TRASPLANTE DE HIGADO Y VIH

IX CONGRESO DE LA ASOCIACION COLOMBIANA DE HEPATOLOGIA MEDELLIN - MARZO 9-11 DE 2017 TRASPLANTE DE HIGADO Y VIH JHON EDISON PRIETO ORTIZ HEPATOLOGO-GASTROENTEROLOGO-INTERNISTA ORGANIZACION SANITAS CLINICA COLOMBIA CENTRO DE ENFERMEDADES HEPATICAS Y DIGESTIVAS (CEHYD) BOGOTA. COLOMBIA

TEMAS A TRATAR Epidemiologia Como se comporta la enfermedad hepatica en el paciente con VIH Indicacion de trasplante en VIH cuando? Resultados Futuro con los nuevos antivirales Conclusiones

EPIDEMIOLOGIA

EPIDEMIOLOGIA DEL VIH/SIDA EN EL MUNDO- 2015 36,7 millones de adultos y niños con el VIH / SIDA 17,4 millones de mujeres. 3,3 millones de niños con el VIH / SIDA en todo el mundo 2,1 millones de personas infectadas con el VIH en ese año 1.1 millones de personas murieron de SIDA en ese año Prevalencia general del VIH estable o aumentado en algunos países (> supervivencia- tratamiento antirretroviral). Incidencia de nuevas infecciones disminuyó 38 % desde 2001. En 2013 en todo el mundo, el VIH / SIDA una de las diez principales causas de muerte (mortalidad asociada con el VIH en el África subsahariana, donde fue la principal causa). UNAIDS. Global AIDS update, 2016. http://www.unaids.org Joint United Nations Programme on VIH/AIDS. The Gap Report. September 2014 http://www.unaids.org. GBD 2013 Mortality and Causes of Death Collaborators. Global, regional, and national age-sex specific all-cause and cause-specific mortality for 240 causes of death, 1990-2013: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2013. Lancet 2015; 385:117.

EPIDEMIOLOGIA DEL VIH/SIDA EN COLOMBIA 2015 150 000 personas aprox. viven con el VIH 140.000 adultos(> 15 años). Prevalencia en adultos entre 15 y 49 años 0.5%. 40000 Mujeres de al menos 15 años. 1400 Niños de 0 a 14 años, viven con el VIH. 2300 Fallecimientos por sida. 23 000 Huérfanos por el sida de 0 a 17 años UNAIDS. Global AIDS update, 2016. http://www.unaids.org Joint United Nations Programme on VIH/AIDS. The Gap Report. September 2014 http://www.unaids.org. GBD 2013 Mortality and Causes of Death Collaborators. Global, regional, and national age-sex specific all-cause and cause-specific mortality for 240 causes of death, 1990-2013: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2013. Lancet 2015; 385:117.

COMO SE COMPORTA LA ENFERMEDAD HEPATICA EN EL PACIENTE CON VIH

TERAPIA ANTIRETROVIRAL Año 1996, tratamiento antiretroviral de gran actividad (TARGA): disminuye morbilidad por procesos oportunistas y la mortalidad global de los pacientes con sida. Mocroft A, Brettle R, Kirk O, Blaxhult A, Parkin JM, Antunes F, Francioli P, D Arminio Monforte A, Fox Z, Lundgren JD. Changes in the cause of death among HIV positive subjects across Europe: results from the EuroSIDA study. AIDS 2002; 16: 1663-1671 Weber R, Sabin CA, Friis-Møller N, Reiss P, El-Sadr WM, Kirk O, Dabis F, Law MG, Pradier C, De Wit S, Akerlund B, Calvo G, Monforte Ad, Rickenbach M, Ledergerber B, Phillips AN, Lundgren JD. Liverrelated deaths in persons infected with the human immunodeficiency virus: the D: A: D study. Arch Intern Med 2006; 166: 1632-1641

EFECTOS ADVERSO DE TARGA A LARGO PLAZO Toxicidad mitocondrial Diabetes M Enf cardiovascular Hepatotoxicidad Weber R, Sabin CA, Friis-Moller N, Reis P, El-Sadr WM, Kirk O, et al. Liver-related deaths in persons infected with the human immunodeficiency virus: the D:A:D study. Arch Int Med 2006;166:1632 1641.

ENFERMEDAD HEPATICA Y VIH Riesgo de muerte después del primer episodio de descompensación es más alto en los coinfectados VIH / VHC que en monoinfectados VHC. Medianas de supervivencia de 16 y 48 meses, respectivamente. Predictores de mortalidad : la edad, severidad de le enfermedad (MELD, CPT) y la naturaleza del evento de descompensación Estos pacientes deben referirse tempranamente para TX hepatico después del primer episodio de descompensación. Pineda JA, Romero-Gomez M, Diaz-Garcia F, Giron-Gonzalez JA, Montero JL, Torre-Cisneros J, et al. VIH coinfection shortens the survival of patients with hepatitis C virus-related decompensated cirrhosis. Hepatology 2005;41: 779 789.

ENFERMEDAD HEPATICA Y VIH Pineda JA, Romero-Gomez M, Diaz-Garcia F, Giron-Gonzalez JA, Montero JL, Torre-Cisneros J, et al. VIH coinfection shortens the survival of patients with hepatitis C virus-related decompensated cirrhosis. Hepatology 2005;41: 779 789.

ENFERMEDAD HEPATICA Y VIH Paciente VIH con ESLD en lista de espera tiene una mortalidad entre 36 y 60 %. Sobrevida del paciente VIH con ESLD es menor que controles no VIH MELD score factor independente de mortalidad. Los pacientes deben ser valorados precozmente para TOH. Miro JM, Murillas J, Laguno M et al. Natural history and prognosis of end stage liver disease (ESLD) in Spanish VIH-1 infected patients: a prospective cohort study of 104 patients (1999 2004). 10th European AIDS Conference. Dublin, Ireland, 17 20 November 2005. Abstr. PS7/1. Pineda JA, Romero-Gomez M, Diaz-Garcia F et al. VIH co-infection shortens the survival of patients with hepatitis C virusrelated decompensated cirrhosis. Hepatology, 2005, 41, 779 789. 41. Merchante N, Giron-Gonzalez JA, Gonzalez-Serrano M, et al. Survival and prognostic factors of VIH-infected patients with VHC-related end-stage liver disease. AIDS, 2006, 20, 49 57. Maida I, Nunez M, Gonzalez-Lahoz J, Soriano V. Liver transplantation in VIH-VHC coinfected candidates: what is the most appropriate time for evaluation? AIDS Res Hum Retroviruses, 2005, 21, 599 601. Ragni MV, Eghtesad B, Schlesinger KW et al. Pretransplant survival is shorter in VIH-positive than VIH-negative subjects with end-stage liver disease. Liver Transpl, 2005, 11, 1425 1430.

SOBREVIDAS MENORES EN PACIENTES VIH CON ENFERMEDAD HEPATICA TERMINAL (ESLD) 39. Miro JM, Murillas J, Laguno M et al. Natural history and prognosis of end stage liver disease (ESLD) in Spanish VIH-1 infected patients: a prospective cohort study of 104 patients (1999 2004). 10th European AIDS Conference. Dublin, Ireland, 17 20 November 2005. Abstr. PS7/1. 40.Pineda JA, Romero-Gomez M, Diaz-Garcia F et al. VIH co-infection shortens the survival of patients with hepatitis C virus-related decompensated cirrhosis. Hepatology, 2005, 41, 779 789. 41.

104 pacientes, 2 centros Seguimiento promedio 10 meses Mortalidad a los 1, 2 y 3 años fue del 43%, 59% y 70% En análisis multivariado, el MELD y la incapacidad de alcanzar una carga viral indetectable del ARN del VIH-1 únicas variables asociadas con el riesgo de muerte (P 0,001). Murillas J, Rimola A, Laguno M, de Lazzari E, Rascón J, Aguëro F, Blanco JL, Moitinho E, Moreno A, Miró JM. The model for end-stage liver disease score is the best prognostic factor in human immunodeficiency virus 1-infected patients with end-stage liver disease: a prospective cohort study. Liver Transpl 2009; 15: 1133-1141

Subramanian A, Sulkowski M, Barin B, Stablein D, Curry M, Nissen N, et al. MELD score is an important predictor of pretransplantation mortality in HIV-infected liver transplant candidates. Gastroenterology 2010;138: 159 164.

VIH -VHC COINFECCION Se afectan adversamente cada uno VIH : Acelera la progresion de la enfermedad VHC por Incremento de la viremia y hepatitis Inmunodeficiencia celular Incrementa riesgo de fibrosis y cirrosis Puede llevar a hepatitis colestática fibrosante VHC : Opuesto debatido Aumenta toxicidad antiretroviral y disminuye su efectividad Vallet-Pichard A, Pol S. Natural history and predictors of severity of chronic hepatitis C virus (VHC) and human immunodeficiency virus (VIH) coinfection. J Hepatol 2006;44:S28 S34. Alberti A, Clumeck N, Collins S, Gerlich W, Lundgren J, Palu` G, et al. Short statement of the first European consensus conference on the treatment of chronic hepatitis B and C in VIH co-infected patients. J Hepatol 2005;42:615 624. Rockstroh JK, Mocroft A, Soriano V, Tural C, Losso MH, Horban A, et al. Influence of hepatitis C virus infection on VIH-1 disease progression and response to highly active antiretroviral therapy. J Infect Dis 2005;192:992 1002. Greub G, Ledergerber B, Battegay M, Grob P, Perrin L, Furrer H, et al. Clinical progression, survival, and immune recovery during antiretroviral therapy in patients with VIH-1 and hepatitis C virus coinfection: the Swiss VIH cohort study. Lancet 2000;356:1800 1805.

COINFECCION VIH -HBV VHB : No induce progresión del VIH o afecta su tratamiento, pero : Incrementa la mortalidad relacionada con hepatopatias en los coinfectados VIH : Morbilidad menor porque los nucleosidos y nucleotidos inhibidores de la transcriptasa inversa del VIH tambien suprimen el HBV Alberti A, Clumeck N, Collins S, Gerlich W, Lundgren J, Palu` G, et al. Short statement of the first European consensus conference on the treatment of chronic hepatitis B and C in VIH co-infected patients. J Hepatol 2005;42:615 624. Levy V, Grant RM. Antiretroviral therapy for hepatitis B virus- VIH-coinfected patients: promises and pitfalls. Clin Infect Dis 2006;43:904 910.

ENFERMEDAD HEPATICA TERMINAL EN PACIENTES VIH La enfermedad hepática terminal se ha convertido en una de las primeras causas de ingreso hospitalario y de muerte Staples CT, Rimland D, Dudas D. Hepatitis C in the VIH (human immunodeficiency virus) Atlanta V.A. (Veterans Affairs Medical Center) Cohort Study (HAVACS): the effect of coinfection on survival. Clin Infect Dis 1999;29:150-4.8. Soriano V, Sulkowski M, Bergin C, Hatzakis A, Cacoub P, Katlama C, et al.care of patients with chronic hepatitis C and VIH co-infection: recommendations from the VIH-VHC International Panel. AIDS 2002;16:813-28. Bica I, McGovern B, Dhar R, Stone D, McGowan K, Scheib R, et al. Increasing mortality due to end-stage liver disease in patients with human immunodeficiency virus infection. Clin Infect Dis 2001;32:492-97. Camino X, Iribarren JA, Arrizabalaga J, Rodríguez F, Von Wichmann AM. Causes of mortality among patients infected with the human immunodeficiency virus in the era of high active antiretroviral therapy. Enferm Infecc Microbiol Clin 2001;19:85-6.

CAUSAS DE MUERTE EN VIH Paises pobres 30-75 % por infecciones oportunistas y malignidades Paises ricos D.A.D Cohorte, n= 1246 SIDA 31.1 % 14.5 % enfermedades hepáticas 11% enf cardiovasculares 9.4 % Malignidades no SIDA 33.8 % otras causas Weber R, Sabin CA, Friis-Moller N, Reis P, El-Sadr WM, Kirk O, et al. Liver-related deaths in persons infected with the human immunodeficiency virus: the D:A:D study. Arch Int Med 2006;166:1632 1641.

Smith CJ, Ryom L, Weber R, Morlat P, Pradier C, Reiss P, Kowalska JD, de Wit S, Law M, el Sadr W, Kirk O, Friis-Moller N, Monforte Ad, Phillips AN, Sabin CA, Lundgren JD. Trends in underlying causes of death in people with HIV from 1999 to 2011 (D: A: D): a multicohort collaboration. Lancet 2014; 384: 241-248

MAYOR MORTALIDAD POR INFECCIONES Entre 1997 y 2002 58, pacientes VIH positivos con ESLD 15 (25,9%) fueron trasplantados, 21 (36,2%) murieron antes de OLTX, en promedio un mes luego de la de evaluación 57,1% por infección Ragni MV, Eghtesad B, Schlesinger KW, Dvorchik I, Fung JJ. Pretransplant survival is shorter in VIH-positive than VIHnegative subjects with end-stage liver disease. Liver Transpl 2005; 11: 1425-1430

INDICACION DE TRASPLANTE EN VIH CUANDO?

CRITERIOS ESPAÑOLES PARA TOH EN PACIENTES VIH Miró JM, Torre-Cisneros J, Moreno A et al. GESIDA/GESITRASEIMC, PNS and ONT consensus document on solid organ transplant (SOT) in VIH-infected patients in Spain March, 2005. Enferm Infecc Microbiol Clin, 2005, 23, 353 362.

CRITERIOS ESPAÑOLES PARA TOH EN PACIENTES VIH Miró JM, Torre -Cisneros J, Moreno A et al. GESIDA/GESITRASEIMC, PNS and ONT consensus document on solid organ transplant (SOT) in VIH-infected patients in Spain March, 2005. Enferm Infecc Microbiol Clin, 2005, 23, 353 362.

CRITERIOS ESPAÑOLES PARA TOH EN PACIENTES VIH Miró JM, Torre-Cisneros J, Moreno A et al. GESIDA/GESITRASEIMC, PNS and ONT consensus document on solid organ transplant (SOT) in VIH-infected patients in Spain March, 2005. Enferm Infecc Microbiol Clin, 2005, 23, 353 362.

CRITERIOS EN EUROPA Y USA PARA TOH EN PACIENTES VIH Jose M. Miro, Peter Stock, Elina Teicher, Jean-Charles Duclos-Vallée, Norah Terrault, Antoni Rimola. Outcome and management of HCV/HIV coinfection pre- and post-liver transplantation. A 2015 update. Journal of Hepatology 2015 vol. 62, 701 711

TOH EN PACIENTES VIH - DESAFIOS ANTES DEL TOH Minimizar muertes en lista de espera, Remisiones tempranas. Evitar resistencia a drogas, no controlada. EN EL TOH Criterios expandidos de donantes Living donors, Excepciones al MELD en el futuro? Terrault NA, Carter JT, Carlson L, Roland ME, Stock PG. Outcome of patients with hepatitis B virus and human immunodeficiency virus infections referred for liver transplantation. Liver Transpl 2006;12:801 807. Ragni MV, Eghtesad B, Schlesinger KW, Dvorchik I, Fung JJ. Pretransplant survival is shorter in VIH-positive than VIHnegative subjects with end-stage liver disease. Liver Transpl 2005;11:1425 1430. Pineda JA, Romero-Gomez M, Diaz-Garcia F, Giron-Gonzalez JA, Montero JL, Torre-Cisneros J, et al. VIH coinfection shortens the survival of patients with hepatitis C virus-related decompensated cirrhosis. Hepatology 2005;41:779 789. Soriano V, Puoti M, Bonacini M, Brook G, Cargnel A, Rockstroh J, et al. Care of patients with chronic hepatitis B and VIH coinfection: recommendations from an VIH HBV International Panel. Aids 2005;19:221 240.

TOH EN PACIENTES VIH 2004 En la actualidad la infección por VIH ha dejado de ser una contraindicación formal para este tratamiento. Samuel D, Duclos Vallee JC, Teicher E, Vittecoq D. Liver transplantation in patients with VIH infection. J Hepatol, 2003, 39, 3 6. Roland ME, Stock PG. Review of solid-organ transplantation in VIH-infected patients. Transplantation, 2003, 75, 425 429. Fung J, Eghtesad B, Patel-Tom K et al. Liver transplantation in patients with VIH infection. Liver Transpl, 2004, 10 (Suppl 2), S39 S53. Neff GW, Sherman KE, Eghtesad B, Fung J. Review article: current status of liver transplantation in VIHinfected patients. A l i m e n t Pharmacol Ther, 2004, 20, 993 1000. Miró JM, Montejo M, Rufi G et al. Liver transplantation in patients with VIH infection: a reality in 2004. Enferm Infecc Microbiol Clin, 2004, 22, 529 538.

CONTRAINDICACIONES DEL TOH EN PACIENTES VIH Abuso de heroína o cocaína en los últimos dos años. Abuso de alcohol en los ultimos seis meses. IO activas o no controladas con la terapia ( leucoencefalopatía multifocal progresiva, criptosporidiasis intestinal crónica). Neoplasias para las que no se ha establecido un período libre de enfermedad adecuado. Síndrome de emaciación crónica. Desnutrición severa. Jose M. Miro, Peter Stock, Elina Teicher, Jean-Charles Duclos-Vallée, Norah Terrault, Antoni Rimola. Outcome and management of HCV/HIV coinfection pre- and post-liver transplantation. A 2015 update. Journal of Hepatology 2015 vol. 62, 701 711

RESULTADOS DEL TRASPLANTE (TOH)

Jayme E. Locke, Christine Durand, Rhiannon D. Reed, et al Long-term Outcomes After Liver Transplantation Among Human Immunodeficiency Virus Infected Recipients. Transplantation 2016; 100: 141 146.

TOH EN COINFECCION VIH-VHC PRINCIPAL PROBLEMA POS-TOH ES LA SEVERIDAD DE LA RECURRENCIA DE LA INFECCION VHC EN EL INJERTO Duclos-Vallee JC, Feray C, Sebagh M, Teicher E, Roque-Afonso AM,Roche B, et al. Survival and recurrence of hepatitiscafter liver transplantation in patients coinfected with human immunodeficiency virus and hepatitis C virus. Hepatology 2008;47:407 417. Duclos-Valle e JC, Vittecoq D, Teicher E, Feray C, Roque-Afonso AM, Lombes A, et al. VHC viral recurrence and liver mitochondrial damage after liver transplantation in VIH VHC coinfected patients. J Hepatol 2005;42:341 349. De Vera ME, Dvorchik I, Tom K, Eghtesad B, Thai N, Shakil O, et al. Survival of liver transplant patients coinfected with VIH and VHC is adversely impacted by recurrent hepatitis C. Am J Transpl 2006;6:2983 2993.

RECURRENCIA DEL VIRUS C Recurrencia universal. Peor evolución. Eficacia y seguridad del tto con Peg- IFN mas Riba?? Ragni MV, Belle SH, Im K et al. Survival of human immunodeficiency virus-infected liver transplant recipients. J Infect Dis, 2003, 188, 1412 1420. Duclos-Vallee JC, Vittecoq D, Teicher E et al. Hepatitis C virus viral recurrence and liver mitochondrial damage after liver transplantation in VIH-VHC co-infected patients. J Hepatol, 2005, 42, 341 349. De Vera ME, Dvorchik I, Tom K et al. Survival of liver transplant patients co-infected with VIH and VHC is adversely impacted by recurrent hepatitis C. Am J Transplant, 2006, 6, 2983 2993.

TOH EN PACIENTES VIH PRINCIPALES SERIES ANTES Y DESPUES DEL TARGA Miró et al. Journal of VIH therapy Vol 12 No 1-2007 Miró et al. Journal of VIH therapy Vol 12 No 1-2007

21. Fung J, Eghtesad B, Patel-Tom K et al. Liver transplantation in patients with VIH infection. Liver Transpl, 2004, 10 (Suppl 2), S39 S53. 24. Duclos-Vallee JC, Teicher E, Feray C et al. Liver transplantation of VIH-VHC and VIH-HBV coinfected patients: a large experience in a single centre. Abstract number 410. Liver Transplant, 2006, 12(Suppl 1), C-103. 26. De Vera ME, Dvorchik I, Tom K et al. Survival of liver transplant patients co-infected with VIH and VHC is adversely impacted by recurrent hepatitis C. Am J Transplant, 2006, 6, 2983 2993. 72 Vennarecci G, Mutimer D, Ettorre G et al. Liver transplantation in VIH-positive patients. Abstract number 457. Liver Transplant, 2006, 12 (Suppl 1), C-115. 74.Castells L, Escartin A, Bilbao I et al. Liver transplantation in VIH-VHC coinfected patients: a case-control study. Transplantation, 2007, 83, 354 358. 75. Miró JM, Montejo M, Castells LL et al. Treatment of Spanish VIH-infected patients with recurrent hepatitis C virus (VHC) after liver transplantation (OLT) with pegylated interferon (PEG-INF) plus ribavirin (RBV): preliminary results of the FIPSE OLT-VIH-05 GESIDA 45-05 Cohort Study (2002 2006). 14th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections. Los Angeles, California, USA. 25 28 February 2007, Abstr. 890.

1. Duclos-Vallee JC, Feray C, Sebagh M, Teicher E, Roque-Afonso AM, Roche B, et al. Survival and recurrence of hepatitis C after liver transplantation in patients coinfected with human immunodeficiency virus and hepatitis C virus. Hepatology 2008;47:407 417. 2. Miro JM, Montejo M, Castells L, Rafecas A, Moreno S, Aguero F, et al. Outcome of HCV/HIV-coinfected liver transplant recipients: a prospective and multicenter cohort study. Am J Transplant 2012;12:1866 1876. 3. Terrault NA, Roland ME, Schiano T, Dove L, Wong MT, Poordad F, et al. Outcomes of liver transplant recipients with hepatitis C and human immunodeficiency virus coinfection. Liver Transpl 2012;18:716 726. 4. Jose M. Miro, Peter Stock, Elina Teicher, Jean-Charles Duclos-Vallée, Norah Terrault, Antoni Rimola. Outcome and management of HCV/HIV coinfection pre- and postliver transplantation. A 2015 update. Journal of Hepatology 2015 vol. 62, 701 711

Duclos-Vallée, Samuel D. Survival and recurrence of hepatitis C after liver transplantation in patients coinfected with human immunodeficiency virus and hepatitis C virus. Hepatology 2008; 47: 407-417

Se examinaron los resultados entre 180 pacientes VIH + con TOH (Registro Científico de Receptores de Trasplante 2002-2011). Jayme E. Locke, Christine Durand, Rhiannon D. Reed, et al Long-term Outcomes After Liver Transplantation Among Human Immunodeficiency Virus Infected Recipients. Transplantation 2016; 100: 141 146.

Jayme E. Locke, Christine Durand, Rhiannon D. Reed, et al Long-term Outcomes After Liver Transplantation Among Human Immunodeficiency Virus Infected Recipients. Transplantation 2016; 100: 141 146.

Resultados. los receptores VIH + tuvieron un riesgo de muerte 1,68 veces mayor y 1,70 veces mayor riesgo de pérdida del injerto. Independientemente de la época del trasplante, los receptores coinfectados de TOH tuvieron un mayor riesgo de muerte (ahr, 2,24) y pérdida del injerto (ahr, 2,07; en comparación con los receptores de TOH HCV +. Conclusiones. Los resultados entre los receptores VIH + monoinfectados han mejorado con el tiempo, sin embargo, entre los coinfectados HIV+ VHC+ los datos siguen siendo preocupantes y motivan futuros estudios de beneficio de supervivencia. Jayme E. Locke, Christine Durand, Rhiannon D. Reed, et al Long-term Outcomes After Liver Transplantation Among Human Immunodeficiency Virus Infected Recipients. Transplantation 2016; 100: 141 146.

Umberto Baccarani, Elda Righi, Gian Luigi Adani, Dario Lorenzin, Alberto Pasqualucci, Matteo Bassetti, Andrea Risaliti. Pros and cons of liver transplantation in human immunodeficiency virus infected recipients. World J Gastroenterol 2014 May 14; 20(18): 5353-5362

FUTURO CON LOS NUEVOS ANTIVIRALES

EFICACIA DE 12 SEMANAS DE DAA EN DIFERENTES ESTUDIOS DE VHC GT1-4 REGIMEN /RVS Monoinfección VHC Coinfección VIH/VHC SMV + SOF 97 (112/115) [1] 92 (11/12) [2] LDV/SOF 99 (211/214) [3] 95 (143/150) [4] DCV + SOF 100 (41/41) [5] 97 (98/101) [6] OBV/PTV/RTV + DSV + RBV 96 (455/473) [7] 94 (29/31) [8] EBR/GZR 95 (299/316) [9] 95 (207/218) [10] SOF/VEL 99 (618/624) [11] 95 (101/106) [12] 1. Kwo P, et al. EASL 2015 Abstract LB14. 2. Del Bello DP, et al. AASLD 2014. Abstract 994. 3. Afdhal N, et al. N Engl J Med. 2014;370:1889-1898. 4. Naggie S, et al. N Engl J Med. 2015;373:705-713. 5. Sulkowski M, et al. N Engl J Med. 2014;370:211-221. 6. Wyles D, et al. N Engl J Med. 2015;373:714-725. 7. Feld JJ, et al. N Engl J Med. 2014;370:1594-1603. 8. Sulkowski M, et al. JAMA. 2015;313:1223-1231. 9. Zeuzem S, et al. Ann Intern Med. 2015;163:1-13. 10. Rockstroh JK, et al. AASLD 2015. Abstract 210. 11. Feld JJ, et al. N Engl J Med. 2015;373:2599-607. 12. Bräu N, et al. AIDS 2016. Abstract WEAB0301.

CONCLUSIONES

SOBREVIDA DEL PACIENTE VIH (%) EVOLUCION DE LA SOBREVIDA EN EL TRASPLANTE HEPATICO DE PACIENTES VIH POSITIVOS 100 Nueva era de antivirales sofosbuvir Daclatasvir 80 Inhibidores de integrasa 60 40 20 Inmunosupresion alta Baja expectativa de vida Infecciones Oportunistas TARGA TARGA Reconstitucion inmunologica Mejor expectativa de vida 0 1991 1996 1998 2008 2017

CONCLUSIONES 1 El trasplante hepático es una alternativa terapéutica en los pacientes VIH con una enfermedad hepática terminal Es posible controlar la infección por VIH tras el trasplante con tratamiento antirretroviral. Las interacciones entre los inmunosupresores y los antirretrovirales son importantes y exigen la monitorización estrecha de los niveles plasmáticos de inmunosupresores.

CONCLUSIONES 2 No existe un mayor riesgo de infecciones oportunistas ni de tumores En TOH por una cirrosis por VHC, la recidiva de la infección es universal postrasplante. Los nuevos tratamientos significan un avance enorme y se alcanzan tasas de sobrevida sorprendentes.

TRATAMIENTO ANTIRETROVIRAL Monitoreo estricto de la función hepática. Algunos medicamentos contraindicados en CH (Didanosina, Nevirapina, dosis plena de Ritonavir), se deben ajustar sus dosis según función hepática. Monitorizar niveles de Efavirenz e inhibidores de proteasa.???????? Indinavir y Atazanavir pueden incrementar bilirrubina no conjugada por inhibicion de UDPGT. Expert Committee of GESIDA and the National AIDS Plan. Recommendations from the GESIDA/Spanish AIDS Plan regarding antiretroviral treatment in adults with human immunodeficiency virus infection (Update January 2007). Enferm Infecc Microbiol Clin, 2007, 25, 32 53. Wyles DL, Gerber J. Antiretroviral drug pharmacokinetics in hepatitis with hepatic dysfunction. Clin infect Dis, 2005, 40, 174 181. 50. Back D, Gibbons S. The University of Liverpool VIH drug interactions website: http://www.hivdruginteractions.org/frames. asp?pharmacology/pharma_main.asp [with access: 18/02/2007]. Tuset M, Miró JM, Codina C, Ribas J, Ed. Guía de interacciones en VIH: http://www.interaccionesvih.com [with access: 18/02/200

CRITERIOS EN USA PARA TOH EN PACIENTES VIH En la Tabla 2 se enumeran las directrices de ensayos multicéntricos de los Estados Unidos para el trasplante hepático en pacientes VIH positivos con enfermedad hepática crónica.

Disminución significativa de la supervivencia del paciente VIH en la lista de espera y la importancia de la derivación temprana a esta evaluación. Stock PG. Rapid deterioration of VIH co-infected patients waiting for liver transplantation is not predicted by MELD. Liver Transpl 2005; 11: 1315-1317

N : 1217 pacientes con hepatitis C Seguimiento de 13 meses N Mortalid ad Sobrevi da Promedi o % Sobrevi da a 1 año % Sobrevi da a 2 años % Sobrevi da a 5 años % VIH Negativo s 1037 (85%) 386 (37 %) 48 meses 74 61 44 VIH Positivos 180 (15%) 100 (56 %) 16 meses 54 40 25 RR de morir con IC de 95 % de 2.26 (1.51-3.38) 87 Pac TOH Pineda et. Al. Hepatology. 2005, 41, 779 789. 41

AASLD Guidance: HIV/HCV Coinfection All pts with HCV should be treated Pts with cirrhosis among highest priority for treatment HIV/HCV coinfection among high priority for treatment Even in this era of potent HIV antiretrovirals, pts with HIV/HCV coinfection are at greater risk for rapidly progressive fibrosis and cirrhosis HIV ARV therapy is not a substitute for AASLD/IDSA. HCV guidelines. December 2015. Slide credit: clinicaloptions.com

DAAs for Pts With GT1 HCV Infection and HIV/HCV Coinfection No 8-wk regimens recommended in HIV/HCV coinfection Other recommendations on treatment duration and inclusion of RBV same as for HCV monoinfection HCV GT Recommended or Alternative Regimens for DAA-Naive Pts SMV + SOF LDV/SOF DCV + SOF OBV/PTV/ RTV + DSV EBR/GZR SOF/VEL Without cirrhosis 1a 12 wks 12 wks 12 wks 12 wks + RBV 12 wks 12 wks 1b 12 wks 12 wks 12 wks 12 wks 12 wks 12 wks With compensated cirrhosis 1a 24 wks ± RBV* 12 wks 24 wks ± RBV 24 wks + RBV 12 wks 12 wks 1b 24 wks ± RBV 12 wks 24 wks ± RBV 12 wks 12 wks 12 wks *Do not use if Q80K positive. If pegifn/rbv experienced, add RBV (recommended) or treat for 24 wks (alternative). If baseline NS5A RAVs, add RBV and treat for 16 wks (alternative). AASLD/IDSA. HCV guidance. July 2016. Slide credit: clinicaloptions.com

Efficacy of 12 Wks of DAAs Across Separate Studies of GT1- Sustained HCV Virologic Response, % (n/n) 4 HCV Infection HCV Monoinfection HIV/HCV Coinfection SMV + SOF 97 (112/115) [1] 92 (11/12) [2] LDV/SOF 99 (211/214) [3] 95 (143/150) [4] DCV + SOF 100 (41/41) [5] 97 (98/101) [6] OBV/PTV/RTV + DSV + RBV 96 (455/473) [7] 94 (29/31) [8] EBR/GZR 95 (299/316) [9] 95 (207/218) [10] SOF/VEL 99 (618/624) [11] 95 (101/106) [12] Most studies included HCV treatment-naive pts only, except for the SMV + SOF and SOF/VEL studies and the OBV/PTV/RTV + DSV + RBV coinfection study, which included both HCV treatment-naive and treatment-experienced pts Mostly GT1 and 4 HCV infection; some GT2, 3, 5, or 6 infection References in slidenotes. Slide credit: clinicaloptions.com

El trasplante hepático se realiza cada vez más en pacientes seleccionados con VIH en la mayoría de los países desarrollados, con excelentes resultados informados en pacientes con enfermedades hepáticas no relacionadas con el VHC. Por el contrario, la supervivencia en los receptores hepáticos coinfectados con el VHC / VIH es más pobre que en los pacientes monoinfectados con VHC, debido a la recurrencia más agresiva del VHC y la consecuente pérdida del injerto y la muerte. Los resultados de los estudios de cohortes estadounidenses, franceses y españoles mostraron una tasa de supervivencia de 5 años de sólo 50-55%. Por tanto, es Debatidó si el trasplante de hígado se debe ofrecer a los pacientes coinfectados con el VHC / VIH. Los estudios han demostrado que las variables más consistentemente asociadas con resultados pobres son: (1) el uso de donantes antiguos o HCV-positivos, (2) el trasplante de hígado-riñón dual, (3) receptores con un índice de masa corporal muy bajo y (4) menos experiencia en el sitio. Sin embargo, el factor más efectivo que influye en el resultado del trasplante es el éxito del tratamiento de la recurrencia del VHC con anti-vhc. La supervivencia es del 80% en pacientes cuya infección por VHC se resuelve. Lamentablemente, las tasas de respuesta virológica sostenida con interferón pegilado más ribavirina en receptores coinfectados son bajas, en particular para el genotipo 1 (sólo el 10%). Jose M. Miro, Peter Stock, Elina Teicher, Jean-Charles Duclos-Vallée, Norah Terrault, Antoni Rimola. Outcome and management of HCV/HIV coinfection pre- and post-liver transplantation. A 2015 update. Journal of Hepatology 2015 vol. 62, 701 711

ENFERMEDAD HEPATICA Y VIH Pineda JA, Romero-Gomez M, Diaz-Garcia F, Giron-Gonzalez JA, Montero JL, Torre-Cisneros J, et al. VIH coinfection shortens the survival of patients with hepatitis C virus-related decompensated cirrhosis. Hepatology 2005;41: 779 789.

trasplante HEPATICO EN VIH Hasta hace unos años el VIH era una contraindicación absoluta para cualquier tipo de trasplante por: El pronóstico vital de estos pacientes y El temor a que la inmunosupresión asociada al trasplante pudiera acelerar la progresión a sida o incrementar el riesgo de infecciones oportunistas XXXXXXXXXXXXXXX

DAÑO HEPATICO AGUDO INDUCIDO POR TARGA (DILI) Infrecuente causa de severa morbilidad o mortalidad. Principalmente por Inhibidores de la Transcriptasa no nucleósidos En Nevirapina 3-15 % En Efavirenz 1-4 % de pacientes tratados con regímenes combinados. Sulkowski MS, Thomas DL, Chaisson RE, Moore RD. Hepatotoxicity associated with antiretroviral therapy in adults infected with human immunodeficiency virus and the role of hepatitis C or B virus infection. JAMA 2000;283:74 80. Nunez M. Hepatotoxicity of antiretrovirals: incidence, mechanisms and management. J Hepatol 2006;44:S132 S139.

DAÑO HEPATICO CRONICO INDUCIDO POR TARGA (DILI) 2 estudios observacionales(1-2) : 12 % y 9 % de incremento en la muertes de origen hepático por año de tto TARGA Enfermedad hepática criptogénica en 0.5 % de VIH, relacionados con TARGA?(3) [1] Weber R, Sabin CA, Friis-Moller N, Reis P, El-Sadr WM, Kirk O, et al. Liver-related deaths in persons infected with the human immunodeficiency virus: the D:A:D study. Arch Int Med 2006;166:1632 1641. [2] Mocroft A, Soriano V, Rockstroh J, Reiss P, Kirk O, De Wit S, et al. Is there evidence for an increase in the death rate from liverrelated disease in patients with VIH? Aids 2005;19:2117 2125. [3] Maida I, Nunez M, Rios MJ, Martin-Carbonero L, Sotgiu G, Toro C, et al. Severe liver disease associated with prolonged exposure to antiretroviral drugs. J Acquir Immune Defic Syndr 2006;42:177 182.

PACIENTES VIH CANDIDATOS A EVALUACION PRE-TOH 2005 Fung J, Eghtesad B, Patel-Tom K et al. Liver transplantation in patients with VIH infection. Liver Transpl, 2004, 10 (Suppl 2), S39 S53. Hamers FF, Downs AM. The changing face of the VIH epidemic in western Europe: what are the implications for public health policies? Lancet, 2004, 364, 83 94. Rockstroh J, Mocroft A, Soriano V et al. Influence of hepatitis C coinfection on VIH disease Progression within the Eurosida cohort. 9th European AIDS Conference. Warsaw, Poland, 25 29 October2003. Abstr. F12/4. Konopnicki D, Mocroft A, de Wit S et al. Hepatitis B and VIH: prevalence, AIDS progression, response to highly active antiretroviral therapy and increased mortality in the EuroSIDA cohort. AIDS, 2005, 19, 593 601. Gonzalez-GarcÌa JJ, Mahillo B, Hern ndez S et al. Prevalences of hepatitis virus coinfection and indications for chronic hepatitis C virus treatment and liver transplantation in Spanish VIH-infected patients. The GESIDA 29/02 and FIPSE 12185/01 Multicenter Study. Enferm Infecc Microbiol Clin, 2005, 23, 340 348..

Fibrosis a los 12 meses después del trasplante puntuación media de 1,7 en pacientes coinfectados en comparación con 1,1 en pacientes monoinfectados (p = 0,06); A los 24 meses, 2,4 frente a 1,4, respectivamente (P = 0,01) Duclos-Vallée, Samuel D. Survival and recurrence of hepatitis C after liver transplantation in patients coinfected with human immunodeficiency virus and hepatitis C virus. Hepatology 2008; 47: 407-417

Se examinaron los resultados entre 180 pacientes VIH + con TOH (Registro Científico de Receptores de Trasplante 2002-2011). Resultados. los receptores VIH + tuvieron un riesgo de muerte 1,68 veces mayor (HR ajustado, 1,68, intervalo de confianza del 95% [IC del 95%], 1,28-2,20, P <0,001) y 1,70 veces mayor riesgo de pérdida del injerto (HR, 1,70, IC del 95%, 1,31-2,20, P <0,001). Estas diferencias persistieron independientemente del estado de infección por VHC. Sin embargo, en el riesgo de muerte en la edad de trasplante (HR, 1,11, IC del 95%, 0,52-2,35, P = 0,79) y pérdida del injerto (ahr, 0,89, IC del 95%, 0,42-1,88, P = 0,77) fueron similares entre los monoinfectados y receptores de TOH no infectados. En contraste, independientemente de la época del trasplante, los receptores coinfectados de TOH tuvieron un mayor riesgo de muerte (ahr, 2,24, IC 95%, 1,43-3,53, P <0,001) y pérdida del injerto (ahr, 2,07; IC del 95%, 1,33-3,22; = 0,001) en comparación con los receptores de TOH HCV +. Conclusiones. Estos resultados sugieren que los resultados entre los receptores de VIH + monoinfectados han mejorado con el tiempo, sin embargo, los resultados entre los receptores de HIV + coinfectados con el VHC siguen siendo preocupantes y motivan futuros estudios de beneficio de supervivencia. Jayme E. Locke, Christine Durand, Rhiannon D. Reed, et al Long-term Outcomes After Liver Transplantation Among Human Immunodeficiency Virus Infected Recipients. Transplantation 2016; 100: 141 146.

PERIODO POST-TOH No hay un riesgo aumentado de complicaciones POP. No hay mayor riesgo de infecciones oportunistas o tumores Con tratamiento TARGA adecuado CD4 estables. Carga viral VIH indetectable Medicamentos inmunosupresores( IC, CT,MMF) reducen la replicación viral por 2 vias Reduciendo activación inmune del VIH IC y MMF actividad antiviral directa Acido micofenolico aumenta actividad de Abacavir. Roland ME, Stock PG. Review of solid-organ transplantation in VIH-infected patients. Transplantation, 2003, 75, 425 429. Fung J, Eghtesad B, Patel-Tom K et al. Liver transplantation in patients with VIH infection. Liver Transpl, 2004, 10 (Suppl 2), S39 S53. 7. Neff GW, Sherman KE, Eghtesad B, Fung J. Review article: current status of liver transplantation in VIH-infected patients. A l i m e n t Pharmacol Ther, 2004, 20, 993 1000. Miró JM, Montejo M, Rufi G et al. Liver transplantation in patients with VIH infection: a reality in 2004. Enferm Infecc Microbiol Clin, 2004, 22, 529 538. Tzakis AG, Coope Margolis, D, Kewn S, Coull JJ et al. The addition of mycophenolate mofetil to antiretroviral therapy including abacavir is associated with depletion of intracellular deoxyguanosine triphosphate and a decrease in plasma VIH-1 RNA. J Acquir Immune Defic Syndr, 2002, 31, 45 49.

PERIODO POST-TOH Gran cantidad de medicamentos : Mejor adherencia Menor toxicidad Menos interacciones con otros medicamentos Mayor efectividad Monitoreo estricto de función hepática. Protocolos de manejo iguales a los pacientes no VIH. Miró, Rimola. et al. Journal of VIH therapy Vol 12 No 1-2007

Umberto Baccarani, Elda Righi, Gian Luigi Adani, Dario Lorenzin, Alberto Pasqualucci, Matteo Bassetti, Andrea Risaliti. Pros and cons of liver transplantation in human immunodeficiency virus infected recipients. World J Gastroenterol 2014 May 14; 20(18): 5353-5362