladados al área correspondiente. Artículo 8. Durante la recepción se debe revisar los documentos que correspondan, para asegurar que los productos no hayan sido objeto de ningún retraso o demora durante el tránsito que pudieran haber expuesto el producto a condiciones extremas de temperaturas o alguna otra condición no deseada. Articulo 9 Se debe contar con evidencia documentada que muestre que los requerimientos de rangos de temperatura han sido mantenidos durante todo el tiempo que duró el transporte (puede ser a través de dispositivos de temperatura o embalajes calificados). 1. Para el caso de importaciones, los embarques necesariamente deben tener dispositivos que registren la temperatura, con la finalidad de asegurar que el producto se haya mantenido dentro de los rangos de temperatura establecidos hasta su llegada a los almacenes. Se debe documentar los resultados. 2. Para productos que son distribuidos a nivel nacional, se aceptan embalajes calificados o registros de temperatura. 3. El registro de temperatura, es parte del registro de inspección del producto termo sensible. Articulo 10 Se debe tener un procedimiento documentado donde se describa el proceso de recepción de productos termos sensibles. DE LOS PRODUCTOS TERMOSENSIBLES.- Artículo 11.- Las condiciones de almacenamiento (rangos de temperatura) pueden ser iguales o diferir de las condiciones de distribución, es decir podrían existir excursiones o desviaciones de temperatura permitidas que no afectan la calidad del producto, para ello: 1. Las excursiones de temperatura permitidas, deben estar sustentadas por estudios adicionales a las estabilidades, tales como el Estudio de Excursiones de Temperatura y/o Estudios de Ciclos Térmicos. 9

2. De existir alguna desviación o excursión de temperatura, se debe evaluar si el producto ha sido afectado en sus propiedades de calidad consultando con el fabricante o proveedor que disponga de los estudios de estabilidad correspondiente. CAPITULO III DEL ALMACENAMIENTO. DISTRIBUCION DE AREAS. Articulo 12. Se debe asegurar que las instalaciones dedicadas al almacenamiento de productos termo sensibles cumplan con las Buenas Prácticas de Almacenamiento y cuenten con todas las áreas necesarias, separadas, delimitadas e identificadas para la manipulación de productos termo sensibles, con las siguientes consideraciones adicionales: Área de Recepción. Artículo 13. Las áreas de recepción deben estar protegidas del polvo, suciedad, lluvia, viento, radiación solar directa y de temperaturas extremas tanto de calor o frio que pudieran afectar las propiedades de calidad de los productos termo sensibles. En algunos casos, estas áreas son limitadas y tienen temperatura controlada (Por ejemplo cuando los productos termo sensibles no permiten excursiones de temperaturas o no se mantienen dentro de embalajes aislantes) Las áreas de recepción, deben estar equipadas y diseñadas para permitir la limpieza de los embalajes si fuera necesario Áreas de Almacenamiento de Condiciones Especiales (Cuartos Fríos) Artículo 14. Las áreas de almacenamiento para productos termo sensibles deben tener equipos de climatización que mantengan las condiciones de cadena de frio, así como dimensiones que permitan que los productos estén organizados y ubicados de tal forma que faciliten la distribución uniforme del aire y temperatura, que evite confusiones y riesgos de contaminación, que faciliten el control de inventario y una correcta rotación de las existencias. Articulo 15. Las áreas de almacenamiento de productos termo sensibles deben mantener las condiciones de almacenamiento que se declaran en los rotulados del producto; estas condiciones pueden ser: Refrigerados: significa dentro del rango de 2 a 8 C Congelados: significa que puede estar de -10 C a menos (dependiendo de lo declarado caso a caso) Dependiendo del volumen de las operaciones, estas áreas pueden ser: 10

Para Refrigerados: Para Congelados: Cámaras de Refrigeración Refrigeradoras/conservadoras Cámaras de Congelación Congeladoras Artículo 16.- Dentro de las áreas de almacenamiento de condiciones especiales para productos termo sensibles se deben tener: 1. Área de Aprobado o Producto Disponible: Lugar destinado a almacenar productos disponibles para la venta o dispensación. 2. Área de Cuarentena: Lugar donde se colocan productos pendientes de la decisión de aprobación o disposición. Estos deben estar claramente identificados con su estado. Las áreas de cuarentena pueden estar físicamente separadas o pueden ser definidas por un adecuado sistema electrónico de control de inventario o una combinación de ambos. 3. Área de Devoluciones: Lugar asignado para colocar productos que han sido devueltos y se encuentran pendientes de evaluación para determinar su disposición o retiro. Estos deben estar claramente identificados con su estado. Áreas de Embalaje y Despacho. Artículo 17. Las áreas de embalaje de productos termo sensibles, están destinadas a la preparación de los productos dentro de sus correspondientes embalajes, para luego ser colocados en la zona de despacho para su distribución o dispensación. En algunos casos, las zonas de embalaje son limitadas y tienen temperatura controlada (Por ejemplo cuando los productos termo sensibles no permiten excursiones de temperaturas o son muy sensibles) ALMACEN DE CADENA DE FRIO- CUARTOS FRIOS Consideraciones Generales Artículo 18. Para instalar un sistema de cadena de frio, se deben considerar algunos aspectos importantes además de los requeridos por las Buenas Prácticas de Almacenamiento, dependiendo del tipo de instalación elegido (Cámaras de Refrigeración, Refrigeradoras, Conservadoras / Cámaras de congelación, Congeladores, etc) tales como: 11 1. Debe tener la capacidad de mantener la temperatura dentro de los límites del rango especificado (esta información es provista por el proveedor del equipo como parte del diseño).

2. Debe tener las dimensiones necesarias para el volumen de la operación y para posibles picos de inventario. 3. Los productos no deben ser almacenados directamente en el piso. 4. La disposición interna del área debe asegurar que los productos serán únicamente colocados en lugares donde se ha demostrado que se mantienen los rangos de temperatura establecidos, sustentados por el mapa o perfil de temperatura. a. El mapa o perfil de temperatura se obtiene usando un apropiado número de termómetros u otro instrumento de registro que se colocan a lo largo del almacén, en secciones divididas y deben registrar la temperatura en forma continua durante un periodo de 24 horas por un total de 3 veces consecutivas como mínimo. El periodo de evaluación debe considerar fluctuaciones termales que ocurren durante el reabastecimiento del inventario y el retiro de órdenes y otros movimientos de producto. b. Estas pruebas se realizan con carga y sin carga. 5. Debe disponerse de una fuente de energía alternativa para mantener la unidad de refrigeración operativa en caso de fallas. 6. Deben tomarse las precauciones en la instalación de los equipos para evitar desconexiones accidentales de la fuente de energía. 7. Debe contar con monitores de temperatura calibrados en forma periódica (por lo menos una vez al año). 8. Los equipos de refrigeración deben estar ubicados en una zona de poca variación de temperatura externa y protegida de la luz solar directa. 9. Debe evitarse que existan lugares escondidos o lugares que faciliten la anidación de insectos o infestación de plagas. 10. Debe estar construida con materiales y acabados robustos, con aislamiento y fáciles de limpiar. 11. Se debe contar con un procedimiento para verificar diariamente el funcionamiento de la unidad de refrigeración con las temperaturas programadas. La frecuencia puede ser diferente si está ha sido considerada en el protocolo de calificación. 12. Debe tener procedimientos de manipulación, almacenamiento y disposición de productos termo sensibles que aseguren el mantenimiento de la cadena de frio Consideraciones Específicas. Artículo 19. Además de los aspectos señalados anteriormente y dependiendo del tipo de equipo considerar lo siguiente: 12

1. Para Cuartos Fríos (Cámaras de refrigeración / Cámaras de Congelación) a. Deben estar equipados con unidades de climatización o refrigeración con la capacidad de mantener la temperatura dentro de los rangos definidos en todo el área útil, es decir donde se almacenarán los productos termo-sensibles. b. Preferiblemente debe estar equipado con un circuito de descongelamiento automático el cual debe tener un mínimo efecto en la temperatura dentro de la unidad durante el ciclo de descongelación. c. Debe estar conectado a un equipo suplementario que brinde energía ininterrumpida ante un eventual corte del suministro principal. d. Debe estar equipado con un sistema de monitoreo continuo de temperatura calibrado, con sensores localizados en puntos de temperaturas extremas o peor caso determinados en el mapa o perfil de temperatura. e. Debe estar equipado con alarmas visuales y audibles que indiquen las excursiones de temperatura o las fallas del equipo. Preferiblemente debería ser un sistema de alarma con marcado automático a teléfonos con sistema de alerta a personas claves. f. Debe contar con un sistema de acceso controlado y cierre hermético. 13 2. Para Refrigeradoras / Congeladoras. a. Debe ser un equipo cuyo diseño se ajusta al propósito de conservar Productos termo-sensibles. El estilo de refrigeradores domésticos, son únicamente aceptados para productos que no son afectados por las excursiones de temperatura que ocurran en tales unidades. b. El equipo debe tener la capacidad de mantener los rangos de temperatura especificados por el fabricante en toda su capacidad útil. c. Debe estar equipado con monitores de temperatura calibrados apropiados para el nivel de riesgo. Por lo menos deben ser termómetros de máxima y mínima que se localizan en puntos que representan exactamente el perfil de equipo o peor caso. d. Preferiblemente equipados con alarma audible y/o visible para indicar las excursiones de temperatura o las fallas del refrigerador. e. Con cierres herméticos o sellos y con acceso controlado como haya sido calificado.. Características de los Componentes Claves de Sistema de Refrigeración. Artículo 20. Control termostático de la unidad de refrigeración (Controlador) Proveer de un sistema de control de temperatura termostática a las cámaras de refrigeración, refrigeradoras, conservadoras de lo siguientes requerimientos mínimos: 1. Sistema capaz de mantener en forma continúa la temperatura del aire dentro de los límites programados para el volumen validado. 2. Sensores con una exactitud mínima de + 0.5 C. 3. Sensores calibrados 4. Sensores localizados en áreas donde se espera que ocurra una gran variabilidad en temperatura (en la zona más fría y más caliente). 5. Sensores independientes del sistema de monitoreo

Artículo 21. Monitores de Temperatura (Registro de la temperatura) Proveer un sistema de monitoreo de temperatura a los cuartos fríos, refrigeradoras, congeladoras, usados para almacenar productos termo sensible, con los siguientes requerimientos mínimos: 1. Sensores con una exactitud mínima de+ 0.5 C. 2. Sensores calibrados 3. Sensores localizados en puntos determinados como peor caso, de acuerdo al perfil de temperatura. 4. Deben ser capaces de continuar operando aunque el funcionamiento del cuarto frio haya parado o fallado. 5. Los registros de temperatura deben ser almacenados y fácilmente recuperables. 6. Los registros de temperatura deben examinarse por lo menos una vez cada 24 horas o como se indique en el protocolo de calificación del equipo. 7. Para monitores de registro continuo, se recomienda una frecuencia de registro de 10 minutos. Artículo 22.- Sistemas de Alarmas Los sistemas de alarma para almacenes de cadena de frio deben cumplir como mínimo con lo siguiente: Sensores con exactitud de ± 0.5 C Sensores calibrados. Sensores localizados en el punto peor caso. La posición de los sensores debe ser mínimamente afectado por la apertura de puertas. Deben realizarse pruebas de funcionamiento a los sistemas de alarma frecuentemente. Las alarmas deben estar ubicados de forma que permitan su alerta durante las 24 horas e inclusive fuera de las horas laborables. MANTENIMIENTO y SEGURIDAD Artículo 23.- Los equipos usados para almacenar productos termo sensible deben ser validados, siguiendo la secuencia de lineamientos generales de validación: calificación de instalación (IQ), calificación de operación (OQ) y calificaciones de desempeño (PQ) Artículo 24. Deben contar con procedimientos de operación y mantenimiento de los equipos de la cadena de frio. Artículo 25. Debe tener programas de calibración de los instrumentos de la cadena de frio. Articulo 26. Deben tener documentado un plan de contingencia para casos de falla del equipo que ponga en riesgo la cadena de frio y plan de emergencia por falta de fluido eléctrico. 14

CAPITULO IV DISTRIBUCION Y TRANSPORTE DE PRODUCTOS TERMOSENSIBLES Artículo 27. Además de cumplir con los requisitos de Buenas Prácticas de Distribución y Transporte, se debe tener establecido e implementado un sistema de transporte de cadena de frio para garantizar la conservación de las propiedades de calidad del producto termo sensible. Los sistemas pueden ser: 1. Vehículos Refrigerados / Vehículos Frigoríficos 2. Sistema de Embalaje Aislante 3. Combinación de ambos Vehículos Refrigerados / Vehículos frigoríficos. Artículo 28.- Los vehículos utilizados para transportar y distribuir productos termosensibles deben estar equipados adecuadamente para asegurar que los productos se mantendrán dentro de las condiciones de almacenamiento especificadas, manteniendo la cadena de frio durante todo el tiempo de su transporte. Como mínimo deben contar con: 1. Equipo de control climático que asegure el mantenimiento de los rangos de temperatura. 2. Cortina o sistema de barrera que evite el intercambio brusco de temperatura ante una apertura de puerta. 3. Paredes y pisos lisos que permitan una fácil limpieza. 4. La puerta debe tener cierre con sello hermético y cerradura. 5. Sistema de monitoreo de temperatura permanente por el tiempo total que dura el transporte 6. Los sensores de temperatura deben estar calibrados (por lo menos una vez por año) 7. Los monitores de temperatura deben estar ubicados en los puntos extremos o peor caso, determinados por el perfil de temperatura de 24 horas durante días calientes de verano y días fríos de invierno. 8. Debe tener identificado el área útil donde se deben ubicar los productos. 9. Sistema de alarma que alerte cuando las temperaturas están saliendo del rango establecido. 10. Sistema de ubicación satelital (por ejemplo: GPS- Global Position System). 11. Deben estar calificados, para brindar evidencia de su capacidad de mantener las condiciones de distribución establecidos por el periodo que dure el transporte. 12. Los vehículos climatizados debe contar con un Programa de mantenimiento y un programa de limpieza periódicos. 13. Debe tenerse un procedimiento donde se describe el proceso de transporte del los productos. 15

Embalaje Aislante. Artículo 29.- El Embalaje Aislante para productos termo-sensibles debe estar diseñado considerando los siguientes aspectos: 1. Perfil de temperatura de las condiciones típicas externas, que el embalaje de productos soportará durante su transporte, considerando los cambios estacionales (invierno - verano). 2. Las condiciones de conservación requeridas por el producto. 3. Tipos de transporte (aéreo, terrestre, u otros) incluyendo duración del tránsito, modo y rutas Artículo 30.- Los componentes del embalaje que influyen en la conservación de la cadena de frio, deben estar determinados y pueden ser: 1. Cajas térmicas aislantes: que pueden ser de diferentes materiales, generalmente son de poliestireno expandido (EPS) o de espuma de uretano. 2. Refrigerantes: Paquetes de refrigerantes que tienen un punto de congelación especifico y que deben ser acondicionados o equilibrados para alcanzar la apropiada temperatura superficial antes de su uso. 3. Otros materiales que se considere necesario para evitar efectos adversos tales como: Separadores internos, cajas corrugadas, entre otros. Artículo 31.- Las especificaciones técnicas de cada componente deben estar definidas, incluyendo límites y tolerancias. Articulo 32. La configuración del embalaje debe estar definido, es decir la forma en que se debe armar el embalaje determinando la ubicación de los componentes y los productos, el cual debe quedar establecido en un procedimiento. 1. Para productos sensibles a la congelación, especialmente aquellos que declaran en su rotulo la recomendación de Evitar congelamiento, se debe evitar el contacto directo del Paquete Refrigerante congelado con el producto. 2. Los embalajes deben tener un rótulo que indique las condiciones de distribución. 3. Para sistemas de Embalaje Aislante calificados, el monitoreo de temperatura debe ser periódico; caso contrario, ante la ausencia de la calificación el monitoreo de temperatura debe ser permanente. Articulo 33. Realizar la calificación de los embalajes para asegurar que el sistema diseñado cumple con los requisitos pre-establecidos para mantener la cadena de frio durante el tiempo de transporte en forma consistente. Las pruebas de calificación deberían incluir, pero no están limitados a: 1. Calificación Operacional. a. Realizadas utilizando ambientes de temperatura controlada. 16

b. Duración de la prueba, se debe considerar un tiempo adicional al tiempo de transporte establecido. c. Considerar configuraciones de máxima y mínima carga. d. Utilizar monitores de temperatura calibrados e. Identificar la ubicación de los monitores. f. Realizar el suficiente número de pruebas para asegurar la confiabilidad del sistema (mínimo 3 por cada configuración) g. Definir el producto o material representativo elegido, si se utiliza un placebo se debe incluir una justificación en el protocolo de calificación. 2. Calificación de Desempeño. a. Realizar las pruebas de calificación haciendo réplicas consecutivas del real proceso de transporte. b. Considerar variaciones de temperatura incluyendo cambios estacionales que afectan en el transporte. c. Emplear Configuraciones y cargas representativas (máxima y mínima). d. Utilizar monitores de temperatura calibrados e. Realizar un suficiente número de pruebas para asegurar resultados confiables (mínimo 3 por cada configuración) CAPITULO V DE LOS DOCUMENTOS. Artículo 34.- La documentación es fundamental para asegurar el mantenimiento de la cadena de frio y se rige por lo establecido en las BPM, BPA, BPD y Transporte, incluyendo adicionalmente los siguientes aspectos: 1. Se debe tener procedimientos escritos que describan el control y monitoreo de las temperaturas de almacenamiento, transporte y distribución. 2. Se debe contar con un procedimiento que describa las acciones que deben seguir cuando se presenten excursiones de temperatura y las instancias que deben ser notificadas de la desviación, así como la investigación y acciones correctivas y preventivas tomadas. 3. Los registros de temperatura de la cadena de frio deben ser almacenados y de fácil recuperación. 4. Debe contar con procedimiento que describa el programa de entrenamiento para personal que maneja la cadena de frio de productos termo-sensibles. 17 CAPITULO VI DEL PERSONAL Artículo 35.- El personal involucrado en la cadena de frio tendrá la educación, capacitación y la experiencia o una combinación de éstas, que le permita desempeñarse

en las funciones asignadas, además de la capacitación en BPM o BPA o BPD y T según corresponda, considerando lo siguiente: 1. El personal debe conocer como se realiza la lectura de las temperaturas y cómo reaccionar ante situaciones donde se identifiquen temperaturas adversas. 2. El personal de transporte debe tener un apropiado conocimiento del perfil de temperatura del área de almacenamiento y/o del vehículo refrigerado para asegurar que los productos sean colocados en el lugar correcto. 3. Se debe tener un programa de capacitación y/o entrenamiento sobre aspectos relacionados al manejo de productos termo-sensibles para el personal involucrado en la cadena de frío. 4. Se deben conservar los registros de capacitación y/o entrenamiento del personal. CAPITULO VII DE LAS DEVOLUCIONES DE PRODUCTOS REFRIGERADOS. Artículo 36.- Los criterios para aceptar devoluciones deben estar establecidos en un procedimiento. Articulo 37. Los productos termo sensibles procedentes de una devolución pueden ser retornados al inventario disponible solo si hay evidencia de que la cadena de frio no se ha roto mientras ha estado fuera de control del distribuidor. Debe quedar documentado y firmado por el Director Técnico y/o Aseguramiento de Calidad. CAPITULO VIII ENTREGA DEL PRODUCTO AL USUARIO FINAL. Seguir los lineamientos de las BPD y para productos termo-sensibles considerar adicionalmente lo siguiente: Artículo 38. Para la dispensación de un producto t ermo-sensible, se debe seleccionar el material de embalaje adecuado, que permita conservar la cadena de frio asegurando el mantenimiento de las propiedades de calidad del producto. Artículo 39 Revisar las recomendaciones de conserv ación que se describen en los rotulados antes de su entrega al usuario final e indicar las precauciones que se deben seguir para mantener la cadena de frio. 18

BIBLIOGRAFIA. PDA: Technical report 39- Cold Chain Guidance for medicinal products: Maintaining the Quality of Temperature-Sensitive Medicinal Products Through the Transportation Enviroment-2005 USP<1079> Good storage and shipping practices USP 33-NF 28, 2009 USP<1118> Monitoring Devices-Time, temperature and Humidity. WHO Technical Report series 957.WHO expert committee on specificactions for pharmaceutical preparations-44 Th report: Annex 5 Good distribution practices for pharmaceutical products. NTS N 058-MINSA/DGSP-V.01 Norma Técnica de Salud para el Manejo de Cadena de Frio en las Inmunizaciones-2007 19

GUIA DE INSPECCION PARA EL SISTEMA DE CADENA DE FRIO Esta guía, es un complemento a las guías de BPM y BPA según correspondan. OBJETIVO: Guiar al inspector en la verificación de la implementación del sistema de Calidad en Cadena de Frio. SETIEMBRE 2010

CLASIFICACION DEL ESTABLECIMIENTO ASUNTO SI NO OBSERV. Indicar qué tipo de establecimiento es: INFORMATIVO Fabricante. Droguería, Distribuidora Otros (especificar) Indicar si manejan Productos Farmacéuticos y Afines que requieren: Refrigeración? INFORMATIVO Congelación? ( especificar las temperaturas que requieren) PARA FABRICACION DE PRODUCTOS TERMOSENSIBLES Cuentan con guías de fabricación que detallen los pasos a seguir y las condiciones ambientales que se requieren? Tienen determinado el tiempo que el producto puede permanecer como granel puede debe durar como máximo el producto termo-sensible en granel? MENOR DISTRIBUCION DE AREAS PARA EL MANEJO DE CADENA DE FRIO Cuenta con áreas debidamente separadas o delimitadas identificadas para: Recepción de productos termo sensibles? Cuenta con registros de temperatura? Son áreas protegidas de polvo, suciedad, lluvia, luz solar directa? Áreas de cuarentena con temperatura requerida por el producto? Cuentan con registro de temperatura? CRITICO Áreas de almacenamiento de productos disponibles para la distribución?. Cuenta con registros de temperatura? Áreas de Devoluciones de productos termo sensibles? CRITICO Áreas de Embalaje y Despacho. Cuenta con registro de temperatura? INSTALACIONES DE CADENA DE FRIO (Cuartos Fríos, Refrigeradoras, Cuartos congelados, congeladores) Tiene la capacidad de mantener las temperaturas dentro de los rangos establecidos? Cuentan con los registros de temperatura?. Las paredes y piso son lisos, fáciles de limpiar y resistentes a la abrasión? Cuentan con el perfil térmico del área de productos termo sensibles, documentado? Tienen identificado la zona donde se deben colocar los productos de acuerdo con el perfil térmico? (racks, anaqueles, estantes, etc) CRITICO MENOR Tiene instalado un sistema de energía alternativa? (grupo electrógeno) Cuenta con un sistema de cierre hermético? SETIEMBRE 2010

PARA CAMARAS DE REFRIGERACION ASUNTO SI NO OBSERV. Cuentan con un sistema de climatización instalado con capacidad para alcanzar temperaturas requeridas dentro del área? Cuentan con información del proveedor? Está conectado a un grupo electrógeno u otro alternativo que suministre energía en caso de falla? Cuentan con monitores de temperatura que registren los datos en forma continua? La ubicación de los monitores está justificado? Corresponde al peor caso? Los sensores que registran la temperatura están calibrados? Indicar la frecuencia. Cuentan con alarmas instaladas para casos de excursión de temperatura o falla del equipo? Documentar el tipo: Las alarmas operan las 24 horas del día? Las señales de alerta que emiten las alarmas son recibidas durante las 24 horas PARA REFRIGERADORAS, CONGELADORAS El equipo tiene la capacidad de brindar la temperatura requerida? Cuentan con registros de temperatura?. Las áreas donde se deben ubicar los productos, están delimitados o definidos de acuerdo con el perfil de temperatura? Cuenta con monitores de temperatura calibrados? Como mínimo termómetro de máxima y mínima. Indicar la frecuencia de calibración. Cuenta con alarma para excursiones de temperatura o fallas del equipo? MENOR MENOR MANTENIMIENTO y SEGURIDAD Cuentan con programa de mantenimiento preventivo? Cuentan con programa de calibración de instrumentos? Tienen implementado un procedimiento de mantenimiento de los equipos que influyen en la cadena de frio? Tienen establecido la frecuencia de evaluación de funcionamiento de las alarmas? Ver registros. El acceso a la cámara de refrigeración es controlado? Cuentan con un Plan de contingencia documentado? MENOR MENOR DE LA RECEPCION Se tiene implementado un procedimiento que describa el proceso de recepción de productos termo sensibles? Elaboran actas de recepción, considerando entre otros puntos las condiciones de cadena de frio con las que se recibe el producto? Temperaturas de tránsito. Tiempo del tránsito, sin demoras más allá de lo previsto. Recomendaciones del Fabricante. Son estos datos evaluados por el Q Farmacéutico responsable? Se documenta? SETIEMBRE 2010

ASUNTO Para productos importados: La carga que ingresa, cuenta con un sistema de monitoreo de temperatura que asegure el mantenimiento de la cadena de frio durante todo el tránsito? Se guardan los registros de temperatura como parte de la inspección de aprobación del Químico Farmacéutico responsable? Se tiene definido la prioridad en la atención de productos con cadena de frio? SI NO MENOR DEL ALMACENAMIENTO. Se cuenta con procedimientos escritos que describan el almacenamiento de los productos con cadena de frio? Hay productos colocados en el piso? La disposición de productos permite la libre circulación del aire? Están definidas las zonas donde el personal puede ubicar los productos termo sensibles? Existen procedimientos de desviación, que describa el registro de excursiones de temperatura, su notificación, investigación y acciones tomadas? DISTRIBUCION Tienen definido el sistema de transporte o embalaje de cadena de frio? Indicar: Vehículo o camión refrigerado Embalaje aislante Para Vehículos refrigerados El vehículo está equipado con una unidad de refrigeración? Las paredes y piso son lisos?. Cuenta con monitores de temperatura? Están calibrados? Mantienen registros de temperatura del vehículo? Ver registros El área útil está definido en función al perfil de temperatura? Cuentan con sistema de alarma? De qué tipo? Cuenta con sistema de ubicación satelital? Cuentan con procedimiento de medidas de contingencia? Cuentan con procedimiento para el manejo y manipulación de carga refrigerada? MENOR Sistemas de Embalajes Aislantes Tienen definido los componentes del sistema de embalaje? Tienen definidas las especificaciones de los compontes del sistema de embalaje? Tienen definido las configuraciones del embalaje? Tienen registros de temperatura de los envíos o son embalajes calificados? Cuentan con procedimiento implementado que describa el proceso de embalaje y despacho? Colocan producto refrigerado en contacto directo con paquetes congelados? Se verifica que los envíos se hayan realizado dentro del tiempo establecido? SETIEMBRE 2010

PERSONAL ASUNTO SI NO OBSERV. Existen procedimientos que describan las funciones y responsabilidades del personal que maneja la cadena de frio? El personal asignado al manejo de cadena de frio recibe entrenamiento antes de iniciar sus labores como responsable? Existen programas de capacitación en los procedimientos de recepción, almacenamiento y despacho de productos refrigerados? El personal está capacitado para entender el manejo de los registros de temperatura y a quién notificar en caso de encontrar una excursión de temperatura? Se tiene registros de entrenamiento del personal que maneja la cadena de frio? DEVOLUCIONES Cuentan con procedimientos escritos para el manejo de devoluciones? Se registran y documentan las devoluciones y sus causas? Las devoluciones reingresadas al stock disponible o aprobado, están sustentadas sobre evidencia que garantiza que no se ha perdido la cadena de frio? Están aprobadas por el Químico farmacéutico responsable? MENOR OBSERVACIONES E INDICACIONES.................................... SETIEMBRE 2010