entidad mexicana de acreditación, a. c.

MANUAL DE PROCEDIMIENTOS MANUAL DE BUENAS PRÁCTICAS DE LABORATORIO PROCEDIMIENTO CONTENIDO CAPÍTULO TEMA 0 INTRODUCCIÓN 2 1 ANTECEDENTES 2 2 DIFERENCIA BPL VS. 17025 3 3 CONFIDENCIALIDAD 4 4 IMPARCIALIDAD 5 5 MARCO LEGAL 6 6 APELACIONES 6 7 DOCUMENTOS DE REFERENCIA 7 8 DEFINICIONES 8 9 GENERALIDADES 11 10 ORGANIZACIÓN Y PERSONAL 16 11 PROCESO DE RECONOCIMIENTO 22 12 ETAPAS DE INSPECIÓN 25 13 DESARROLLO DE UNA VISITA 31 14 HALLAZGOS 33 15 DICTAMINACIÓN 35 ANEXO A Responsabilidades de ema con el grupo de trabajo de BPL con la OCDE 39 ANEXO B Criterio sobre Trazabilidad 41 ANEXO C Criterio sobre documentos en electrónico 42 FECHA DE EMISION FECHA ENTRADA VIGOR 2017-12-08 2018-01-01 1 DE 42 MOTIVO: REVISIÓN DOCTO No. ema-001

0 INTRODUCCIÓN En 1981, el Consejo de la OCDE decidió establecer un mecanismo para la aceptación mutua de datos para la evaluación de los productos químicos entre los países miembros de la OCDE. Esta decisión sobre la aceptación mutua de los datos (MAD) establece que los datos generados en las pruebas de los productos químicos en un país de la OCDE con apego a las Directrices de la OCDE y los Principios de la OCDE para las BPL serán aceptadas en otros países miembros de los efectos de la evaluación y otros usos relacionados con la protección del hombre y el medio ambiente, es decir, 2 de 42 Los Principios de la Organización para la Cooperación y el Desarrollo Económico (OCDE) para las Buenas Prácticas de Laboratorio (BPL) establecen los requisitos para un sistema de aseguramiento de calidad para las instalaciones de prueba que realizan pruebas de seguridad no clínicas referentes a la salud y medio ambiente de los ítems de ensayo. Las BPL al ser un sistema de garantía de calidad relativo al modo de organización de los estudios de seguridad no clínicos referentes a la salud y al medio ambiente y, acerca de las condiciones en que estos estudios se planifican, se ejecutan, se controlan, se registran, se archivan y se difunden, su propósito es asegurar cuando se combinan los procedimientos de prueba con validez científica, la calidad e integridad de los datos de prueba presentados a las autoridades reguladoras para sus actividades de evaluación de riesgos. Las BPL se aplican a estos estudios de seguridad referentes a la salud y medio ambiente que son requeridos por regulación con el fin de registrar o autorizar estos productos para su comercialización. El propósito de las pruebas es la obtención de datos (para el registro de la autoridad reguladora o el otorgamiento de licencias) en sus propiedades y/o su seguridad para la salud humana y/o el medio ambiente. En muchas economías de todo el mundo y particularmente dentro de las de la OCDE, es un requisito legal que tales estudios sean llevados a cabo bajo BPL cuando se presenten como parte de los expedientes para la aprobación previa a la comercialización de los productos. Asociado a este tipo de requisitos legales, está la necesidad de verificar el cumplimiento de estas leyes y las economías han creado Autoridades de monitoreo al cumplimiento para inspeccionar las instalaciones y realizar auditorías de los estudios para lograr este fin. Las instalaciones de prueba son inspeccionadas y los estudios verificados conforme a un mandato legal, y el no cumplimiento de la instalación de prueba para dar cabida a dichas inspecciones y auditorías o para demostrar el cumplimiento con BPL puede resultar en el rechazo del estudio para efectos de registro o licencia (incuso en algunas circunstancias, se considerará una violación de la ley). Estas autoridades verifican el cumplimiento con BPL de las instalaciones de prueba y los estudios específicos en favor de la economía de las autoridades, de manera que los revisores de la autoridad reguladora puedan tener confianza en la integridad de los datos. En efecto, el "cliente" de la Autoridad de monitoreo al cumplimiento es su autoridad reguladora nacional, y no la instalación de pruebas, y en algunos casos reportan el informe de la inspección y auditoría de los estudios únicamente a la autoridad reguladora. Este procedimiento desarrollado por ema, se ha establecido, entre otras cosas, para demostrar el cumplimiento del Programa de evaluación y certificación al cumplimiento de los principios de BPL en cumplimiento de la Guía de la OCDE para las Autoridades de monitoreo al cumplimiento de BPL. 1 ANTECEDENTES

si un país de la OCDE exige el cumplimiento de las BPL para la realización de la salud no clínico y los estudios de seguridad ambiental requeridos para la aprobación previa a la comercialización, y si se realizaron estos estudios en el marco de BPL en otro país de la OCDE entonces estos estudios no pueden ser rechazados sobre la base de su conformidad con las BPL (La autoridad supervisora al cumplimiento tampoco debe ir a otro país de la OCDE para inspeccionar las instalaciones y/o auditar los estudios desarrollados). En 1989, la presente Decisión volvió a ratificarse para exigir que los países miembros de la OCDE establecen y designar una autoridad de monitoreo al cumplimiento con BPL para vigilar el cumplimiento de los principios BPL a los estudios de seguridad no clínicos referentes a la salud y medio ambiente llevadas a cabo en su país, y a través de esta autoridad a cumplir con las responsabilidades especificadas para tal sentido. En este sentido si no existe una autoridad de monitoreo al cumplimiento de BPL en un país miembro de la OCDE, a continuación, los demás países miembros de la OCDE no están obligados a cumplir con la Decisión de 1981. La Decisión del Consejo 1989 requiere una autoridad de monitoreo al cumplimiento de BPL nacional para: Designar un punto de enlace internacional y para facilitar el intercambio de información con otros países miembros de la OCDE en relación con los procedimientos de vigilancia al cumplimiento y el estado al cumplimiento de las instalaciones de pruebas; Establecer procedimientos nacionales para vigilar el cumplimiento de los principios BPL basado en las inspecciones de laboratorios y auditorias de estudios. Las decisiones del Consejo de la OCDE de 1981 y 1987 se ampliaron aún más en 1997 para proporcionar un mecanismo para que las economías no miembros de la OCDE participaran en las decisiones de la OCDE en aceptación mutua de datos con un estatus igual al de los países miembros de la OCDE. Con base en estas resoluciones y la necesidad de datos de estudios de seguridad no clínicos referentes a salud y medio ambiente generados por las instalaciones de prueba en México para ser aceptados por los demás países miembros de la OCDE, se integró el Programa Nacional de Monitoreo al Cumplimiento con los Principios de las BPL, un esquema para supervisar en conformidad con las BPL las instalaciones de prueba dentro del territorio por medio de inspecciones y auditorías de estudios por parte de la Secretaría de Economía y en el cual participan las autoridades junto con la ema para que el programa al cumplimiento de BPL sea desarrollado. La autoridad para la revisión al cumplimiento será la Dirección General de Normas de la Secretaría de Economía. 2 DIFERENCIA BPL VS. 17025 Dos aspectos fundamentales de un sistema de aseguramiento de la calidad de BPL, en comparación con los estándares de acreditación de laboratorios de sistemas de gestión utilizados por los laboratorios acreditados de ema, son: a) El enfoque de BPL es en la realización de un estudio (un paquete discreto de trabajo que pasa por el sistema operacional de la instalación de pruebas), desde la planificación hasta la 3 de 42

elaboración del reporte; El enfoque de los laboratorios reconocidos se basa en un flujo continuo de entrada de muestras y salida de informes de ensayo. b) BPL no se ocupa de la validez científica del diseño experimental. La validez científica del estudio es la responsabilidad del director del estudio y es revisado y evaluado por la autoridad reguladora. Las normas de acreditación, por otro lado, tienen un enfoque de salida en la validez científica del laboratorio acreditado. BPL es mucho más acerca de "cómo" se llevó a cabo el estudio, en lugar de "qué" se hizo y se centra en la capacidad de reconstruir los registros de la realización del estudio en la instalación de prueba. 3 CONFIDENCIALIDAD Es política general de ema que toda la información relacionada con las instalaciones de prueba en el programa de BPL (incluidas las instalaciones en proceso, reconocidas, suspendidas, canceladas o incluso con intención de ser registradas) se mantiene estrictamente confidencial entre ema y la instalación de prueba. La única información disponible a todo el público es cuando una instalación de pruebas obtiene el certificado al cumplimiento en el programa, los datos y el alcance de su registro (Anexo al Certificado de Registro) se publica en la página de ema en www.ema.org.mx. Todo el personal de la ema, incluyendo los inspectores y expertos técnicos que participen en el programa de BPL, deberá firmar el código de ética y carta de confidencialidad vigente, emitido por ema, así como el código de conducta de miembros del padrón nacional de evaluadores. Todos los inspectores autorizados deberán cumplir anualmente con el programa de conferencias de Ética y Confidencialidad, con la finalidad de reforzar los principios de actuación. 3.1 Excepciones El programa BPL tiene excepciones especiales a esta política general, derivado de que México es miembro del Grupo de Trabajo de BPL de la OCDE y como tal participa en el programa de la MAD de la OCDE. Estas excepciones se detallan a continuación: 3.1.1 Información al grupo de trabajo de la OCDE Con base en la aceptación de las Actas del Consejo de la OCDE relativas al MAD, ema proporciona la siguiente información sobre las instalaciones de prueba en el programa de verificación al cumplimiento de BPL al Grupo de Trabajo de la OCDE: a) Un resumen general anual (antes del 31 de marzo de cada año) de las instalaciones de prueba inspeccionadas durante el año anterior notificándose de acuerdo al estado en el período comprendido sería reportado como: En cumplimiento No en cumplimiento Pendiente al cumplimiento Retirado del programa 4 de 42

NOTA: En el caso de las instalaciones de prueba certificadas, esta información se encuentra en su registro y están disponibles en la página de ema, sin embargo para el caso de las instalaciones en proceso, que todavía no tiene su registro se debe proporcionar la información correspondiente. b) Cuando derivado de la visita de inspección o la auditoría a los estudios se detecta una desviación crítica a los principios de BPL (posible suspensión o cancelación del certificado) la cual pueda generar en el estudio un no cumplimiento con los principios de BPL. c) El estatus de no cumplimiento de la instalación de prueba o de los estudios particulares y las razones para ello. Esta información se trata de forma confidencial entre la instalación de pruebas y la ema, sin embargo por tratarse de esta situación, se debe informar a los miembros del grupo de trabajo de la OCDE y a sus respectivas autoridades reguladoras. Una vez informada, se asume que la confidencialidad de la información se mantiene por todas las partes. 3.1.2 Solicitud de las autoridades reguladoras Esta situación puede ser directamente de las autoridades Mexicanas, de países miembros de la OCDE o de economías no miembros adheridas a las Actas Consejo de la OCDE relativas al MAD. Inicialmente para el caso de las instalaciones de prueba reconocidas se remite a la publicación de la página de ema www.ema.org.mx sin embargo si se requiere información histórica sobre el estado al cumplimiento en algún tiempo específico, para las instalaciones de prueba reconocidas, en proceso o que alguna vez estuvieron certificadas, será proporcionada. Si se requiere información adicional, como las copias de los informes de inspección, los hallazgos específicos de la inspección, auditorías realizadas a un estudio específico, o similares, se pedirán a la autoridad enviar la solicitud por escrito que detalla la información requerida y las razones para ello. Ema proporcionará una respuesta por escrito a la solicitud de suministro de toda la información que tiene disponible que sea pertinente para la solicitud. La ema enviará a la instalación de prueba una copia de la solicitud y la respuesta de parte de ema. 4 IMPARCIALIDAD Es sumamente importante que el inspector no ofrezca un servicio de asesoramiento para la organización, proveer soluciones prescriptivas, a cómo, pueden o deben cumplirse los requisitos de BPL ya que esto pone en peligro la imparcialidad de las futuras inspecciones de ema. El inspector tiene que centrarse en "Qué" se debe hacer para cumplir con los requisitos, no "Cómo" se podría o debería hacerse. Explicaciones y discusión deben limitarse a lo que los elementos de los Principios de BPL de la OCDE significan (su intención) y sobre cómo deben ser aplicados (efectos) a los tipos de estudios realizados. 5 de 42

Se debe asegurar que tanto con el inspector como con el experto propuesto (en su caso) debe tener, la competencia necesaria (calificación y experiencia) no existe conflicto de interés con las instalaciones de prueba. 5 MARCO LEGAL Con fundamento en el oficio emitido el 03 de diciembre de 2013, por la Secretaría de Economía a través de la Dirección General de Normas emite la autorización a la entidad mexicana de acreditación, a.c. como organismo independiente delegado para evaluar y certificar el cumplimiento de los principios de BPL de ensayos no clínicos en territorio nacional. Posteriormente con fundamento en el oficio emitido el 15 de diciembre de 2015, la Secretaría de Economía a través de la Dirección General de Normas emite el acuerdo intersecretarial de BPL con el que en conjunto con la Secretaría de Salud a través de la Comisión Federal para la Protección contra Riesgos Sanitarios, Secretaría de Medio Ambiente y Recursos Naturales, a través de la Subsecretaría de Gestión para la Protección al Ambiente y la Secretaría de Agricultura, Ganadería, Desarrollo Rural, Pesca y Alimentación, a través del Servicio Nacional de Sanidad, Inocuidad y Calidad Agroalimentaria establecen el acuerdo por el que se adoptan las BPL en México conforme a los principios establecidos por la OCDE. La ema participa en el grupo de trabajo de BPL de la Secretaría de Economía, el cual está integrado por las autoridades reguladoras de los productos involucrados en el alcance de BPL y este será el responsable de trabajar en conjunto para notificar el resultado de las inspecciones o los estudios auditados, continuamente, a través de la emisión de reportes. 6 APELACIONES Las instalaciones de prueba, registradas y en proceso cuentan con un mecanismo formal de apelar las decisiones hechas por el personal de ema y/o el consejo BPL y garantizar que éstas son atendidas de manera imparcial. Las instalaciones de prueba registradas y en proceso pueden apelar una decisión tomada por el personal de ema, tales como: a) Resultados de las inspecciones del equipo inspector, o la decisión de no aceptar el visto bueno de la instalación de pruebas de la misma; b) Las decisiones del grupo de inspección de no recomendar (continuación) con el Registro ; c) Las decisiones de ema de no conceder el registro ; d) Las decisiones de ema para suspender o retirar de registro (o parte de él). Para las decisiones técnicas en el caso a), el Inspector debe tratar de resolver este tipo de problemas con la instalación de prueba, en caso necesario, con la participación del Gerente del Programa BPL de ema. La resolución de tales cuestiones no se considera una apelación formal y no está dentro del ámbito de aplicación de este punto. Sólo en el caso en que no exista una resolución, se aplicará lo indicado a continuación. Si una instalación de prueba desea apelar una decisión de ema, debe ser informada acerca del proceso a seguir de acuerdo con lo descrito en el procedimiento MP-BP-004 vigente. La conclusión de la investigación por parte del Consejo de BPL será notificada a la instalación de pruebas. 6 de 42

Toda la correspondencia y documentos relativos a la investigación y decisión realizados en relación con el recurso de apelación se conservarán en el archivo de apelaciones del Consejo de BPL y de la instalación de prueba. 7 DOCUMENTOS DE REFERENCIA Para la correcta aplicación de este documento se deben consultar los siguientes documentos en la siguiente liga electrónica, en su edición vigente: http://www.oecd.org/env/ehs/testing/oecdseriesonprinciplesofgoodlaboratorypracticeglpandcomplianc emonitoring.htm 7.1 Principios de BPL de la OCDE No 1: OECD Principles on Good Laboratory Practice 7.2 Documentos guía para Autoridades de monitoreo del cumplimiento No 2: Revised Guides for Compliance Monitoring Procedures for Good Laboratory Practice No 3: Revised Guidance for the Conduct of Laboratory Inspections and Study Audit No 9: Guidance for the Preparation of GLP Inspection Reports 7.3 Documentos de Consenso No 4: Quality Assurance and GLP (revised 1999) No 5: Compliance of Laboratory Suppliers with GLP Principles(revised 1999) No 6: The Application of the GLP Principles to Field Studies(revised 1999) No 7: The Application of the GLP Principles to Short&Term Studies (revised 1999) No 8: The Role and Responsibilties of the Study Director in GLP Studies (revised 1999) No 10: The Application of the Principles of GLP to Computerised Systems(1995) No 13: The Application of the OECD Principles of GLP to the Organisation and Management of Multi- Site Studies 7.4 Documentos consultivos del Grupo de Trabajo en BPL No 11: The Role and Responsibility of the Sponsor in the Application of the Principles of GLP No 12: Requesting and Carrying Out Inspections and Study Audits in Another Country No 14: The Application of the Principles of GLP to in vitro Studies 7 de 42

8 de 42 No 15: Establishment and Control of Archives that Operate in Compliance with the Principles of GLP No 16: Guidance on the GLP Requirements for Peer Review of Histopathology No 17: Application of GLP Principles to Computerised Systems No. 18 : OECD Position Paper Regarding the Relationship between the OECD Principles of GLP and ISO/IEC 17025 7.5 Documentos de opinión del Grupo de Trabajo de BPL El uso de la Acreditación del Laboratorio en referencia a la Verificación del Cumplimiento de BPL. Documento disponible en http://www.oecd.org/env/ehs/testing/2089220.pdf Tercerización de las funciones de inspección por las Autoridades de Verificación del Cumplimiento de BPL. Documento disponible en http://www.oecd.org/env/ehs/testing/36922870.pdf 7.6 Criterios de inscripción suplementarios La ema, podrá publicar Criterios complementarios para el Registro de BPL que se detalla la aplicación obligatoria de los Principios de la OCDE sobre buenas prácticas de laboratorio relacionados con una actividad relevante. Actualmente ema tiene dos criterios complementarios para el Registro BLP relativos a las políticas de la calibración del equipo y la trazabilidad de la medición (Anexo B) y la gestión de sitios múltiples estudios. El documento es consistente con el Documento de Consenso de la OCDE sobre este tema. 8 DEFINICIONES a) Buenas prácticas de laboratorio: Las buenas prácticas de laboratorio constituyen un sistema de garantía de calidad relativo al modo de organización de los estudios de seguridad no clínicos referentes a la salud y al medio ambiente y, asimismo, acerca de las condiciones en que estos estudios se planifican, se ejecutan, se controlan, se registran, se archivan y se difunden. b) Términos relativos a la organización de una instalación de pruebas. a. Instalación de pruebas incluye las personas, locales y equipos necesarios para la ejecución de un estudio de seguridad no clínico relativo a la salud y al medio ambiente. Para los estudios efectuados en emplazamientos múltiples, o sea, llevados a cabo en varias plantas, la instalación de pruebas incluye el emplazamiento en que se encuentra el Director del estudio y todos los demás emplazamientos de pruebas, que se pueden considerar individual o colectivamente como otras tantas instalaciones de pruebas. b. Planta de pruebas incluye el o los emplazamientos en los cuales se realizan una o más fases de un estudio determinado. c. Dirección de la instalación de pruebas incluye la o las personas que gozan de autoridad y que tienen la responsabilidad oficial de la organización y del

funcionamiento de la instalación de pruebas, de conformidad con los presentes Principios de buenas prácticas de laboratorio. d. Dirección de la planta de pruebas incluye la o las personas (de haber sido nombradas previamente) encargada de garantizar que la o las fases del estudio de las cuales son responsables, se desarrollan de conformidad con los presentes Principios de buenas prácticas de laboratorio. e. Patrocinador es la persona moral que ordena, patrocina o somete un estudio de seguridad no clínico referente a la salud y al medio ambiente. f. Director del estudio es la persona responsable de la dirección general del estudio de seguridad no clínico, referente a la salud y al medio ambiente. g. Responsable principal de las pruebas es la persona que, en el caso de un estudio en emplazamientos múltiples, ejerce, en nombre del Director del estudio, las responsabilidades perfectamente definidas para las fases del estudio que le son delegadas. El Director del estudio no puede delegar al o a los Responsables principales de las pruebas su responsabilidad de la dirección general del estudio, ya que se trata fundamentalmente de aprobar el plan de estudio, con todas sus enmiendas, y el informe final, y velar por el respeto de todos los Principios pertinentes de buenas prácticas de laboratorio. h. Programa de aseguramiento de la calidad corresponde a un sistema preciso, que integra la totalidad del personal correspondiente y que es independiente de la dirección del estudio y, asimismo, que tiene por propósito precisar a la dirección de la instalación de pruebas, la seguridad de que los presentes Principios de buenas prácticas de laboratorio han sido correctamente respetados. i. Procedimientos normalizados de operación, corresponden a los métodos y procedimientos respaldados por documentos que describen la forma de ejecutar las pruebas o trabajos, y cuyo detalle no figura normalmente en el plan de estudio o en los lineamientos para las pruebas. j. Esquema director constituye una compilación de las informaciones destinadas a ayudar para la evaluación de la carga de trabajo y el seguimiento de los estudios realizados en una instalación de pruebas. c) Términos relativos al estudio de seguridad no clínico referente a la salud y al medio ambiente. a. Estudio de seguridad no clínico referente a la salud y al medio ambiente, denominado sencillamente estudio en todo cuanto sigue, consiste en una experiencia o un conjunto de experiencias durante el transcurso de las cuales se ha examinado un elemento de pruebas, en laboratorio o en el medio ambiente, con objeto de obtener, acerca de sus propiedades y/o acerca de su seguridad, los datos destinados a ser sometidos a las autoridades normativas competentes. b. Estudio a corto plazo, constituye un estudio de corta duración ejecutado con ayuda de técnicas corrientes, ampliamente utilizadas. 9 de 42

c. Plan del estudio, constituye un documento que define los objetivos del estudio y los dispositivos experimentales necesarios para su desarrollo, y ello con cualquier enmienda si así procede. d. Enmienda introducida en el plan del estudio, constituye una modificación integrada deliberadamente en este plan después de la fecha del inicio del estudio. e. Desviación del plan del estudio constituye una diferencia no deliberada introducida en este plan, acaecida después de la fecha del inicio del estudio. f. Sistema de pruebas designa la totalidad del sistema biológico, químico o físico, o bien, cualquier combinación de éstos, que se utiliza en un estudio. g. Datos originales representan el conjunto de los informes y de los documentos originales de la instalación de pruebas, o de las copias que guarden conformidad con dichos documentos, y que se derivan de las observaciones y de los trabajos originales llevados a cabo en el marco de un estudio. Los datos originales pueden también incluir por ejemplo, fotografías, copias en microfilm o en microficha, datos sobre soporte informático, registros de observaciones en casete, registros automáticos de datos o cualquier otro medio de conservación de los datos, que se considere capaz de garantizar un almacenamiento de las informaciones con la mayor seguridad para cierta duración. h. Muestra designa cualquier material procedente de un sistema de pruebas para examen, análisis o conservación. i. Fecha de inicio de las experiencias corresponde a la fecha en la cual se han obtenido los primeros datos particulares relativos al estudio. j. Fecha de finalización de las experiencias corresponde a la última fecha en que se han obtenido los últimos datos procedentes del estudio. k. Fecha de inicio del estudio corresponde a la fecha en que el Director del estudio firma el plan del estudio. l. Fecha de finalización del estudio corresponde a la fecha en la cual el Director del estudio ha firmado el informe final. d) Términos relativos al elemento de pruebas a. Elemento de pruebas corresponde a un artículo que es objeto de un estudio. b. Elemento de referencia ( elemento de control ) representa cualquier artículo utilizado con objeto de obtener una base de comparación con el elemento de pruebas. c. Lote, representa una cantidad determinada de un elemento de pruebas o de referencia producida durante el transcurso de un ciclo perfectamente definido de fabricación, con objeto de que presente normalmente un carácter uniforme y que debe de ser designado como tal. 10 de 42

9 GENERALIDADES 9.1 Objetivo d. Vector representa cualquier agente que sirve como elemento de transporte utilizado para mezclar, dispersar o solubilizar el elemento de pruebas o de referencia con objeto de facilitar su administración o su aplicación al sistema de pruebas. Este procedimiento describe la organización y operación del programa de verificación al cumplimiento de Buenas Prácticas de Laboratorio de México como país miembro de la Organización para la Cooperación y el Desarrollo Económico. 9.2 Alcance Este documento fue desarrollado por la entidad mexicana de acreditación y será aplicado por el personal involucrado en el programa de cumplimiento de buenas prácticas de laboratorio de la ema bajo los tipos de estudios no clínicos de seguridad referentes a la salud y medio ambiente cubiertos por los Principios de la OCDE de Buenas Prácticas de Laboratorio que están incluidos en las siguientes categorías: 1) Pruebas Físicas-Químicas 2) Estudios de toxicidad 3) Estudios de mutagenicidad 4) Estudios de toxicidad ambiental en organismos terrestres y acuáticos 5) Estudios sobre comportamiento en el agua, suelo y aire; bio-acumulación 6) Estudios de residuos 7) Estudios sobre los efectos del meso-cosmos y ecosistemas naturales 8) Pruebas química clínica y analítica 9) Dispositivos Médicos 10) Histopatología Veterinaria 11) Seguridad animal NOTA 1: Esta lista se puede ampliar según sea necesario, en función de las solicitudes de inscripción en el programa, para reflejar con precisión las capacidades de instalaciones de prueba inscritas. NOTA 2: Los certificados se emiten con un alcance de registro que detalla los tipos de estudio en los que la instalación de prueba demostró su capacidad para realizarlos bajo el esquema BPL. Los Principios relativos a las buenas prácticas de laboratorio se deberán aplicar a las pruebas de seguridad no clínicas practicadas en los elementos (ítems) contenidos en los: a) pesticidas (plaguicidas) b) cosméticos c) medicamentos veterinarios d) aditivos para la alimentación humana y animal e) productos químicos industriales f) dispositivos médicos Estos elementos, sometidos a las pruebas pertinentes, están constituidos frecuentemente por productos de: 11 de 42

a) químicos de síntesis b) origen natural c) origen biológico d) organismos vivos Los sistemas de ensayo utilizados, es decir los sistemas aplicados al elemento de la prueba con el fin de evaluar o medir el efecto, pueden ser: a) Biológicos a. pruebas in vivo en animales de laboratorio b. pruebas in vivo en animales de producción en campo c. pruebas in vitro en cultivos de laboratorio d. plantas en invernaderos e. plantas en el campo b) No biológicos a. Agua b. Suelos c. Aire d. en el laboratorio Incluyendo las investigaciones efectuadas en laboratorio, en invernadero o sobre el terreno. Las pruebas efectuadas mediante estos elementos tienen por propósito conseguir datos acerca de sus propiedades y/o su inocuidad desde el punto de vista de la salud humana y/o del medio ambiente. 9.3 Campo de aplicación Todas las organizaciones de México que busquen entrar bajo el programa de cumplimiento de BPL, deben asegurar que las actividades para las que se solicita registro están comprendidas en el alcance establecido en el punto 9.2 del presente procedimiento. Las organizaciones, cuyo alcance no esté incluido en éste pueden, antes de ingresar la solicitud, solicitar una visita de pre-inspección para definir si es factible su incorporación dentro del programa BPL; siguiéndose los procedimientos establecidos en la Sección 12.1 de este procedimiento. Sobre organizaciones fuera de México, se informa de manera general que el programa de monitoreo al cumplimiento de BPL de ema aún no tiene facultad para prestar servicios de inspección y registro fuera del país, por lo tanto ema no puede aceptar al momento este tipo de solicitudes. 9.4 Autoridad Reguladora Las siguientes autoridades son las autoridades reguladoras responsables del registro o autorización previa para la comercialización en México sobre los siguientes productos. Campo de estudio de seguridad Productos Cosméticos Dispositivos médicos Autoridad(es) Regulatoria(s) Secretaría de Salud, a través de la Comisión Federal para la Protección contra Riesgos Sanitarios Aditivos para la alimentación Secretaría de Salud, a través de la Comisión Federal para 12 de 42

humana y animal Productos médicos veterinarios Plaguicidas (pesticidas) Químicos industriales la Protección contra Riesgos Sanitarios Secretaría de Medio Ambiente y Recursos Naturales, a través de la Dirección General de Gestión Integral de Materiales y Actividades Riesgosas Secretaría de Salud, a través de la Comisión Federal para la Protección contra Riesgos Sanitarios Secretaría de Agricultura, Ganadería. Desarrollo Rural Pesca y Alimentación, a través del Servicio Nacional de Sanidad, Inocuidad y Calidad Agroalimentaria Instituto Nacional de Ecología y Cambio Climático 9.5 Cambios en el alcance del registro El alcance establecido en el certificado de registro al cumplimiento de una instalación de pruebas bajo el esquema BPL de ema puede reducirse o ampliarse, ya sea a petición de la instalación de pruebas o de ema, según tres procesos diferentes: Reducción Alcance Voluntario (a petición de la instalación de pruebas). Reducción Alcance Sancionado (por decisión por ema). Ampliación de Alcance (a petición de la instalación de pruebas). El inspector debe tener en cuenta el estado de los estudios llevados a cabo bajo el tipo(s) de prueba(s) retirado/ampliado del registro desde la última inspección/auditoría de este tipo de estudios. El Listado maestro de la instalación de prueba debe ser revisado y ema puede solicitar la realización de las verificaciones en todos los estudios realizados, mientras que la instalación de prueba tuvo el registro para este tipo de prueba. 9.5.1 Reducción de alcance voluntario. Esta puede ser solicitada por la instalación de pruebas: a) Si solicitó durante una inspección en el sitio, el Inspector debe asegurar que quede claramente documentado en el informe de inspección para poder emitir el certificado correspondiente una vez que se haya concluido satisfactoriamente el proceso. b) Si se solicita entre las inspecciones, la solicitud debe hacerse por escrito. Se llevará a cabo el proceso de forma administrativa, de preferencia con el apoyo del inspector de la última visita. La solicitud debe indicar claramente por qué el alcance de registro se ha reducido. 9.5.2 Reducción de alcance sancionado. Esta puede ser solicitada por el inspector: a) Durante una inspección en sitio, se puede determinar qué parte del alcance del registro (determinados tipos de estudio) ya no se realiza o no es posible su realización de conformidad con los requisitos de registro. El inspector no podrá hacer una recomendación para continuar con la inscripción para dichas pruebas. 13 de 42

b) Antes de la reunión de cierre, y se deben discutir los resultados con la dirección de la instalación de prueba y el representante autorizado. 9.5.3 Ampliación de alcance Si ellos están de acuerdo con las conclusiones y los resultados y no se opone a una reducción en el alcance, se considera una forma de reducción voluntaria de acuerdo al 9.5.1. Si ellos no están de acuerdo con los resultados y no están aceptando la reducción en el alcance, el inspector se debe poner en contacto con el gerente del programa BPL o con la dirección ejecutiva de ema para analizar los resultados y la propuesta de reducir el alcance de registro (de forma práctica sería una suspensión de parte del registro). El gerente o el director general son los únicos autorizados para tomar la decisión de reducir el alcance (suspender parcial registro) la cual se comunica al Inspector, para presentarlo en la reunión de cierre. Toda instalación de pruebas podrá solicitar una ampliación de su registro para dar cabida a nuevos tipos de prueba en cualquier momento. La solicitud deberá hacerse por escrito y se puede presentar en ema de la siguiente forma: a) En el momento de la solicitud de registro entregada previo a la re-inspección, con los detalles de la propuesta de ampliación incluidas en el cuestionario de Registro de BPL. En este caso, la inspección propuesta está incluida en el ámbito de aplicación de la Reinspección programada (ver punto 11.3). b) Entre las inspecciones, para ser considerada como una actividad separada de las inspecciones programadas. Se deberá ingresar el cuestionario de registro BPL, la solicitud y el gerente del programa revisará la ampliación solicitada para decidir sobre la forma más adecuada de las actividades de inspección a seguir es decir, a. La ampliación solicitada es una desviación importante a las técnicas en el registro actual en lo que se refiere al esquema BPL, por lo que se requiere una inspección en sitio para inspeccionar la nueva actividad para verificar que los requisitos de registro se están cumpliendo. El gerente del programa designará un Inspector, que llevará a cabo la inspección de acuerdo con lo establecido en el presente procedimiento. El alcance de dicha inspección se limitará solo a la ampliación del alcance solicitado. b. La ampliación solicitada es similar a las técnicas en el registro actual en lo que se refiere al esquema BPL, se puede realizar de forma documental. El gerente del programa designará un inspector (preferentemente el Inspector de la última inspección en sitio de la instalación de prueba) el cual tiene 10 días hábiles para revisar la documentación, una vez proporcionada, para verificar que la instalación de prueba cumple con los requisitos. Una vez que el inspector este conforme con la información presentada se procederá a incluirla en el alcance. El alcance de dicha inspección se limitará solo a la ampliación del alcance solicitado. 14 de 42

9.6 Registros Todos los registros del programa de BPL de ema, desde la intención de participación en el programa por parte de las instalaciones de prueba hasta el certificado al cumplimiento, incluyendo los generados en la visita de inspección tendrán un período de retención de 15 años, que puede ser en físico o en electrónico, pero pueden ser retenidos por más tiempo. Las listas de verificación y los informes de todas las etapas de la inspección se conservarán en los archivos de la instalación de pruebas a la finalización del proceso de inspección. ema mantiene registros del resumen de todos los estudios auditados para cada instalación de prueba, tanto de auditorías completas (estudios concluidos) como parciales (estudios en proceso). Los registros en físico se mantienen en resguardo disponibles solo para el gerente y el coordinador del programa. Los archivos correspondientes a las instalaciones de prueba no podrán salir de las instalaciones de ema. Después de dos ciclos de inspección los archivos podrán ser mantenidos en medios electrónicos y los registros en físico podrán ser destruidos. Anualmente (el primer día hábil de marzo) las instalaciones de prueba reconocidas deben presentar su Listado maestro de estudios (Master Schedule) ante la autoridad de monitoreo para el registro correspondiente. 9.6.1 Documentos internos El gerente del programa es responsable de revisar periódicamente y actualizar según sea necesario las publicaciones de ema del Programa de BPL. Una vez que un nuevo documento o una nueva versión se ha publicado, el sistema de gestión es responsable de informar a todo el personal y el gerente del programa de notificar a todos los clientes la nueva edición, donde se puede acceder y proporcionar, en su caso, un breve resumen de cualquier cambio clave. 9.6.2 Documentos externos El gerente del programa, a través de su participación en el Grupo de Trabajo de la OCDE sobre el BPL, se encarga de controlar todos los documentos nuevos o actualizar los producidos por la OCDE. La lista de los documentos pertinentes están disponibles en: http://www.oecd.org/chemicalsafety/testing/oecdseriesonprinciplesofgoodlaboratorypracticeglpandco mpliancemonitoring.htm Cuando se utilicen estos documentos como parte de los criterios de registro o de orientación sobre la aplicación de la misma, el gerente es responsable de: a) Informar a todos los clientes sobre la nueva emisión y la forma de acceder a ella; b) La revisión y actualización según sea necesario, en este procedimiento o los formatos que apliquen para garantizar que las referencias a los documentos de la OCDE son correctas. 15 de 42

10 ORGANIZACIÓN Y PERSONAL 10.1 Estructura Organizacional La estructura organizacional para el programa al cumplimiento con BLP es el siguiente: La dirección técnica expide los nombramientos para el desarrollo del programa, donde se definen las funciones y responsabilidades del personal involucrado en el cumplimiento de BPL; la gerencia del programa expide los nombramientos para los inspectores y expertos técnicos involucrados en el programa de BPL. Las descripciones de puesto de los inspectores y el gerente del programa de cumplimiento BPL están descritas en los nombramientos expedidos por la dirección ejecutiva, quien además será responsable de firmar los certificados al cumplimiento previa revisión y decisión del Consejo BPL. 10.2 Consejo de Buenas Prácticas de Laboratorio El consejo BPL estará integrado por el gerente del programa de BPL, el coordinador del programa de cumplimiento con BPL y los inspectores BPL calificados participantes en la inspección y tendrá la siguiente autoridad: a) Conceder el registro (por delegación del Consejo); b) Confirmar el registro continuo; c) Suspender el registro; d) Cancelar/retirar el registro; e) Conceder ampliaciones de alcance al registro 16 de 42

La decisión se tomará en función del informe de la inspección y si es necesario se solicitará la opinión de un experto técnico calificado en el programa. 10.3 Capacitación y entrenamiento El gerente del programa BPL es responsable de verificar que los inspectores cuenten con la capacitación necesaria para poder llevar a cabo las inspecciones con base en los principios de BPL establecidos por la OCDE. 10.4 Responsabilidades 10.4.1 Gerente del Programa La responsabilidad general de los programas de inspección; La responsabilidad general de la ejecución financiera del programa; La responsabilidad de los criterios generales para el registro de Quejas y Apelaciones de BLP; Autoridad de conceder el registro; Autoridad de suspender el registro; Autoridad para confirmar el registro continúo tras las revisiones de estudios de rutina; Autoridad para conceder ampliaciones de alcance en el registro; Selección de un experto técnico para la inspección en que sea requerido, reportándose ante la autoridad reguladora. Presidente del Consejo BPL. 10.4.2 Coordinador del Programa La responsabilidad de coordinar el programa de inspección de las instalaciones de prueba y candidatos registrados y distribución del trabajo entre los inspectores de BPL disponibles; La coordinación de los requisitos administrativos y de los criterios técnicos exigidos dentro del programa para el registro; Búsqueda de expertos técnicos que sean necesarios para el programa, y responsable del nombramiento de los expertos técnicos de las inspecciones específicas; Actuar como inspector de BPL, en casos extraordinarios; Participar en el consejo BPL cuando se requiera; 17 de 42

10.4.3 Inspector Las que le designe el gerente del programa. El Programa de Cumplimiento al cumplimiento BPL de ema solo utilizará como inspectores al personal de ema en esta primera fase de implantación, quedando abierto para que posteriormente se pueda calificar personal externo e independiente como inspector. Actuar como Inspector líder o inspector en la evaluación de las instalaciones de prueba, registradas y candidatas, asegurando que se llevan a cabo las visitas de manera imparcial y que no se proporcionen servicios de consultoría al cliente. Reportar al Gerente de Programa el cumplimiento de las BPL: o o o o Cuando se necesitan expertos técnicos en el equipo de inspección, organizar el equipo de inspección (en consulta con el Gerente del Programa); Organización de la inspección (documental o in situ); El proceso de inspección (revisión de documentos, la inspección in situ, presentación de informes, aprobación de los informes de inspección); Requisitos administrativos necesarios, incluyendo el mantenimiento del ámbito de la inscripción La decisión final sobre el cumplimiento o no de las instalaciones inspeccionadas bajo los Principios de la OCDE para BPL. Informar e instruir al experto técnico sobre sus funciones y responsabilidades dentro de la inspección. Brindar capacitación al experto técnico sobre Los Principios de la OCDE para el BPL, así como proporcionarles un conjunto completo de documentación de ema antes de la evaluación in situ. Supervisar al experto técnico durante las inspecciones, para brindar conocimiento del procedimiento de Inspección. Participar en el consejo BPL brindando su informe y opinión objetiva al cumplimiento de las BPL. NOTA: El Programa de Cumplimiento con BPL de ema, en primera instancia, no incluye expertos técnicos en sus equipos de inspección ya que los Inspectores BPL de ema tienen los conocimientos científicos y experiencia necesarios para juzgar si efectivamente los principios de la OCDE de buenas prácticas de laboratorio se han aplicado correctamente en el registro al cumplimiento BPL de las instalaciones de prueba. En aquellos casos en los que se requiera un conocimiento específico para determinados tipos de estudio o a solicitud de la autoridad reguladora se puede incluir un experto técnico en el equipo de inspección, para juzgar de manera efectiva el cumplimiento y aplicación de las BPL. 18 de 42

10.4.4 Expertos Técnicos Los expertos técnicos serán calificados por el padrón nacional de evaluadores de acuerdo al procedimiento correspondiente, estos no representan a su empleador o cualquier otra organización con las que pudieran estar asociados y trabajan bajo cumplimiento de los inspectores de ema. Actuar como Experto técnico en la evaluación de las instalaciones de prueba registradas y candidatas; Familiarizarse con la información contenida que le brinda el inspector en referencia a los Principios de BPL y a la Instalación de pruebas por inspeccionar. Reportar al Inspector líder o Inspector: o o o Organización de la inspección in situ; El proceso de inspección (revisión de documentos, la inspección in situ, presentación de informes, aprobación de los informes de inspección); Requisitos administrativos necesarios, incluyendo el mantenimiento del ámbito de la inscripción. Proporcionar asesoramiento técnico relativo a la realización de determinados tipos de estudios y sus requisitos de laboratorios asociados; esta asesoría puede incluir pero no se limita a: o o o o o Aspectos/etapas críticas de los tipos de estudio en el que el cumplimiento de las BPL de los estudios puede ser (y / o con frecuencia lo es) el reto y lo que las expectativas de BPL en torno a estos aspectos críticos son. Las condiciones necesarias para la realización de los estudios en cuanto a las instalaciones físicas, equipos y aparatos, Calificación del personal de las instalaciones y la experiencia (en particular de los directores de estudio) para llevar a cabo los estudios, La evaluación de los sistemas de prueba por la instalación, Asistencia en la realización de las auditorias de los estudios. 19 de 42 Participar en el consejo BPL brindando su informe y opinión objetiva al cumplimiento de los estudios inspeccionados conforme a las BPL. El experto técnico no está facultado para tomar decisiones al cumplimiento en contra de los principios de la OCDE para BPL cuando detecte observaciones hechas durante el curso de inspecciones de las instalaciones o las auditorias de estudios. 10.5 Perfil de los evaluadores Los registros tanto de los inspectores como de los expertos técnicos los mantiene actualizados el padrón nacional de evaluadores de ema de acuerdo al procedimiento MP-BP-006 vigente.

10.5.1 Inspector 10.5.1.1 Educación (Nivel Académico) Licenciatura o formación equivalente en una disciplina científica o tecnológica. En caso de no cumplir con lo anterior, debe haber completado la educación media superior y contar con amplia experiencia en las disciplinas científicas o tecnológicas (4 años). 10.5.1.2 Experiencia Cinco años de experiencia laboral en laboratorios, gestión de calidad y/o otras actividades pertinentes. Antes de unirse al Programa de monitoreo al cumplimiento BPL como Inspector tendrán una experiencia de dos años como mínimo como Evaluador en el Programa de Laboratorios de ema. 10.5.1.3 Capacitación Capacitación sobre el alcance y objetivos de los Principios de la OCDE de buenas prácticas de laboratorio, Documentos de Consenso de la OCDE y otros requisitos documentos, y su aplicación en instalaciones de pruebas que llevan a cabo estudios de seguridad no clínicos referentes a la salud y medio ambiente. Este entrenamiento normalmente se lleva de inspector a inspector en entrenamiento, y puede llevarse a cabo durante varios meses, y puede complementarse con la asistencia a un curso externo si está disponible. Participación al menos en dos inspecciones en instalaciones de prueba, llevadas a cabo por un inspector capacitado en BPL. Una vez que cuente con el registro, el inspector será testificado durante una inspección en la que participe por personal capacitado del programa. El Gerente del programa emitirá la autorización correspondiente para llevar a cabo eficazmente el registro del inspector dentro del Padrón Nacional de Evaluadores. La capacitación de los inspectores puede ser durante el proceso y como se presente la oportunidad considerando estos aspectos: Revisión interna entre pares y análisis de todos los informes de inspección emitidos; Participación en Grupos de Trabajo de la OCDE sobre BPL, y la participación, opinión y capacitación entre inspectores registrados. Observación de las inspecciones por parte de otras autoridades de cumplimiento al cumplimiento de las BPL (como se presente la oportunidad). 10.5.2 Experto Técnico 10.5.2.1 Educación (Nivel Académico) Licenciatura o formación equivalente en una disciplina científica o tecnológica. En caso de no cumplir con lo anterior, debe haber completado la educación media superior y contar con amplia experiencia en las disciplinas científicas o tecnológicas (4 años). 20 de 42

10.5.2.2 Experiencia Experiencia comprobable en los tipos de estudios realizados y de los tipos de instalaciones en las que se llevan a cabo estos estudios (conforme a la instalación que se esté inspeccionando). Conocimiento y experiencia con la aplicación de BPL. Los expertos técnicos pueden obtenerse de la industria, las organizaciones comerciales, asociaciones de investigación, consultorías, instituciones académicas y principalmente de dependencias gubernamentales, tanto en México, como en el extranjero y también se pueden incluir inspectores de BPL de otras autoridades. 10.5.2.3 Capacitación Capacitación por parte de los inspectores autorizados para BPL antes de llevar a cabo la visita de inspección sobre los Principios de la OCDE para BPL, para los cuales se requiere su apoyo técnico, principalmente sobre: 10.6 Entrevista a) La adecuación de las calificaciones y la experiencia del personal técnico de alto nivel en la instalación de pruebas por ejemplo, Directores del estudio, los investigadores principales; b) La adecuación de las instalaciones de pruebas, aparatos y material en relación a los estudios realizados; c) La gestión de los sistemas de prueba; d) La realización de procedimientos técnicos relacionados con los estudios; e) Las verificaciones de estudios. f) El horario de inspección y procesos de inspección; g) La auditoría de los estudios. Como parte de la calificación, el Gerente del Programa entrevistará al candidato para asegurar: a) Que están debidamente calificados y con experiencia en el tipo de instalación de prueba y con los estudios de la auditoría; b) Que tienen un conocimiento de trabajo adecuado con la aplicación de los Principios de la OCDE para el BPL; c) Que no tienen conflictos (potenciales) de intereses con la instalación de pruebas para ser inspeccionados que pueda comprometer su independencia para actuar en nombre de ema o su capacidad para inspeccionar eficazmente las instalaciones y / o estudios de auditoría de manera imparcial. 21 de 42