Estudios sobre cuándo iniciar. Alberto La Rosa

Transcripción

1 Estudios sobre cuándo iniciar TARGA Alberto La Rosa

2 Cuándo comenzar TARGA? Mas de dos décadas de antiretrovriales pero aun no tenemos una respuesta definitiva a esta pregunta

3 Visión clásica sobre relación entre CD4 y morbi-mortalidad

4 Cuando iniciar TARGA? TEMPRANO Daño del sistema inmune es progresivo TARGA actual mas efectiva mas sencilla mejor tolerada TARGA reduce la transmisión TARDE Conveniencia Toxicidad Resistencia Costo Logística P i i l bj ti d TARGA Principal objetivo de TARGA: Preservar función inmune Reducir la morbi-mortalidad

5 Bases para las actuales guías de tratamiento antiretroviral Ensayos clínicos de corto tiempo Estudios de cohorte Opinión de expertos No hay datos obtenidos de un ensayo clínico randomizado

6 Hit hard, Hit early 1996: David Ho Alta replicación viral durante periodo de latencia clínica Inicio temprano Esperanza de erradicar los reservorios de VIH

7 Cuándo comenzar? Hit HAART Hit Early

8 MACS cohort, Mellors,et al. Ann Intern Med 1997;126:946

9 Riesgo de SIDA al postponer la TARGA CASCADE Collaboration 2003

10 ART Cohort Collaboration N=12574 adultos virgenes a tratamiento de 13 cohortes, que reciben tratamiento con 3 drogas Eggers, Lancet 2002;360:119.

11 Tasas de infarto al miocardio por exposición a terapia anti-retroviral en D:A:D MIs per 1,000 PY (95% CI) Years on CART No. MIs No. PY Test for trend p< None < > ,714 4,140 4,801 5,847 7,220 8,477 Total ,199 D:A:D, NEJM, 2003

12 Cuándo comenzar? Esperar a que el riesgo sea significativamente alto Evitar toxicidad id d de TARGA Costo de TARGA

13 Estudio SMART Premisas: Morbi-mortalidad dominada por las enfermedades oportunistas (EOs) EOs ocurren con CD4 <200 cels/ml TARGA tiene complicaciones crónicas Terapia intermitente guiada por recuento de CD4 puede disminuir los efectos adversos de TARGA 13

14 Estudio SMART CD No TARGA Si TARGA Randomiz Zona de riesgo 14

15 Estudio SMART: Complicaciones Severas No clásicamente relacionadas a SIDA Subgrupos No. Pacientes con Eventos Complicaciones severas 114 Riesgo Relativo (95% CI) CV, hepatica, o Renal fatales 31 Eventos No-Fatales CV Eventos no fatales Hepaticas Eventos no fatales renales 7 > 0, En favor de DC En favor de VS

16 Subgrupos Progresión de enfermedad o muerte según CD4 basal No. de pacientes con eventos Total Pacientes 164 Riesgo Relativo (95% CI) CD4 Basal (cels/mm 3 ) , Favors DC Favors VS

17 Uso continuo de TARGA Asociado con una tasa disminuida de eventos serios no-sida en un subgrupo de pacientes Naïve o sin TARGA por > 6 meses a su entrada en SMART HR (DC/VS) DC Group VS Group Deferred vs. Early N Rate N Rate 95% CI P-value EO o muerte [1.5, 13.2] EO fatales o no-fatales11o [1.2, 15.8] Eventos no SIDA [1.6, 31.5] 0.01 Compuesto 21* [1.9, 13.5] Emery et al. IAS 2007 WEPEB018

18 Cuando iniciar TARGA? TEMPRANO Daño del sistema inmune es progresivo TARGA actual mas efectiva mas sencilla mejor tolerada TARGA reduce la transmisión TARDE Conveniencia Toxicidad Resistencia Costo Logística Nuevos datos sobre morbi-mortalidad con CD4 altos

19 Evolución del foco de atención Enfemedades oportunísticas Complicacion Morbilidades & malignidades por la terapia serias no-sida Citomegalovirus Pneumonia por Pneumocistis Carinii Complejo Mycobacterium avium Toxoplasmosis Criptocococcosis Candidiasis Histoplasmosis Sarcoma de Kaposi Enfermedad Cardiovascular Metabólica Renal Hepática Neurológica Hematológica Tiempo Infarto al miocardio Accidentes cerebro-vasculares Falla renal Falla hepática Malignidades

20 Un paradigma nuevo El espectro ampliado de la enfermedad VIH 1000 Morbidilidad contínua por el VIH CD4 Cells Enfermedades oportunistas tempranas Enfermedades oportunistas tardías Infección Años

21 Datos de estudios de Cohorte mas recientes

22 Guías seleccionadas SIDA Síntomas Asintomático CD4<200 DHHS 08 si si IAS-USA 06 si si UK 06 Si Si EACS 08 Si Si OMS 06 Si Si

23 Guías seleccionadas SIDA Síntomas Asintomático CD4<200 Asintomático DHHS 08 si si si IAS-USA 06 Si Si Considerar UK 06 Si Si Considerar EACS 08 Si Si Si OMS 06 Si Si Considerar

24 Guías seleccionadas SIDA Síntomas Asintomático CD4<200 Asintomático Asintomático DHHS 08 si si si Considerar IAS-USA 06 Si Si Considerar No UK 06 Si Si Considerar No EACS 08 Si Si Si Considerar OMS 06 Si Si Considerar No

25 Cuándo comenzar? Recomendación actual

26 Optimal Timing of Antiretroviral Therapy Probabilidad bilid d de alcanzar un valor de CD4 normal depende del valor basal medio m 3 ) CD4+ prom (cells/mm Johns Hopkins HIV Clinical Cohort CD4+ Basal 1000 > < Años en TARGA 1000 Moore RD, et al. Clin Infect Dis. 2007;44: Gras L, et al. J Acquir Immune Defic Syndr. 2007;45: ATHENA National Cohort CD4+ Basal > < Semanas desde incio de TARGA clinicaloptions.com/hiv

27 Otros factores en pro de inicio i i mas temprano Se dispone esquemas: Mas potentes Mas sencillos Menos tóxicos Menos costosos Mas datos que sugieren costo-beneficio Demostrada efectividad de TARGA a largo plazo Costo beneficio si se demuestra impacto en morbi-mortalidad no relacionada a SIDA? 27

28 Ensayos de Tratamiento Temprano actuales Protocolo Edad N CD4 inicial Def CD4 Lugar PREDICT Peds 1-12 yrs % 15% Tailandia, Cambodia CHER Peds 6-12 wks 277 > 25% 20% Sur Africa CIPRA HT yrs < 200 Haití ACTG 5245 / HPTN yrs 500 / < 250 Brasil, India, Africa, US

29 START Strategic Timing of Antiretroviral Treatment A Multicenter Study of the International Network for Strategic Initiatives in Global HIV Research Sponsored by Sponsored by The National Institute of Allergy and Infectious Diseases Division of AIDS

30 El estudio START Participantes infectados con HIV y conteos de CD4+ > 500 cels/mm 3 Tratamiento temprano con TARGA Inicio inmediato de la TARGA N=600 para la fase inicial del estudio N=2,000 (est.) para la fase definitiva TARGA postergada Postergar TARGA hasta que los CD4 <350 cels/mm 3 o hasta que se desarrollen los síntomas N=600 para la fase inicial del estudio N=2,000 (est.) para la fase definitiva

31 START: Eventos de evaluación primarios Severos asociados a SIDA: Eventos definidores de SIDA asociados a morbilidad/mortalidad significativa Severos no asociados a SIDA: Enfermedad d cardio vascular (ej: embolia, infarto), enfermedad hepática (ej: cirrosis), enfermedad renal (ej: diálisis), y cancer no asociados a SIDA Muerte por cualquier causa

32 START: Eventos de evaluación primarios Severos asociados a SIDA Eventos definidores de SIDA asociados a morbilidad/mortalidad significativa Severos no asociados a SIDA Enfermedad d cardio vascular (ej: embolia, infarto), enfermedad hepática (ej: cirrosis), enfermedad renal (ej: diálisis), y cancer no relacionados a SIDA Muerte por cualquier causa

33 Preguntas secundarias en START Inmunología Adherencia y Resistencia Patogénesis: Enfermedad cardiovascular Enfermedad hepática Enfermedad d renal Malignidades Función neuro-cognocitiva Pérdida de la flexibilidad arterial Costos y usos de los servicios de salud Comportamiento riesgoso y transmisión

34 SUNDAY, JANUARY 7, 2007 A New Attempt to Solve One of AIDS s Biggest Riddles Researchers to Seek Approval for a Global Study that Will Examine When Patients Should Begin Drug Treatment By DAVID BROWN Washington Post Staff Writer A7 In the past 20 years, just about everything has changed in the treatment of HIV infection except that there is still no answer to the question: When should it start?