PROF. DR. CATTANEO, RODOLFO E.

ACTUALIZACIÓN EN HEPATITIS B PROF. DR. CATTANEO, RODOLFO E.

VIRUS DE LA HEPATITIS B Problema de salud mundial Novena causa de muerte Causa importante de cirrosis Relación con carcinoma hepatocelular

10 PRINCIPALES CAUSAS DE MUERTE POR ENFERMEDADES INFECCIOSAS EN EL MUNDO (2000) Enfermedad Muertes por año Infecciones del tracto respiratorio bajo ~ 3.5 millones HIV/SIDA ~ 3.0 millones Enfermedades diarreicas ~ 2.2 millones Tuberculosis ~ 2.0 millones Malaria ~ 1-3 millones Sarampión ~ 888,000 Hepatitis B ~ 500,000-750,000 Pertussis ~ 355,000 Tétanos Neonatal ~ 300,000 Hepatitis C ~ 250,000 WHO. Hepatitis B. 2002. Maynard JE, et al

DISTRIBUCIÓN GEOGRÁFICA DE LA INFECCIÓN CRÓNICA POR HBV Prevalencia HBsAg 8% (alta) 2% - 7% (intermedia) < 2% (baja) Weinbaum CM, et al. MMWR Recomm Rep. 2008;57(RR-8):1-20.

HBV: 10 Genotipos Genotipo A B and C D E F G H I J Distribución Geográfica America del Norte, norte de Europa, India, y Africa Asia Sur de Europa, Medio Oriente, e India Africa occidental y Sur de Africa America Central y Sur Estados Unidos y Europa America Central y California Vietnam Japón Fung SK, et al. 2004;40:790-792. Norder H, et al. Intervirology. 2004;47:289-309. Tuan Huy TT, et al. J Virol. 2008;82:5657-5663. Tatematsu K, et al. J Virol. 2009;83:10538-10547.

INFECCIÓN POR VHB Respuesta inmune eficaz Resolución de la infección 94 % Respuesta inmune exagerada Hepatitis fulminante 1 % Respuesta inmune ineficaz Evolución a la cronicidad 5 %

VÍA DE REPLICACIÓN DEL HBV 2. Denudamiento viral Núcleo 3. Reparación 1. HBV se une a los receptores de membrana y penetra en la celula Espacio extracelular 11. Virión completo que brota de la membrana celular Hepatocito 6. Traducción en proteínas 4. Transcripción 7. Ensamblaje del core y empaqueta miento del RNA 10. Ensamblaje de la nucleocápsode y de la envoltura cccdna 5. mrna deja el núcleo 8. Síntesis de DNA por TR 9. Síntesis de DNA + por polimerasa

HEPATITIS CRÓNICA B Evaluación del curso de la infección combinando varios parámetros Serología (HBeAg) Nivel de HBV DNA Niveles de transaminasas Biopsia hepática o Elastografía Hepática

ESTADIOS DE LA INFECCIÓN CRÓNICA POR HBV HBsAg positivo Immunotolerancia HBeAg+ HBeAg-/anti-HBe+ (precore/core promoter variants) < >< > HBV DNA 2 x 10 8-2 x 10 11 IU/mL Immunoeliminación Hep Cron HBeAg + 200,000-2 x 10 9 IU/mL Inmunocontrol Portador inactivo < 2000 IU/mL Reactivación Hep Cron HBeAg - > 2000 IU/mL ALT Lesión Lesión severa a moderada normal o leve Cirrosis Tratar Lesión Normal/leve Cirrosis inactiva Lesión Moderada/severa Cirrosis Tratar

TRATAMIENTO DE HEPATITIS CRÓNICA HBV Diferentes guias* HBV DNA, IU/mL HBeAg Positivo ALT HBeAg Negativo HBV DNA, IU/mL ALT EASL 2009 [1] > 2000 > ULN > 2000 > ULN APASL 2008 [2] 20,000 > 2 x ULN 2000 > 2 x ULN AASLD 2009 [3] > 20,000 > 2 x ULN or (+) biopsia 20,000** 2 x ULN or (+) biopsia PBH: A2 F2 Todos los criterios para HBV DNA, ALT e histo deben reunirse. De no ser asi, las guías recomiendan control y decisión de tratamiento sobre bases individuales (edad, antecedentes, etc). 1. EASL. J Hepatol. 2009;50:227-242.2. Liaw YF, et al. Hepatol Int. 2008;3:263-283. 3. Lok ASF, McMahon BJ. Hepatology. 2009;50:661-662.

RECOMENDACIONES A PERSONAS CON RIESGO DE PROGRESIÓN, CIRROSIS Y CANCER Factor de Riesgo Tabaco Alcohol Higado Graso Edad Sexo M > F HBV DNA y ALT Elevadas ALT Elevada Fibrosis Cirrosis Genotype C+ Mutaciones Precore y promotor del Core Acción Recomendada Abandonar Discontinuar Disminuir de peso No se puede intervenir No se puede intervenir Primera línea de tratamiento Confirmar causa de elevación Evaluación completa y estadio No olvidar este estadio de la enfermedad Tener en cuenta como parte del riesgo Tener en cuenta como parte del riesgo Coinfección con HIV/HCV/HDV Historia familiar de HCC Testear a todos los pacientes Afecta fuertemente a la decisión de tratamiento

ELASTOGRAFÍA HEPÁTICA TRANSICIONAL (Fibroscan ) Mide la dureza hepática cuantificando la fibrosis de manera no invasiva e indolora Sumamente útil en la detección de cirrosis y evaluación de hipertensión portal (valor pronóstico)

ELASTOGRAFÍA HEPÁTICA Y CIRROSIS Los resultados varían desde 13 Kpa hasta 75 Kpa El grado de dureza se correlaciona con: El score de Child-Pugh Parámetros clínicos (sangrado de varices esofágicas, ascitis, HCC) Parámetros biológicos (plaquetas, TP, factor V, albúmina, bil) Parámetros de severidad (várices esofágicas 2/ 3, esplenomegalia)

QUE DROGA ELEGIR PARA UN PRIMER TRATAMIENTO? Interferón (Peg) vs Análogos nucleos(t)idos

Schematic of interferon (IFN)-α and nucleoside analog (NA) modes of action. Fabien Zoulim, and David Durantel Cold Spring Harb Perspect Med 2015;5:a021501 2015 by Cold Spring Harbor Laboratory Press

TRATAMIENTO INICIAL DE ACUERDO A LAS CARACTERISTICAS DEL PACIENTE Interferon (Peg) Joven y motivado Sin comorbilidades Bajo nivel de HBV DNA ALT basal > 2-3 LSN Genotipo A o B Sin cirrosis Sin Inmunocompromiso Sin enfermedad AI Análogos nucleos(t)idos Cualquier edad Comorbilidades Cualquier nivel de HBV DNA Cualquier ALT Genotipo indistinto Con o sin cirrosis Quimioterapia, embarazo, HIV, trasplante Keeffe EB, et al. Clin Gastroenterol Hepatol. 2008;6:1315-1341. EASL HBV Guidelines. J Hepatol. 2009;50:227-242. Lok AS, et al. Hepatology. 2007;45:507-539.

NEPTUNE: HBsAg como marcador de respuesta al PegIFN HBsAg < 20.000 UI/mL como marcador de respuesta a PegIFN HBsAg > 20.000 UI/mL semana 12-24 predice ausencia de conversión de HBeAg La combinación del descenso de ALT y HBsAg incrementan el valor predictivo positivo Gane E, et al. EASL 2011.

IL28B Distribution (%) IL28B: PREDICTOR DE RESPUESTA A TRATAMIENTO CON PegINF? IL28B Genotype and HBsAg Clearance 100 80 60 40 20 0 P =.28 50 44 3547 6 HBsAg Clearance 18 No HBsAg Clearance CC CT TT Mangia A, et al. EASL 2011.

RECOMENDACIONES PARA EL MONITOREO DE TRATAMIENTO CON INTERFERON Hepatograma, Hemograma HBV DNA, TSH HBeAg, Anti-HBe HBsAg Durante tratamiento c/4sem c/12sem c/24sem Post tratamiento 12 y 24 sem c/6m Lok AS, et al. Hepatology. 2009;50:661-662. EASL. J Hepatol. 2009;50:227-242.

RECOMENDACIONES PARA MONITOREO DE TRATAMIENTO CON NUCLEOS(T)IDOS Durante tratamiento Hepatograma HBV DNA HBeAg, Anti-HBe Creatinina Sérica HBsAg c/12sem c/12-24sem c/24sem c/12sem c/6-12m Si incremento > 1 log 10 de HBV DNA de estado basal desp de respuesta (Intercurrente) Si descenso < 1 log 10 HBV DNA desp de 12 sem de terapia (EASL) [1] o descenso < 2 log 10 desp 24 sem de terapia (AASLD) [2] (no respondedor primario) Si descenso > 1 log 10 IU/mL en HBV DNA pero detectable [1] (respondedor parcial) Evaluar para compliance y resistencia y considerar terapia de rescate Considerar cambio de terapia Considerar cambio de terapia 1. EASL. J Hepatol. 2009;50:227-242. 2. Lok AS, et al. Hepatology. 2009;50:661-662.

Hepatitis B: Casos especiales Inmunosupresión Embarazo Cirrosis descompensada

RIESGO DE REACTIVACIÓN POR ENFERMEDAD Transplante de médula ósea Transplante de órganos Leucemia Linfoma Mieloma Tumores Sólidos HIV Enfermedades Autoimmunes Enfermedad Inflamatoria Intestinal Disminución de Riesgo Alvarez-Suárez B, et al. Rev Esp Enferm Dig. 2010;102:542-552. Lau GK. Bone Marrow Transplant. 1997;8:795-799. Roche B, Samuel D. Liver Int. 2011;31(Suppl 1):104-110. Hwang JP, et al. AASLD 2011. Abstract 172.

Hepatitis B e inmunosupresión Pueden ser sometidos a trasplante: hígado, riñon, medula ósea Pueden estar coinfectados con HIV Pueden necesitar quimioterapia estándar, TACE u otro tipo de inmunosupresión: Rituximab Infliximab Etanercept Adalimumab Abatacept, Atacicept, Tocilizumab RIESGO DE REACTIVACIÓN DE LA HEPATITIS B

HEPATITIS B: INMUNOSUPRESIÓN Aumento de la carga viral de HBV > x 10 relacionado a inmunosupresión, pudiendo reaparecer HBeAg. Incremento de la ALT. Prevalencia: 14-72%. Expresión variable: De Subclínica a Fulminante. Más común: Elevación subclínica de la ALT 400.

HEPATITIS B: INMUNOSUPRESIÓN Puede ocurrir en cualquier momento durante la quimioterapia o después de haberla finalizado. La mayoría de los pacientes son HBsAg +. Puede ocurrir en casos aislados de anti-hbc + e, incluso en pacientes anti-hbs +. Tasa de mortalidad: 4-60%.

Hepatitis b: inmunosupresión No es el mismo riesgo Reactivación de Hepatitis B por Agentes inmunosupresores Rituximab: ALTO RIESGO Infliximab Etanercept Adalimumab Abatacept, Atacicept, Tocilizumab: SIN DATOS BAJO/MODERADO RIESGO

HEPATITIS B: INMUNOSUPRESIÓN

Hepatitis B: inmunosupresión Antes de iniciar cualquier tratamiento con potencial inmunosupresor es obligatorio investigar la presencia de una infección por VHB (A1) Es necesario administrar tratamiento antiviral profiláctico si el HBsAg o el ADN-VHB son positivos (A1) En los casos con anti-hbc positivo y ADN-VHB negativo la indicación de tratamiento antiviral profiláctico está en función del riesgo de reactivación inherente a la enfermedad subyacente y al tipo de tratamiento inmunosupresor.

Hepatitis B: Inmunosupresión En los pacientes con riesgo alto o medio de reactivación la prevención es claramente preferible al tratamiento de la reactivación una vez iniciada (A1). La lamivudina sigue siendo el fármaco de elección para prevenir la reactivación. En los casos con elevada carga viral basal y/o en los que se prevé que la duración del tratamiento antiviral será prolongada debe considerarse la utilización de entecavir o tenofovir (B1).

Hepatitis B: inmunosupresión La profilaxis debe iniciarse al menos una semana antes que el tratamiento inmunosupresor y debe mantenerse al menos durante 6 o 12 meses tras la finalización del mismo. Dependiendo de las circunstancias basales puede ser necesario mantener el tratamiento antiviral durante tiempo indefinido (B1).

Hepatitis B- HIV Los pacientes coinfectados presentan cifras más elevadas de ADN-VHB En ellos es más frecuente la detección del HBeAg y un aumento del riesgo de morbilidad y mortalidad por enfermedad hepática crónica en comparación con los pacientes no infectados por el VIH En los pacientes infectados por el VIH sin infección por el VHB se debe indicar la vacunación frente al VHB si la cifra de linfocitos CD4 está por encima de los 300-350/l.

Hepatitis B- HIV En la mayoría de los casos se debe indicar tratamiento para las 2 infecciones de forma simultánea utilizando la combinación de TDF y emtricitabina junto con un tercer agente con actividad antirretroviral Esta combinación proporciona mayor eficacia antiviral y retrasa la selección de mutantes resistentes que pueden aparecer con la utilización de LAM sin TDF

Coinfeccion VHB - VHC Los virus de la hepatitis B y C comparten varios mecanismos de transmisión y la coinfección por el virus C se ha descrito en el 7-15% de los pacientes con hepatitis crónica B Habitualmente, la infección por VHC inhibe la replicación del VHB La eficacia de PEG-INF y Ribavirina es similar en los pacientes con hepatitis crónica C y en aquellos con hepatitis crónica B y C

Coinfeccion VHB - VHC Después de la erradicación del VHC se han comunicado en algunos pacientes incrementos en los valores de ADN-VHB, por lo que es importante su monitorización para detectar posibles candidatos al tratamiento antiviral de la hepatitis crónica B. No existen evidencias de la que la eficacia antiviral de los análogos de nucleós(t)ido para la hepatitis B se vea afectada por la coinfección por VHC.

VHB e insuficiencia renal crónica Los pacientes en hemodiálisis constituyen un grupo de riesgo de infección por el VHB. Los pacientes en hemodiálisis pueden tratarse con análogos de nucleós(t)ido siguiendo los mismos criterios que en los pacientes inmunocompetentes y ajustando la dosis según el aclaramiento de creatinina. ETV puede constituir una buena elección en pacientes sin resistencia a LAM.

Hepatitis B aguda La mayoría (95%) de las hepatitis agudas B en adultos inmunocompetentes se resuelven espontáneamente por lo que no existe indicación de tratamiento. En los casos de hepatitis aguda de curso grave se debe indicar tratamiento antiviral. ETV y TDF constituyen las mejores alternativas por su potencia y elevada barrera genética

Lok A, et al. Hepatology. 2007;45:507-539. Keeffe EB, et al. Clin Gastroenterol Hepatol. 2008;6:1315-1341. EASL HBV Guidelines. Journal of Hepatology. 2009;50:227 242. Otras poblaciones a tratar Independientemente de HBV DNA y ALT Rápido deterioro de la función hepática. Cirrosis compensada: DNA > 2,000 IU/mL(AASLD) DNA detectable (EASL) Cirrosis descompensada(dna detectable) Portadores de HBV sometidos a tratamiento inmunosupresor Recurrencia post-trasplante.

Zoulim F, et al. Liver Transpl. 2008; 14:S1 7. Cirrosis descompensada Sin tratamiento, la sobrevida es muy baja en estos pacientes La inhibicion de la replicacion viral frena la progresion de la enfermedad El uso de IFN esta contraindicado por efectos adversos serios Aumenta riesgo de infeccion Aumenta descompensacion de la cirrosis NAs de 1ra generacion tienen limitaciones Baja barrera genetica Alto riesgo de resistencia Nefrotoxicidad? Aumentodel lactato?

Eficacia del entecavir en el tratamiento de los pacientes con en estadio de fibrosis avanzado y cirrosis por VHB N: 55 pacientes Shim et al., J Hepatology 2010;52:176

Toxicidad y acidosis láctica en análogos nucleos(t)idos Posible riesgo de acidosis láctica en pacientes con un MELD elevado ( 22) que reciban tratamiento con analogos nucleos(t)idos. Mayor riesgo de toxicidad mitocondrial debido a una alteración de la función mitocondrial en pacientes con insuficiencia hepática? Se recomienda un monitoreo clinico estricto en pacientes con score de MELD elevado que reciban tratamiento con analogos nucleos(t)idos.

VHB y embarazo 1. El testeo de HBsAg y anti-hbc debe ser realizado en toda paciente embarazada. Si resulta positivo, se debería realizar una carga viral, ya que ésta se correlaciona con el riesgo de contagio. 2. Si la paciente está con terapia antiviral y se embaraza hay que analizar caso a caso y evaluar el riesgo de suspensión de terapia versus el riesgo de teratogenicidad. 3. Tellbivudina y tenofovir son fármacos categoría B. Esta clasificación se refiere a riesgo de teratogenicidad en estudios pre-clínicos. Los antivirales orales (lamivudina, adefovir y entecavir) han sido catalogados en categoría C para uso en embarazadas. AASLD 2009, EASL 2010

VHB y embarazo 4. Eventualmente se puede cambiar a fármacos de categoría B para uso durante el embarazo (telbivudina y tenofovir) hasta el parto y luego cambiarse a su tratamiento previo o continuar con la terapia si está con fármacos de categoría B. 5. Cargas virales elevadas infectan a 30 % de los recién nacidos a pesar de ser vacunados, disminuyendo a 10-15 % si durante el tercer trimestre del embarazo se utiliza lamivudina. También se podría usar entecavir o tenofovir. AASLD 2009, EASL 2010

La incidencia de defectos de nacimiento en el útero con la exposición al VHB Nucleos(t)idos Análogos Los datos obtenidos del Registro Antirretroviral del Embarazo, 1/1989-7/2012. Cohorte internacional, voluntaria prospectivo exposición-registro Datos sobre la exposición de las madres VHB monoinfectados comenzaron en 1/2003 Programa Metropolitano de Defectos Congénitos Atlanta, un programa de vigilancia de defectos de nacimiento poblacional administrado por CDC. Defectos congénitos totales: 2,72% (IC del 95%: 2,68 a 2,76)

Limitaciones del Registro Antirretroviral del Embarazo Depende de la presentación voluntaria de informes La información es crítica pero no verificada A largo plazo de seguimiento es limitada Los datos disponibles para los nacidos vivos solamente No hay datos sobre abortos involuntarios o subsiguiente retraso en el desarrollo Los datos limitados sobre los antivirales utilizados para el VHB monoinfección <100 embarazos reportados por la exposición a adefovir, entecavir o telbivudina Pregnancy Registry. December 2012.

Terapia antiviral para la infección por VHB crónica en las mujeres que consideran iniciar una familia Qué análogos nucleos(t)idos? Seguridad para el feto, incluyendo la exposición durante el primer trimestre: Lamivudina, tenofovir, telbivudina El riesgo de resistencia a los medicamentos: Lamivudina> telbivudina> tenofovir Droga preferida: tenofovir Seguridad establecidas; potente, de bajo riesgo de resistencia a los medicamentos Riesgos y beneficios discutido con el paciente y su cónyuge Informar si queda embarazada

Las mujeres que quedan embarazadas durante el tratamiento Antiviral? Continuar, cambiar o parar? Revise las indicaciones para el tratamiento Fibrosis avanzada o cirrosis: continuar Enfermedad temprana / leve o incierta indicaciones: Stop? Evaluar si se ha llegado a punto final terapéutico Seroconversión del HBeAg: stop? Discuta los posibles riesgos / beneficios para la madre y el feto

Las mujeres que quedan embarazadas durante el tratamiento Antiviral? Al continuar el tratamiento evaluar la seguridad Tenofovir: continuar Lamivudina o telbivudina: continuar si el ADN del VHB es indetectable Considere la posibilidad de cambiar a tenofovir si el ADN del VHB sigue siendo detectable para evitar que avance durante el embarazo El adefovir, entecavir, o pegifn: parar y cambiar a tenofovir Al suspender o cambiar, monitorear lesión hepática

Las mujeres que reciben terapia antiviral que desean amamantar La lactancia materna no se recomienda por lo general durante la recepción de los antivirales Analogos Nucleos(t)idos estan presentes en la leche materna Tenofovir: un profármaco con una baja biodisponibilidad oral En macacos rhesus tenofovir administrado : el pico de concentración en la leche materna 2% a 4%? Las mujeres infectadas por el VIH (n = 5): concentración mediana de tenofovir en la leche materna 0,03% de las dosis Los datos existentes sugieren que Tenofovir es seguro. Rompay K, et al. Antimicrob Agents Chemother. 2005;49:2093. Benaboud S, et al. Antimicrob Agents Chemother. 2011;55:1315.

Prevención de la transmisión perinatal del VHB IGHB + vacuna contra el VHB IGHB + primera dosis de la vacuna dentro de las 12 horas de nacimiento, en distintos sitios Eficacia: ~ 95% Las razones del fracaso El retraso en la administración de la dosis de HBIG y la primera de la vacuna Si no se completa serie de vacunas Madre HBeAg positivo y alta carga del VHB Lok AS, et al. Hepatology. 2009;50:661-662. 13. Mast EE, et al. MMWR Recomm Rep. 2005;54(RR-16):1-31.

MUCHAS GRACIAS