Síndromes Inflamatorios de Reconstitución n Inmunológica

Transcripción

1 VI Jornadas de Actualización n en Enfermedades Infecciosas Hospital La Paz, Septiembre 2010 Síndromes Inflamatorios de Reconstitución n Inmunológica Santiago Moreno Hospital Ramón n y Cajal Madrid

2 Síndrome Inflamatorio de Restauración Inmunológica (IRIS) Concepto Manifestaciones clínicas Diagnóstico Tratamiento

3 120 Incidencia de Infecciones Oportunistas en USA 100 (x 1000) P carinii MAI CMV LMP Kaposi Referencia: CDC, Morbidity Mortality Weekly Report. 16 Abril 99.

4 Incidencia de Infecciones Oportunistas en pacientes con <100 CD4/mm 3 Referencia: Palella et al. N Engl J Med Mar 1998

5 Supervivencia tras LMP 1 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0 Sin HAART Con HAART Dias de seguimiento Referencia: Miralles P. AIDS 1998.

6 CMV y HAART Situación n a los 17 meses del diagnóstico de retinitis CMV Pre-HAART Post-HAART (n=17) (n=17) Recidiva 77% 42% Muerte 95% 6% Todas las recidivas post-haart en los 3 primeros meses (3 vitritis). Referencia: JL Casado JAIDS 1998

7 Infección por CMV durante el TAR 5 pacientes diagnosticados de retinitis por CMV tras haber iniciado HAART. Ninguno con antecedentes de enfermedad por CMV. Los CD4 en el momento del diagnóstico de la retinitis eran de 195 (pre-tratamiento: 85). Se interpreta como la manifestación n clínica de una retinitis subclínica subyacente tras la recuperación n de la respuesta inflamatoria. Referencia: M. Jacobson, Lancet 1997.

8 Zóster tras inicio de HAART

9 Herpes Zoster y TAR 14 de 193 pacientes (7%) tras introducción n de inhibidor de proteasa presentan episodio de zóster z (Incidencia 9 veces mayor a la previa). 12 episodios se presentan en las semanas 4 a 16. Se relaciona con un mayor incremento de CD8. Referencia: Martínez. Clin Infect Dis 1998.

10 TB-VIH: Empeoramiento paradójico Las definen como: reaparición n de fiebre (sin otro foco) aparición n o crecimiento de adenopatías, as, infiltrados pulmonares o derrame pleural. Incidencia: 2% en VIH - 7% en VIH + sin HAART 36% en pacientes VIH tras iniciar HAART Relación n con positivización n del PPD Referencia: Narita M. Am J Respir Crit Care Med 1998; 158:

11 Linfadenitis por MAI

12 EDMAC durante el TAR 52 episodios de linfadenitis por micobacterias: 12 en los 3 primeros meses tras tratamiento ARV 40 sin relación con inicio de tratamiento ARV Tras tratamiento ARV: Mayores CD4 (150 frente a 20) Más fistulización (50% frente 0%) Menos diseminación (25% frente 70%) Menos síntomas fiebre 58% vs 82% Pérdida de peso 17% vs 74% Referencia: Phillips. JAIDS 1999

13 Reacciones Inflamatorias en Pacientes VIH+ tras Inicio de HAART Aparecen poco despues del inicio del HAART Se asocian con profunda reducción n de la carga viral del VIH y aumento de CD4 La presentación n clínica es atípica respecto a los pacientes no tratados Los casos mejoran continuando HAART Se denominan síndromes de restauración n inmune inflamatorios (IRIS) Referencias: 1 Jacobson MA. Lancet 1997;349: Race EM. Lancet 1998; 351: DeSimone JA. Ann Intern Med 2000;133:

14 Incidencia de IRIS según CD4 Muller M. Lancet Infect Dis 2010

15 Incidencia de IRIS en pacientes con diagnóstico previo de I.O. Muller M. Lancet Infect Dis 2010

17 Síndrome Inflamatorio de Restauración Inmunológica (IRIS) Espectro Tuberculosis Enfermedad diseminada por MAC Enfermedad por Cytomegalovirus Criptococosis Leucoencefalopatía a multifocal progresiva Herpes zoster y simplex Toxoplasmosis Pnemocystis jirovecii Histoplasmosis Sarcoma de Kaposi Hepatitis B y C

18 Síndrome Inflamatorio de Restauración Inmunológica (IRIS) Otras manifestaciones Enf. de Graves, tiroiditis autoinmune. Foliculitis eosinofílica Enf de Castelman. Sarcoidosis.

19 TB y HAART

20 Reacciones Paradójicas de TB No Relacionadas con HAART Descritas en personas inmunocompetentes Crecimiento de adenopatías as 1 Distress Distress respiratorio agudo 2 Aumento/aparición n de derrame pleural 3 Aumento Aumento de tuberculomas intracraneales 4,5 Descritas en personas VIH+ sin HAART 6 Referencias: 1 Campbell IA. Tubercle 1977;58:171-9; 2 Onwubalili JK. QJM 1986;230: Al-Majed SA. Respir Med 1996;90: Rao GP. J Neursosurgery 1995;83: Afgani B. Clin Infect Dis 1994;19: Hill AR. Clin Infect Dis 1994;19:

21 Reacciones Paradójicas de TB No Relacionadas con HAART Siempre en relación n con inicio de tratamiento antituberculoso Atribuido a: Recuperación n de la hipersensibilidad retardada Aumento Aumento de la exposición n y reacción n a Ag micobacterianos tras el tratamiento antitb 1 Referencia: 1 Ellner JJ. J Immunol 1978;121:

22 Restauración Inmunológica y TB Primeras Descripciones Presentación n similar a las reacciones paradójicas de TB en inmunocompetentes Fiebre elevada Agravamiento infiltrados pulmonares Crecimiento de adenopatías as Lesiones de SNC Ocurre en tratamiento de TB pulmonar o extrapulmonar Buena evolución Referencias: 1 Chien JW. Chest 1998; 114: Crump JA. Clin Infect Dis 1998;26: John M. Med J Aust 1998;169: Furrer H. Am J Med 1999;106:

23 Restauración Inmunológica y TB Incidencia y Factores de Riesgo Hospital de tuberculosis de Florida Estudio prospectivo VIH+ VIH+ con tratamiento antitb y anti VIH (n=33) VIH- con tratamiento antitb (n=55) VIH+ VIH+ con tratamiento antitb (n=28) Evaluación n de la incidencia y relación n con el tratamiento antirretroviral Referencia: Narita M. Am J Respir Crit Care Med 1998; 158:

24 Restauración Inmunológica y TB Incidencia y Factores de Riesgo Grupo 1 Grupo 2 Grupo 3 (n=33) (n=55) (n=28) Con reacciones Paradójicas (36%) (2%) (7%) Sin reacciones Paradójicas Referencia: Narita M. Am J Respir Crit Care Med 1998; 158:

25 Restauración Inmunológica y TB Manifestaciones clínicas Empeoramiento de síntomas s presentes Fiebre, malestar, tos Empeoramiento/aparición n de manifestaciones extrarrespiratorias Linfadenitis, tuberculomas intracraneales, piel Empeoramiento/aparición n de datos Rx Derrame pleural, infiltrados, adenopatias, distress Microbiología Ausencia de BAAR, no crecimiento/resistencias

26 Restauración Inmunológica y TB Incidencia y Factores de Riesgo Sin R.P (n=18) Con R.P. (n=12) p Edad 40,5 35,8 0,122 CD4 basales 83 (5-820) 54 (2-133) 0,150 Aumento CD4 32,5 27,5 0,763 Carga Viral basal 5,32 5,88 0,121 Caida Carga Viral 1,34 2,20 0,084 Referencia: Narita M. Am J Respir Crit Care Med 1998; 158:

27 Restauración Inmunológica y TB Incidencia y Factores de Riesgo Se descartan otras causas (fracaso del tratamiento, fiebre por fármacos, f otras infecciones) para explicar los hallazgos 6 de 7 pacientes anérgicos convirtieron el PPD (diámetro mm) Las reacciones ocurrieron más m s en relación n con la administración n de HAART (15 días) d que tratamiento antitb (109 días) d Todas las reacciones ocurrieron con <200 CD4 Buena evolución n con tratamiento antitb Referencia: Narita M. Am J Respir Crit Care Med 1998; 158:

28 Restauración Inmunológica y TB Experiencia Hospital Ramón y Cajal Estudio retrospectivo, pacientes SIDA-TB (76 analizables) Grupo Grupo 1: con HAART (n=17) Grupo Grupo 2: con 2 Análogos (n=40) Grupo Grupo 3: sin tratamiento (n=19) Evaluación n de la incidencia y factores predictores Referencia: E Navas. Arch Intern Med 2001

29 Restauración Inmunológica y TB Experiencia Hospital Ramón y Cajal Grupo 1 Grupo 2 Grupo 3 (n=17) (n=40) (n=19) Con reacciones Paradójicas (35%) Sin reacciones Paradójicas Referencia: E Navas. Arch Intern Med 2001

30 Restauración Inmunológica y TB Experiencia Hospital Ramón y Cajal Sin R.P (n=11) Con R.P. (n=6) p CD4 basales 35 (18-225) 45 (30-312) 312) NS Aumento CD NS Carga Viral basal 5,1 6,1 NS Cambio Carga Viral +0,4-2,4 0,02 Tº inicio HAART, díasd ,5 0,01 Tº inicio <2 meses 2/11 (18%) 6/6 (100%) 0,002 Referencia: E Navas. Arch Intern Med 2001

31 Restauración Inmunológica y TB Experiencia Hospital Ramón y Cajal Todos los pacientes curaron sin secuelas Se mantuvo el tratamiento antitb en todos los pacientes Se administró corticoides en 2 pacientes Algunos pacientes suspendieron temporalmente el TARV con reincorporación posterior Referencia: E Navas. Arch Intern Med 2001

32 Incidencia y factores de riesgo del SRI asociado a tuberculosis (ensayo clínico CAMELIA) 661 pacientes infectados por VIH naïve a TARGA con 200 CD4/µL reclutados en el ensayo Camelia: aleatorizados a inicio TARGA precoz (a 2 semanas) vs. tardío (a 8 semanas tras inicio tratamiento TB) 64 pacientes excluidos: - 16 micobacterias no tuberculosis - 37 muertes antes inicio TARGA - 2 retirados antes inicio TARGA - 9 pérdidas de seguimiento 597 pacientes en este subestudio 155 (26%) desarrollaron SRI 442 no desarrollaron SRI Laureillard et al. IAS Roma 2011, julio. Abstract WEAX0104

33 Incidencia y factores de riesgo del SRI asociado a tuberculosis (ensayo clínico CAMELIA) Tasa de incidencia: 3,16/100 personas-mes (IC 95%: 2,7 a 3,7). Mediana de tiempo a SRI tras inicio TARGA: ~14 días sin diferencias en ambos brazos (p=0,53). Principales manifestaciones clínicas: Fiebre (n=106; 68,3%) Adenopatías (n=94; 60,6%) Dolor abdominal (n=44; 28,3%). 75% casos tratados con antinflamatorios (esteroideos y AINE) y el 96% (n=148) se resolvieron. Seis muertes directamente atribuibles a SRI. Laureillard et al. IAS Roma 2011, julio. Abstract WEAX0104

34 Incidencia y factores de riesgo del SRI asociado a tuberculosis (ensayo clínico CAMELIA) Factores de riesgo HR ajustada IC 95% p Brazo Precoz Tardío 2,23 1 1,51 3,27 <0,001 Recuento CD4, células/µl ,85 1 1,02 3,34 0,04 Localización TB Pulmonar Extra-pulmonar Diseminada 1 2,06 1,61 1,34 3,17 1,10 2,37 0,001 Nodo linfático Intratorácico Ausente Presente 1 1,64 1,19 2,26 0, Laureillard et al. IAS Roma 2011, julio. Abstract WEAX0104

35 Ensayo SAPiT: el síndrome de reconstitución inmune (SRI) es más frecuente y severo con el inicio precoz del TARGA en pacientes que reciben tuberculostáticos Definición de SRI del estudio Nueva instauración o empeoramiento de síntomas, signos o hallazgos radiológicos relacionados en el tiempo con el inicio del TARGA, junto con un aumento de CD4, descenso de CV y exclusión de TB confirmada o fracaso terapéutico al TARGA, toxicidad, falta de adherencia o nuevas infecciones oportunistas concomitantes. Retrospectivamente se comprobó que todos los casos cumplían los criterios de la International Network for the Study of HIV-Associated IRIS Cases de Evaluación del SRI La severidad del SRI se midió en función del número asociado de: - muertes - eventos que amenazaban la vida - hospitalizaciones y duración de la hospitalización - requerimientos de esteroides - SRI no resueltos o resueltos con secuelas al final del estudio. Naidoo et al. IAS Roma 2011, julio. Abstract WEAX0105

36 Ensayo SAPiT: el síndrome de reconstitución inmune (SRI) es más frecuente y severo con el inicio precoz del TARGA en pacientes que reciben tuberculostáticos 642 Aleatorizados 214 tratamiento precoz integrado 215 tratamiento tardío integrado 213 tratamiento secuencial Iniciaron TARGA 198 (92,5%) Iniciaron TARGA 164 (76,3%) Iniciaron TARGA 139 (65,3%) 43 casos de SRI 18 casos de SRI 19 casos de SRI Evolución SRI Muerte=2 Resolución=38 No resolución=1 Resolución con secuelas=2 Evolución SRI Resolución=18 Evolución SRI Resolución=16 No resolución=1 Resolución con secuelas=1 Desconocido=1 Naidoo et al. IAS Roma 2011, julio. Abstract WEAX0105

37 Ensayo SAPiT: el síndrome de reconstitución inmune (SRI) es más frecuente y severo con el inicio precoz del TARGA en pacientes que reciben tuberculostáticos Tasa de incidencia / 100 P-año p valor Brazo Precoz Tardío Secuencial precoz vs. tardío precoz vs. secuencial tardío vs. secuencial Todos los pac. 19,5 7,5 8,1 < 0,001 < 0,001 0,86 Incidencia de SRI estratificada por recuento de CD4+ (células/mm 3 ) < 50 45,5 9,7 19,7 0,004 0,05 0, ,3 7,1 5,6 0,01 0,003 0,53 Naidoo et al. IAS Roma 2011, julio. Abstract WEAX0105

38 Ensayo SAPiT: el síndrome de reconstitución inmune (SRI) es más frecuente y severo con el inicio precoz del TARGA en pacientes que reciben tuberculostáticos Severidad del SRI Brazo Precoz Tardío Secuencial p-valor Número de pacientes con SRI Pacientes hospitalizados por SRI, %(n) ,9 (18) 22,2 (4) 5,3 (1) 0,01 Pacientes que recibieron esteroides por SRI,% (n) Muertes asociadas a SRI, % (n) 9,3 (4) 5,6 (1) 15,8 (3) 0,69 4,7 (2) 0 0 1,00 Naidoo et al. IAS Roma 2011, julio. Abstract WEAX0105

40 Manejo del IRIS Dilemas Diagnósticos IRIS Recidiva IO Toxicidad fármacof Nueva enfermedad Dilemas Terapéuticos Parar o continuar TAR Parar o cambiar el TAR de la IO Añadir tratamiento inmunosupresor

41 Manejo del IRIS Dilemas Diagnósticos IRIS Recidiva IO Toxicidad fármacof Nueva enfermedad

42 TAR y el tratamiento de TB Paciente con TB tratado con TAR Recuperación inmunológica asintomática Reaparición de síntomas originales Síntomas nuevos Recidiva IRIS IO nueva Toxicidad fármacos IRIS IRIS paradójico

43 TAR con infección subclínica TAR en enfermedad por VIH avanzada Recuperación inmunológica asintomática IRIS IRIS desenmascarador

44 Síndrome Inflamatorio de Restauración Inmunológica (IRIS) Criterios Diagnósticos SIDA o recuento de CD4 bajo antes de iniciar el TAR. Buena respuesta inmunovirológica al TAR: CV log en 8 semanas CD4 x en 8 semanas Relación n temporal entre el inicio del TAR y la aparición n del síndrome (en las primeras semanas) IRIS paradójico IRIS desenmascarador Manifestaciones clínicas de un síndrome s inflamatorio Descartar otras causas (fracaso, resistencias, superinfección, n, toxicidad) Meintjes D, Lancet Infect Dis 2008; Sexton DJ. UpToDate 2010

46 Manejo del IRIS Dilemas Diagnósticos IRIS Recidiva IO Toxicidad fármacof Nueva enfermedad Dilemas Terapéuticos Parar o continuar TAR Parar o cambiar el TAR de la IO Añadir tratamiento inmunosupresor

47 Manejo del IRIS Dilemas Terapéuticos Parar o continuar TAR Parar o cambiar el TAR de la IO Añadir tratamiento inmunosupresor

48 Síndrome de reconstitución inmune Manejo 1. Intentar evitarlo: - Elegir el mejor momento de inicio del TAR - Diagnóstico y tratamiento previo? de IOs. - Mantener las profilaxis. - Fondo de ojo? En pacientes con menos de 100 CD4. 2. Tratamiento antirretoviral: - Estos procesos suelen resolverse sin retirar el HAART ( No confundir con fracaso o toxicidad!!). 3. Tratamiento etiológico: - No suelen recidivar tras tratamiento de inducción. n.

49 Síndrome de reconstitución inmune Manejo 4. Tratamiento antiinflamatorio: - Puede ser necesario en algunos cuadros más m intensos o tórpidos t (corticoides y/o AINES). - No hay estudios controlados que valoren su eficacia, pero su uso parece seguro y adecuado. - En el caso de TB, algunos ensayos han mostrado mejoría a con los esteroides (prednisona 1 mg/kg) 5. Valorar la cirugía a en linfadenitis por micobacterias.

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