FICHA TÉCNICA 1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO Omecura 20 mg cápsulas 2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA Una cápsula contiene 20 mg de omeprazol Para los excipientes, véase la sección 6.1 3. FORMA FARMACÉUTICA Cápsulas duras de gelatina con gránulos gastrorresistentes (cabeza: color blanco opaco / cuerpo: color blanco opaco) 4. DATOS CLÍNICOS 4.1 Indicaciones terapéuticas - Úlceras duodenales - Úlceras gástricas benignas - Esofagitis por reflujo - Tratamiento de mantenimiento de la esofagitis por reflujo para evitar recaídas - Síndrome de Zollinger-Ellison - Tratamiento de las úlceras gástricas y duodenales relacionadas con AINEs - Tratamiento de mantenimiento de las úlceras gástricas y duodenales relacionadas con AINEs para evitar recaídas - Tratamiento sintomático de la enfermedad por reflujo gastroesofágico - En combinación con un régimen terapéutico antibacteriano apropiado, para la erradicación de H. pylori en pacientes con úlceras pépticas asociadas a H. pylori (véase la sección 4.2) 4.2 Posología y forma de administración Úlceras duodenales: La dosis usual es de 20 mg una vez al día. La duración del tratamiento es de 2-4 semanas. Úlceras gástricas benignas: La dosis habitual es de 20 mg una vez al día. La duración del tratamiento es de 4- (6)-8 semanas. Esofagitis por reflujo: La dosis habitual es de 20 mg una vez al día. La duración del tratamiento es de 4-8 semanas. Notas: En casos aislados de úlcera duodenal, úlcera gástrica benigna y esofagitis por reflujo se puede aumentar la dosis de omeprazol hasta 40 mg una vez al día. La monoterapia con omeprazol en las úlceras gástricas y duodenales sólo se debe utilizar en pacientes en los que no esté indicado el tratamiento de erradicación. Niños mayores de 2 años con esofagitis por reflujo grave: La experiencia clínica en niños es limitada. Omeprazol sólo se debe utilizar en niños con esofagitis por reflujo grave y resistente a otras medidas terapéuticas.
El tratamiento lo debe iniciar un pediatra hospitalario. Si resulta adecuado para obtener una respuesta terapéutica óptima se puede realizar la determinación continua del ph y la genotipificación (relativa al estado de CYP 2C19). Se debe utilizar la siguiente dosificación: De 10 Kg a 20 Kg de peso: 10 mg/día Más de 20 Kg de peso: 20 mg/día. (alrededor de 1 mg/kg/día). La duración del tratamiento suele ser de 4 a 8 semanas y no debe exceder las 12 semanas, debido a la ausencia de datos sobre utilización prolongada en este grupo de edad. Tratamiento de mantenimiento de la esofagitis por reflujo para evitar recaídas: La dosis usual es de 10 a 20 mg, dependiendo de la respuesta clínica. Síndrome de Zollinger-Ellison: La dosis se debe ajustar individualmente y continuar bajo supervisión del especialista mientras esté clínicamente indicado. La dosis inicial recomendada es de 60 mg una vez al día. Dosis superiores a 80 mg diarios se deben fraccionar y administrar dos veces al día. En los pacientes con síndrome de Zollinger-Ellison el tratamiento no está sujeto a un límite de tiempo. Tratamiento de las úlceras gástricas y duodenales relacionadas con AINEs: La dosis habitual es de 20 mg diarios. La duración del tratamiento es de 4 a 8 semanas. Tratamiento de mantenimiento de las úlceras gástricas y duodenales relacionadas con AINEs para evitar recaídas: La dosis usual es de 20 mg diarios. Tratamiento sintomático de la enfermedad por reflujo gastroesofágico: La dosis habitual es de 10 a 20 mg diarios, dependiendo de la respuesta clínica. La duración del tratamiento es de 2 a 4 semanas. Si el paciente no experimenta mejoría de los síntomas después de un tratamiento de 2 semanas se deberán realizar nuevas exploraciones. Tratamiento de erradicación: Los pacientes con úlcera gastroduodenal debida a infección por H. pylori deben recibir tratamiento de erradicación con combinaciones adecuadas de antibióticos con pautas de dosificación apropiadas. La selección de la pauta adecuada se basará en la tolerabilidad del paciente y en las directrices terapéuticas. Se han ensayado las siguientes combinaciones: - Omeprazol 20 mg, amoxicilina 1.000 mg, claritromicina 500 mg, todos ellos 2 veces al día. - Omeprazol 20 mg, claritromicina 250 mg, metronidazol 400-500 mg, todos ellos 2 veces al día. La duración del tratamiento para la erradicación es de 1 semana. A fin de evitar la aparición de resistencias, no se debe reducir la duración del tratamiento. En los pacientes con úlceras activas se puede realizar una extensión del tratamiento mediante monoterapia con omeprazol, de acuerdo con la posología y la duración del tratamiento señaladas previamente. 2
El tratamiento combinado que comprende metronidazol no se debe considerar de primera elección, debido a su potencial cancerígeno. La aplicación de metronidazol se restringirá a periodos de tratamiento inferiores a 10 días. Ancianos: No es necesario ajustar la dosis en ancianos. Alteración de la función renal: No se requiere ajuste de la dosis en los pacientes con alteración de la función renal. Alteración de la función hepática: Dado que la biodisponibilidad y la semivida pueden aumentar en los pacientes con alteración de la función hepática, es necesario ajustar la dosis, hasta un máximo diario de 20 mg. Las cápsulas se deben deglutir enteras, con suficiente líquido (p.ej., 1 vaso de agua) antes de las comidas (p.ej., antes del desayuno o de la cena) o con el estómago vacío. 4.3 Contraindicaciones Omeprazol está contraindicado en los pacientes con hipersensibilidad conocida al fármaco o a cualquier otro componente de la formulación. No se debe utilizar el tratamiento combinado con claritromicina en los pacientes con afectación hepática. 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo En los pacientes con enfermedad ulcerosa péptica se debe determinar, si procede, la situación en cuanto a H. pylori. En los pacientes que han demostrado ser positivos para Helicobacter pylori, siempre que sea posible se intentará la erradicación del microorganismo mediante tratamiento de erradicación. Si se sospecha una úlcera gástrica, es preciso excluir la posibilidad de enfermedad maligna antes de instaurar el tratamiento con omeprazol, ya que el tratamiento puede aliviar los síntomas y retrasar el diagnóstico. El diagnóstico de esofagitis por reflujo se debe confirmar endoscópicamente. La disminución de la acidez gástrica, debida a cualquier causa incluidos los inhibidores de la bomba de protones hace que aumenten los recuentos gástricos de bacterias presentes normalmente en el tubo digestivo. El tratamiento con fármacos reductores del ácido da lugar a un riesgo ligeramente aumentado de infecciones gastrointestinales, como Salmonella y Campylobacter. Omeprazol se debe utilizar con precaución en los ancianos y en caso de disfunción hepática y renal, especialmente cuando se emplean dosis altas. En los pacientes con afectación grave de la función hepática se comprobarán periódicamente los valores de las enzimas hepáticas durante el tratamiento con omeprazol. Este medicamento contiene sacarosa. Los pacientes con problemas hereditarios poco frecuentes de intolerancia a la fructosa, malabsorción de glucosa-galactosa o insuficiencia de sacarasa-isomaltasa no deben tomar este medicamento. Antes del tratamiento de las úlceras relacionadas con AINEs, se debe tener muy en cuenta la posibilidad de suspender la ingestión del agente causal. El tratamiento de mantenimiento de las úlceras asociadas a la ingestión de antiinflamatorios no esteroideos debe limitarse a los pacientes de riesgo. En la utilización prolongada, sobre todo cuando es superior a 1 año, el médico deberá realizar una revisión regular del tratamiento y una evaluación periódica y minuciosa de la relación entre beneficios y riesgos. 3
Durante el tratamiento con omeprazol que requiera la administración combinada de fármacos (úlceras relacionadas con AINEs o erradicación), se tendrá cuidado al administrar fármacos adicionales, ya que las interacciones podrían producir adición o potenciación (véanse las fichas técnicas de los fármacos). Durante el tratamiento combinado se tendrá precaución asimismo en los pacientes con disfunción hepática o renal. No se debe utilizar omeprazol en lactantes y niños menores de 2 años. En los pacientes graves se recomienda el control de la función visual y auditiva, ya que se han descrito casos aislados de ceguera y sordera con la utilización de la forma inyectable de omeprazol. 4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción Puesto que omeprazol se metaboliza en el hígado por medio de las isoformas del citocromo P450 (principalmente CYP 2C19, S-mefenitoína hidroxilasa) e inhibe los enzimas de la subfamilia CYP2C (CYP 2C19 y CYP 2C9), puede retrasar la eliminación de otros fármacos metabolizados por estos enzimas. Este efecto se ha observado con diazepam (y también con otras benzodiacepinas como triazolam o flurazepam), fenitoína y warfarina. Se recomienda la monitorización periódica de los pacientes tratados con warfarina y fenitoína, ya que en ocasiones es necesario disminuir la dosis de estos fármacos. Otros fármacos que pueden resultar afectados son hexabarbital, citalopram, imipramina, clomipramina, etc. Omeprazol puede inhibir el metabolismo hepático de disulfiram. Se han descrito algunos casos aislados de rigidez muscular posiblemente relacionados. Existen datos contradictorios acerca de la interacción de omeprazol con ciclosporina. Por tanto, se deben controlar los valores plasmáticos de ciclosporina en los pacientes tratados con omeprazol, ya que es posible un aumento de las concentraciones de ciclosporina. Las concentraciones plasmáticas de omeprazol y claritromicina aumentan durante su administración concomitante. Debido a la disminución de la acidez intragástrica, la absorción de ketoconazol o itraconazol puede estar disminuida durante el tratamiento con omeprazol, al igual que con otros inhibidores de la secreción de ácido. El tratamiento simultaneo con omeprazol y digoxina en sujetos sanos da lugar a un aumento del 10% en la biodisponibilidad de digoxina, como consecuencia del aumento del ph gástrico. Omeprazol puede hacer que disminuya la absorción oral de vitamina B12, lo que es preciso tener en cuenta en los pacientes con niveles basales bajos que son sometidos a tratamiento a largo plazo con omeprazol. No existen datos de interacción de omeprazol con cafeína, propranolol, teofilina, metoprolol, lidocaína, quinidina, fenacetina, estradiol, amoxicilina, budesonida, diclofenaco, metronidazol, naproxeno, piroxicam o antiácidos. La absorción de omeprazol no resulta afectada por el alcohol. 4
Visión global tabulada de las interacciones importantes de Omecura 20 mg: Otro fármaco Razón Efecto resultante Diazepam Interacción con el enzima (y probablemente otras metabolizador citocromo benzodiacepinas) 450 CYP 2C R-warfarina Fenitoína Ketoconazol, Itraconazol (y otros con absorción dependiente del ph) Elevación del ph gástrico Eliminación retardada y concentraciones plasmáticas elevadas. Absorción disminuida Digoxina Elevación del ph gástrico 10% de aumento de la biodisponibilidad Claritromicina Roxitromicina Variación del ph gástrico y Concentraciones alteración del metabolismo plasmáticas Eritomicina (presumiblemente también otros macrólidos) en el hígado elevadas, aumento de la biodisponibilidad y semivida prolongada de omeprazol Alcohol Amoxicilina Budesonida Quinidina Cafeína Diclofenaco Estradiol Lidocaína Metoprolol Metronidazol Naproxeno Fenacetina Piroxicam Propanolol S-warfarina Teofilina No existe alteración de la farmacocinética 4.6 Embarazo y lactancia Estudios epidemiológicos limitados indican que no se producen efectos adversos sobre el embarazo o aumentos de la tasa general de malformaciones. Sin embargo, no existe información suficiente acerca de anomalías específicas. En ratas, omeprazol y sus metabolitos se excretan por la leche. No existen datos suficientes sobre la exposición de los niños a través de la leche materna. La concentración de omeprazol en la leche materna humana alcanza un 6% de la concentración plasmática máxima en la madre. La utilización de omeprazol durante el embarazo y la lactancia requiere una cuidadosa evaluación de la relación beneficio-riesgo. 4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar maquinaria No se han realizado estudios sobre la capacidad para conducir durante la ingestión concomitante de omeprazol. Sin embargo, aparte de los raros y muy raros efectos 5
secundarios que afectan al SNC o a la función visual, no es de esperar que la ingestión de omeprazol afecte a la capacidad para conducir. 4.8 Reacciones adversas Trastornos gastrointestinales Frecuentes (10%-1%): diarrea, estreñimiento, flatulencia (posiblemente con dolor abdominal), náuseas y vómitos. En la mayor parte de estos casos los síntomas mejoran al continuar con el tratamiento. Raros (0.1%-0.01%): coloración pardo-negruzca de la lengua durante la administración concomitante de claritromicina y quistes glandulares benignos; ambos fueron reversibles tras suspender el tratamiento. Muy raros (< 0.01 %): sequedad de boca, estomatitis, candidiasis o pancreatitis. Trastornos hepatobiliares Raros (1%-0.1%): variaciones en los valores de los enzimas hepáticos (que se resuelven después de suspender el tratamiento). Muy raros (< 0.01%): hepatitis con ictericia o sin ella, insuficiencia hepática y encefalopatía en los pacientes con hepatopatía grave previa. Trastornos de la sangre y del sistema linfático Muy raros (< 0.01%): variaciones del recuento sanguíneo, trombocitopenia, leucopenia o pancitopenia y agranulocitosis reversibles. Raros (0.1%-0.01%): anemia microcítica hipocrómica en niños. Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo Poco frecuentes: (1%-0.1%): prurito, erupciones cutáneas, alopecia, eritema multiforme o fotosensibilidad y aumento de la tendencia a la sudoración. Muy raros (<0.01%): síndrome de Stevens-Johnson o necrólisis epidérmica tóxica. Trastornos músculo esqueléticos Raros (0.1%-0.01%): debilidad muscular, mialgias y dolor articular. Trastornos renales Muy raros (<0.01%): nefritis (nefritis intersticial) Trastornos del sistema nervioso Frecuentes (10%-1%): aturdimiento, somnolencia, trastornos del sueño (insomnio), vértigo y cefaleas. Estos trastornos suelen mejorar durante el tratamiento continuado. Raros (0.1%-0.01%): parestesias y vahídos. Confusión mental y alucinaciones, sobre todo en los pacientes graves o ancianos. Muy raros (<0.01%): agitación y reacciones depresivas, sobre todo en los pacientes graves o de edad avanzada. Trastornos de los órganos sensoriales Poco frecuentes (1%-0.1%): alteraciones de la visión (visión borrosa, pérdida de agudeza visual o disminución del campo de la visión) y disfunciones auditivas (p. ej., acúfenos) o alteraciones del gusto. Estos procesos se suelen resolver al suspender el tratamiento. Reacciones de hipersensibilidad Muy raras (< 0.01%): Se han descrito urticaria, elevación de la temperatura corporal, angioedema, broncoconstricción o shock anafiláctico, vasculitis alérgica y fiebre. 6
Otros efectos adversos Poco frecuentes (1%-0.1%): edema periférico (que se resolvió al suspender el tratamiento) Muy raros (<0.01%): hiponatremia, ginecomastia. 4.9 Sobredosificación Síntomas No se dispone de información acerca de los efectos de la sobredosis de omeprazol en el ser humano. Se han tolerado grandes dosis orales únicas de hasta 160 mg/día y dosis diarias de hasta 400 mg, así como dosis intravenosas únicas de hasta 80 mg y dosis intravenosas diarias de hasta 200 mg o 520 mg en 3 días, respectivamente, sin efectos adversos. 5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS 5.1 Propiedades farmacodinámicas Grupo farmacoterapéutico Inhibidor selectivo de la bomba de protones, benzimidazol sustituido. CÓDIGO ATC: A02B C 01 Omeprazol es un inhibidor de la bomba de protones gástrica, es decir, inhibe de forma directa y dosis dependiente al enzima H+, K+ - ATPasa, responsable de la secreción gástrica de ácido por las células parietales gástricas. Debido a este selectivo modo de acción intracelular, que es independiente de otros receptores unidos a la membrana (como los receptores H 2 de histamina, M 1 muscarínicos o gastrinérgicos), omeprazol ha sido asignado a una clase diferente de agentes inhibidores del ácido, que bloquean el paso final de la producción de ácido. Como consecuencia de su modo de acción, omeprazol da lugar a la inhibición de la secreción de ácido tanto basal como estimulable, con independencia del tipo de estímulo. Por tanto, omeprazol incrementa el valor del ph y reduce el volumen de secreción gástrica de ácido. Como base débil, el profármaco omeprazol se acumula en el ambiente ácido de las células parietales y sólo se hará efectivo como inhibidor del enzima H+, K+- ATPasa tras protonación y posterior reorganización de la molécula. En un ambiente ácido, a un ph inferior a 4, el omeprazol protonado se convierte en sulfenamida de omeprazol, la sustancia activa propiamente dicha. En comparación con la semivida plasmática de omeprazol base, sulfenamida de omeprazol permanece en la célula durante más tiempo (véase la sección 5.2, Propiedades farmacocinéticas ). Un ph suficientemente bajo sólo se encuentra en las células parietales gástricas; esto explica la elevada especificidad de omeprazol. La sulfenamida de omeprazol se une al enzima e inhibe su actividad. Si se inhibe el sistema enzimático, el valor del ph aumenta y en las células parietales gástricas se acumula o convierte menos omeprazol. En consecuencia, la acumulación de omeprazol está regulada por una especie de mecanismo de retroalimentación. En el tratamiento prolongado con omeprazol, debido a la inhibición de ácido se produce un aumento moderado de gastrina. Durante el uso prolongado se produce un aumento leve a moderado de células enterocromatinoides. Todavía no se han observado en seres 7
humanos carcinoides como los encontrados en animales de experimentación (véase la sección 5.3). Casi toda la experiencia clínica obtenida en ensayos clínicos aleatorizados controlados indica que omeprazol, en dosis de 20 mg dos veces al día, combinado con dos antibióticos durante 1 semana alcanza una tasa de erradicación de H. pylori > 80% en pacientes con úlceras gastroduodenales. Como era de esperar, se observaron tasas de erradicación significativamente más bajas en los pacientes con aislados de H. pylori resistentes a metronidazol en situación basal. Por tanto, para la elección de una pauta combinada apropiada para el tratamiento de erradicación de H. pylori se tendrá en cuenta la información local acerca de la prevalencia de resistencia y las directrices terapéuticas locales. Además, en los pacientes con infección persistente se tendrá en cuenta la posibilidad de aparición de resistencia secundaria a un agente antibacteriano (en los pacientes con cepas sensibles inicialmente) a la hora de valorar una pauta de tratamiento. Los datos clínicos indican además que, después de un tratamiento de erradicación con éxito en pacientes con enfermedad ulcerosa péptica, las tasas de recaídas de úlceras duodenales, y más probablemente de úlceras gástricas, son excepcionalmente bajas en comparación con la evolución natural de la enfermedad en caso de infección en curso. 5.2 Propiedades farmacocinéticas Farmacocinética general Omeprazol es lábil en ácido y se administra por vía oral en forma de gránulos gastrorresistentes en cápsulas de gelatina dura. La absorción tiene lugar en el intestino delgado. Las concentraciones plasmáticas máximas de omeprazol tienen lugar entre 1 y 3 horas después de la administración. La semivida plasmática es de unos 40 minutos y el aclaramiento plasmático total es de 0.3 a 0.6 l/min. En un pequeño porcentaje de los pacientes (metabolizadores lentos de CYP 2C19) se ha observado una velocidad de eliminación reducida. En estos casos, la semivida de eliminación terminal puede ser unas 3 veces más prolongada que el valor normal, y el área bajo la curva (AUC) de concentración plasmática-tiempo puede aumentar hasta 10 veces. El volumen de distribución de omeprazol en el organismo es relativamente pequeño (0.3 l/kg de peso corporal) y corresponde al del líquido extracelular. Alrededor del 95% está unido a proteínas. Omeprazol se acumula como una base débil en el ambiente ácido del sistema de canales intracelulares de las células parietales. En este ambiente ácido, omeprazol se protona y se convierte en la sustancia activa, sulfenamida de omeprazol. La sustancia activa se une de forma covalente a la bomba de protones gástrica (H +, K + - ATPasa) de la superficie secretora de la célula parietal gástrica e inhibe su actividad. Por consiguiente, la duración de la inhibición de la secreción de ácido es sustancialmente más prolongada que el periodo en que omeprazol base está presente en el plasma. El grado de inhibición de la secreción de ácido está directamente correlacionado con el área bajo la curva (AUC) de concentración plasmática-tiempo, pero no con la concentración plasmática en un momento determinado. Omeprazol se metaboliza en su totalidad, principalmente en el hígado por medio de CYP 2C19. Un pequeño porcentaje de pacientes carece de una enzima CYP 2C19 funcional y 8
presenta una velocidad reducida de eliminación de omeprazol. En el plasma se encuentran sulfona, sulfuro e hidroxiomeprazol. Estos metabolitos carecen de efecto significativo sobre la secreción de ácido. Alrededor del 20% de la dosis administrada se excreta por las heces y el 80% restante se excreta por la orina como metabolitos. Los dos principales metabolitos urinarios son hidroxiomeprazol y el correspondiente ácido carboxílico. En los pacientes con afectación renal, la cinética de omeprazol fue muy similar a la observada en los sujetos sanos. No obstante, debido a que la eliminación renal es la vía excretora más importante del omeprazol metabolizado, la velocidad de excreción disminuye de manera proporcional a la disminución de la función renal. Si se administra omeprazol una vez al día, se puede evitar la acumulación. La biodisponibilidad de omeprazol está ligeramente elevada en el anciano y la velocidad de excreción está levemente disminuida. Pero los valores individuales son casi iguales a los que se observan en sujetos jóvenes sanos, y no existen datos de que disminuya la tolerancia en los pacientes ancianos tratados con dosis normales de omeprazol. Tras la administración intravenosa de 40 mg de omeprazol durante 5 días, la biodisponibilidad absoluta medida aumentó un 50% aproximadamente; esto se puede explicar por la disminución del aclaramiento hepático debido a la saturación de la enzima CYP 2C19. En pacientes con hepatopatía crónica, el aclaramiento de omeprazol está disminuido y la semivida plasmática puede aumentar hasta unas 3 horas. La biodisponibilidad en este caso puede ser superior al 90%. Omeprazol, administrado en dosis de 20 mg una vez al día durante 4 semanas, fue bien tolerado, y no se observó acumulación de omeprazol ni de sus metabolitos. La biodisponibilidad de una dosis oral única de omeprazol es del 35% aproximadamente. Con la administración repetida, la biodisponibilidad aumenta casi hasta el 60%. En los pacientes con restricción de la función hepática puede superar el 90% debido a un efecto de primer paso reducido. La bioequivalencia de Omecura 20 mg con el producto originario se ha demostrado en estudios con dosis única y con dosis repetidas. Mediante un estudio a dosis única se investigó la influencia de los alimentos sobre la biodisponibilidad de Omecura 20 mg cápsulas. La absorción de omeprazol tanto en el preparado test como en el de referencia, se vio retardada y disminuida por la influencia de los alimentos. Por tanto, Omecura 20 mg se debe tomar antes de las comidas o con el estómago vacío. 5.3 Datos preclínicos sobre seguridad Las investigaciones sobre toxicidad crónica no han aportado datos indicativos de efectos secundarios desconocidos que pudieran ocurrir en el ser humano. En estudios a largo plazo en ratas tratadas con omeprazol o sometidas a fundectomía parcial se ha observado hiperplasia de las células entrocromatinoides gástricas y carcinoides. Estas alteraciones son consecuencia de la hipergastrinemia secundaria continuada a la inhibición de ácido. En estudios de mutagenicidad (in vitro e in vivo) no se produjeron hallazgos de importancia clínica. 9
6 DATOS FARMACÉUTICOS 6.1 Relación de excipientes Gelatina, almidón de maíz, hipromelosa, talco, dióxido de titanio E 171, copolímero de ácido metacrílico etilacrilato (1:1), trietilcitrato, sacarosa, agua purificada, lauril sulfato sódico. 6.2 Incompatibilidades No procede 6.3 Periodo de validez 2 años 6.4 Precauciones especiales de conservación No se debe conservar a temperaturas superiores a 25ºC. 6.5 Naturaleza y contenido del recipiente Frascos de polietileno de alta densidad con agente desecante. Envase con 14 cápsulas. Envase con 28 cápsulas. Envase con 56 cápsulas. Envase con 500 cápsulas. 6.6 Instrucciones de uso/manipulación No procede 7 TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN STADA Arzneimittel AG Stadastrasse 2-18 D-61118 Bad Vilbel, Alemania. 8 NÚMERO DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN 64.209 9 FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN Octubre 2001 10 FECHA DE REVISIÓN DEL TEXTO febrero de 2003. 10