EXPERIENCIA CON ÁCIDO-CIS RETINOICO EN EL TRATAMIENTO DEL CANCER DE TIROIDES

EXPERIENCIA CON ÁCIDO-CIS RETINOICO EN EL TRATAMIENTO DEL CANCER DE TIROIDES II. Moraga, MA Tapia, F. Martín-Castillo, M. Villa, A. Ramos, V. Millán*, P. Borrell*, AL Marco. Sección de Endocrinología y Nutrición. Hospital de Móstoles *Servicio de Medicina Nuclear. Hospital Central de la Cruz Roja. Sesión interhospitalaria Madrid 09 junio 2005

INTRODUCCIÓN Desdiferenciación tumoral: 30% de los casos de carcinoma diferenciado de tiroides. Refractarios al tratamiento con I-131. Acido 13-cis-retinoico Rediferenciación parcial Efectos antiproliferativos Tumor sensible al I-131 Regresión tumoral

RESULTADOS DE ESTUDIOS I GRÜNWALD et al. 12 pacientes. Cis-retinoico 0.65-1.74 mg/kg/d 2-10m. Dosis I-131 terapéutica. Aumento de captación de I-131 en 5 pacientes (41%), junto con elevación de niveles de Tg (en el resto descendieron). J Nucl Med 1998; 39:1555-1558 J Nucl Med 1998: 1903-1906

RESULTADOS DE ESTUDIOS II SIMON et al. Alemania. Varios centros. 50 pacientes. 1mg/kg/d de ác. cis-retinoico durante 5 semanas. Dosis terapéutica de I-131.. Captación de I-131: (42%) (no relación con tipo histológico) En 13 pac: elevado incremento (26%) En 8 pac: moderado incremento. Niveles de Tg: En 30 pac: aumentan los niveles (60%). En 12 pac: descienden (24%). Resto estables. Tamaño tumoral (estudiado sólo en 37 pac): En 6 de ellos disminuye (16%) (no relación con captación). En 9 aumenta. European Journal of Nuclear Medicine 2002; 29: 775.

RESULTADOS DE ESTUDIOS III GRÜNING et al. Alemania. 25 pacientes. 1 mg/kg/d de ác. cis-retinoico durante 3 meses. Dosis terapéutica. 11 pacientes (44%): mejora la captación en lesiones ya conocidas (en 3 de forma significativa). Se conocieron nuevas lesiones que previamente no captaban. Niveles de Tg: en 9 aumentaron, en 8 descendieron, 6 no cambiaron. No correlación entre la variación de la Tg y la captación. European Journal of Endocrinology 2003; 148: 395.

RESULTADOS DE ESTUDIOS IV COELHO, et al. Brasil. 5 pacientes. 1.5 mg/kg/d de cis-retinoico 5 semanas. Dosis terapéutica I-131. Captación: Aumenta en 2 pacientes (40%) (ambos foliculares). Tg en On a los 3m: desciende en 2, aumenta en 2, en 1 no varía. Tamaño tumoral: 1 aumenta, 1 disminuye, en 2 no varía. J Endocrinol. Invest. 2004; 27:334-339.

RESULTADOS DE ESTUDIOS V SHORT et al. UK. 16 pacientes. Cis-retinoico 1.5 mg/kg/d 8 semanas. Rastreo corporal total. Captación: Aumenta en 1 paciente. Tg en Off: En 8 pacientes aumenta; en 3 disminuye. Tamaño: Aumento en 4 pacientes, 5 estables. Clinical Oncology 2004; 16: 569-574.

MATERIAL Y MÉTODOS Pacientes con: Cifras elevadas de tiroglobulina con anticuerpos negativos. Ausencia de captación en los rastreos. Otras pruebas de imagen negativas o no concluyentes o Mtx conocidas no tratables. Se administra Acido cis-retinoico a dosis de 1.5 mg/kg/día durante 6 semanas + dosis terapéutica de I-131 posterior. La respuesta se evalúa según 3 puntos: 1.- Captación dosis terapéutica de I-131 2.- Niveles de Tg en On antes, 3 y 6 m después. 3.- Tamaño tumoral

PACIENTE Nº 1 (IDG) 1 Mujer, 40 años al dgco. Carcinoma de células de Hürthle mínimamente invasivo en 1996. 2 dosis ablativas de I-131 (dosis total acumulada 230 mci). Rastreo con I-131 (julio 2002): negativo. Tg en Off: 69.5, TgAb neg. Rx Torax, eco cervical, TAC cervico-torácico, rastreo-mibi, PET: negativos. Junio 2004: Acido cis-retinoico + dosis de 150 mci de I-131. Buena tolerancia.

PACIENTE Nº1 (IDG): PEQUEÑO FOCO PUNTUAL HIPERCAPTANTE A NIVEL DE REGIÓN BUCAL CENTRAL, SITUADO ENTRE LAS DOS GLÁNDULAS SUBLINGUALES, PUDIENDO CORRESPONDER A TEJIDO TIROIDEO SUBLINGUAL A ESE NIVEL.

PACIENTE Nº 1 IDG 3 EVOLUCIÓN: Niveles de Tg en On: Prerretinoico: 44.7 Post-I-131 (3 m): 59.5 Post-I-131 (6 m): 87.8

PACIENTE Nº2 CAA 1 Mujer 30 años. Ca papilar de 4cm en 1997. 3 dosis ablativas de I-131 (dosis total acumulada 331 mci). Rastreo postdosis negativo. Sep 2003: Tg en Off 36, anticuerpos negativos. Rastreo negativo. Eco cervical, CT toracoabdominal, Gammagrafía ósea, PET negativos. Enero 2005: cis-retinoico + dosis de 150 mci de I-131. Buena tolerancia.

PACIENTE Nº2 (CAA): DÉBIL CAPTACIÓN A NIVEL DEL LECHO TIROIDEO DERECHO, EN SU MARGEN INFERIOR.

PACIENTE Nº2 CAA 3 EVOLUCIÓN: Niveles de Tg en On: Prerretinoico: 30 Post-I-131 (3 m): 9.1 Post-I-131 (5m): 7.7

PACIENTE Nº3 RGN 1 Mujer 43 años Ca papilar multicéntrico 1995. Dosis ablativa: 100 mci Nov 2003: Tg en Off 6. Rastreo negativo. Eco cervical: 2 pequeños nódulos lecho tiroideo derecho. PET : adenopatía submandibular derecha. Rechaza reintervención. Enero 2005: Cis-retinoico + dosis terepéutica de I-131 de 150 mci. Buena tolerancia.

PACIENTE Nº3 (RGN): ZONA DE MEDIANO TAMAÑO Y DÉBILCAPTACIÓN A NIVEL DEL LECHO TIROIDEO DERECHO.

PACIENTE Nº3 RGN 3 EVOLUCIÓN: Niveles de Tg en On Prerretinoico: 2.1 Post-I-131 (3m): 2 Post-I-131 (5m): 3.1

PACIENTE Nº 4 SSS 1 Mujer, 21 años. Carcinoma papilar que infiltra pared anterior de tráquea en 1994. Micrometástasis pulmonares que desaparecen tras 3 dosis de I-131 (total 313 mci). Cifras de Tg elevadas persistentes y en aumento, con rastreos negativos desde 1996. Rastreo postdosis (150 mci) en 1999 positivo a nivel submaxilar y calota craneal. Resultados discordantes en otras pruebas de imagen. PET negativo. Nov 2001: Exploración quirúrgica de región cervical: - Tg en Off 106; Tg en On 6. Mayo 2004: Cis-retinoico + dosis terapéutica de 175 mci de I-131. Buena tolerancia.

PACIENTE Nº4 (SSS): DEPÓSITO DIFUSO DEL MATERIAL RADIACTIVO A NIVEL DE AMBOS CAMPOS PULMONARES. RESTO DE DEPÓSITOS EN LOCALIZACIONES FISIOLÓGICAS. DGCO: MICROMETÁSTASIS PULMONARES BILATERALES.

PACIENTE Nº4 (SSS): DEPÓSITO DIFUSO DEL MATERIAL RADIACTIVO A NIVEL DE AMBOS CAMPOS PULMONARES. RESTO DE DEPÓSITOS EN LOCALIZACIONES FISIOLÓGICAS. DGCO: MICROMETÁSTASIS PULMONARES BILATERALES.

PACIENTE Nº 4 SSS 3 EVOLUCIÓN: Niveles de Tg en On Prerretinoico: 9.5 Post-I-131 (3m): 8.6 Post-I-131 (7m): 6.6.

PACIENTE Nº 5 MCG 1 Mujer 44 años Ca papilar variante esclerosante-infiltrativa difusa en 1995. 3 dosis ablativas de I-131 (total 345). Adenopatías cervicales que se intervienen en el 2002. Tg en Off junio 2003 7.1; rastreo negativo, eco y PET -. En enero 2004: Cis-retinoico + dosis terapéutica I-131 de 150 mci. Buena tolerancia.

PACIENTE Nº5 (MCG): PEQUEÑO FOCO PUNTUAL DE INTENSA CAPTACIÓN EN MEDIASTINO SUPERIOR EN LÍNEA MEDIA, COMPATIBLE CON PEQUEÑA ADENOPATÍA. OTRO FOCO A NIVEL DE MAXILAR SUPERIOR IZQUIERDO (RESTOS, TIROIDES SUBLINGUAL,...). DGCO: POSIBLE ADENOPATÍA EN MEDIASTINO (no se objetiva en CT).

PACIENTE Nº 5 MCG 3 Evolución niveles de Tg en On: Tg prerretinoico: 2.2 Tg (3m): 3 Tg (8m): 2.9 Tg (12 m): 3.9 Tg (15 m): 4.4

PACIENTE Nº6 ARR 1 Mujer, 41 años. Carcinoma mixto foliculo-papilar en 1998. 3 dosis ablativas de I-131 (total 400 mci). Rastreo tras última dosis: débil acúmulo en hemipelvis izquierda. Se confirma lesión ósea en ala sacra izquierda y cabeza femoral izquierda en Rx y RMN. Dic 2000: Extirpación quirúrgica de cabeza femoral con implantación de prótesis de cadera. Tg en On (100) Dosis de 200 mci I-131(junio 2001): No mtx a distancia. Tg en Off > 300, TgAb neg. Gammagrafía ósea y RMN: lesión ósea focal en ala sacra izquierda de 4 cm de diámetro. RT. RMN pélvica tras RT: lesión de 3 cm, que también afecta articulación sacroliaca. Julio 2003: Cis-retinoico + dosis de I-131 (200 mci)

Nº6 (ARR): RESULTADO: DEPÓSITO GRANDE Y CON GRAN INTENSIDAD DE CAPTACIÓN EN REGIÓN SACROILIACA IZQUIERDA, A NIVEL DE LA MTX ÓSEA. PEQUEÑO FOCO A NIVEL CERVICAL.

PACIENTE Nº6 ARR 4 EVOLUCIÓN: Niveles de Tg en On: Previos > 300 3m después: 115 9m después: 139 Lesión igual 12 m después: 191 15 m después: 350 Lesión igual 18 m después: 450

RESULTADOS 1 Captación: en todos los pacientes (2 débiles) Captación a nivel locorregional: 3 pac. (1 lesión conocida) Micrometástasis pulmonares: 1 pac. Depósito a nivel de mediastino: 1 pac. Depósito a nivel de metástasis sacroiliaca izquierda: 1 pac. (lesión conocida) Tg en On a los 6 meses: Disminuye más de un 10%: 3 (Mtx locorr, Mtx ósea, Mtx pulm) Aumenta más de un 10%: 3 (2 Mtx locorreg, Mtx mediastino) Tamaño tumoral: (1 paciente): Estable.

RESULTADOS Paciente Tipo Dosis acumula Dois administr Captacion tras Cis Tg pre On Tg post 3m Tg post 6m IDG Hürthle 230 150 Locorregional (I) 44.7 59.5 87.8 CAA Papilar 330 150 Locorregional (D) 30 9.1 7.7 RGN Papilar 100 150 Locorregional (D) 2.1 2 3.1 SSS Papilar 463 175 Mtx pulmonares(m) MCG Papilar 345 150 Mediastino (I) ARR Mixto 600 200 Mtx ósea conocida (I) I: captación intensa M: captación moderada D: captación débil 9.5 8.6 6.6 2.2 3 2.9 300 115 139 50%: Aum. Captación y disminuye Tg 60%: Localización de lesiones nuevas

CONCLUSION La terapia con ácido cis-retinoico puede hacer que capten I-131 las lesiones previamente no captantes Localización Tratamiento

PENDIENTE: 1.- Efecto sobre morbi-mortalidad. 2.- Si afecta a la progresión tumoral, y cuál es el mecanismo (efecto antiproliferativo del retinoico vs acción del I-131). 3.- Cuándo, cuánto y a quién administrar retinoico. 4.-Cómo evaluar la respuesta. Significado de la evolución de los niveles de Tg tras retinoico.