Enfermedad de Alzheimer: inmunidad y diagnóstico

revisión Enfermedad de Alzheimer: inmunidad y diagnóstico Marisol Herrera-Rivero, María Elena Hernández-Aguilar, Jorge Manzo, Gonzalo Emiliano Aranda-Abreu Introducción. La enfermedad de Alzheimer (EA) es un trastorno neurodegenerativo de evolución lenta que presenta deterioro cognitivo, pérdida progresiva de la memoria y trastornos en la conducta. El principal factor de riesgo es la edad avanzada. Actualmente, no existe cura para esta enfermedad, por lo que se ha hecho importante el esfuerzo por descubrir métodos de diagnóstico más temprano y de fácil acceso, y tratamientos más efectivos. Desarrollo. A escala global se están realizando numerosas investigaciones centradas en la prevención, diagnóstico y tratamiento de la EA. Aquí se revisan los principales aspectos involucrados en el proceso patológico de la enfermedad, con un enfoque en los cambios que generan una respuesta inmune y los posibles marcadores diagnósticos propuestos. Conclusiones. Hoy en día se cuenta con numerosa información sobre la EA; sin embargo, aún es importante continuar la investigación que permita mejorar la calidad de vida de estos pacientes mediante diagnósticos más tempranos y precisos y tratamientos más adecuados. Palabras clave. Beta-amiloide. Biomarcadores. Enfermedad de Alzheimer. Linfocitos. Proteína precursora amiloide. Respuesta inmune periférica. Secretasas. Tau. Programa de Neurobiología y Doctorado en Ciencias Biomédicas. Universidad Veracruzana. Xalapa, Veracruz, México. Correspondencia: Dr. Gonzalo Emiliano Aranda Abreu. Programa de Neurobiología. Universidad Veracruzana. Avda. Luis Castelazo Ayala, s/n. Col. Industrial Ánimas. CP 91190. Xalapa, Veracruz, México. Fax: 52 228 8418920. E-mail: garanda@uv.mx Introducción La enfermedad de Alzheimer (EA) es una enfermedad de evolución lenta y se caracteriza por la pérdida progresiva de la memoria, la orientación, el juicio y el lenguaje. En promedio, su duración es de 8 a 12 años, con un período de sintomatología sutil [1]. La etiopatogenia de la enfermedad es múltiple y existen pocos casos hereditarios (EA genética o familiar) por transmisión autosómica dominante de alteraciones cromosómicas [2]. En los pacientes con EA, existe pérdida neuronal y la presencia de dos alteraciones típicas: la degeneración u ovillo neurofibrilar, y la placa neurítica o placa senil. El ovillo neurofibrilar es una lesión intracelular que afecta principalmente a las neuronas piramidales. Su principal constituyente es la proteína tau asociada a microtúbulos que se fosforila anormalmente, lo que altera su solubilidad y unión con los microtúbulos [3]. Las placas neuríticas son estructuras esféricas que se ubican entre las células [1]. Su componente principal es el beta-amiloide (Aβ) generado a partir del procesamiento proteolítico de una proteína de mayor tamaño, la βapp (proteína precursora de Aβ) [3]. La certeza del diagnóstico de la EA es de aproximadamente del 85%, y sólo se confirma por el examen post mortem. El diagnóstico requiere una combinación de pruebas psicológicas, de imagen y la exclusión de otros trastornos neurológicos. Se estima que para el tiempo en que el paciente típico es diagnosticado, la enfermedad ha progresado ya varios años. El proceso patológico puede generar un fenotipo molecular específico detectable [4]. Diversos estudios han mostrado alteraciones estructurales o funcionales en tejidos periféricos [5], pero hasta ahora no existen marcadores diagnósticos extracerebrales validados. Aspectos generales de la EA La EA ha emergido como la forma más prevalente de falla mental en humanos debido al drástrico aumento en la esperanza de vida. Es la causa más común de demencia, descrita inicialmente por el neurólogo alemán Alois Alzheimer [3]. El desarrollo de placas y ovillos en la estructura del cerebro lleva a la muerte de las neuronas. Los pacientes con EA también tienen deficiencia de algunos neurotransmisores en el cerebro. Es una enfermedad progresiva, por lo que cuantas más partes del cerebro se dañan, los síntomas se vuelven más graves. Los síntomas dementes se deben a que las neuronas que sintetizan y liberan acetilcolina atraviesan por una degeneración usualmente grave. Las cantidades y actividades de las enzimas sintéticas y degradativas, colina acetiltransferasa y acetilcolinesterasa, Agradecimientos: Al Consejo Nacional de Ciencia y Tecnología (CONACYT), México, por la beca otorgada para estudios de doctorado a M.H.R. (223277). Aceptado tras revisión externa: 30.11.09. Cómo citar este artículo: Herrera-Rivero M, Hernández- Aguilar ME, Manzo J, Aranda-Abreu GE. Enfermedad de Alzheimer: inmunidad y diagnóstico. Rev Neurol 2010; 51: 153-64. 2010 Revista de Neurología www.neurologia.com Rev Neurol 2010; 51 (3): 153-164 153

M. Herrera-Rivero, et al disminuyen en las cortezas límbica y cerebral, y hay pérdida asociada de cuerpos celulares colinérgicos en el núcleo septal y el sistema colinérgico basal anterior [3]. Sin embargo, se han identificado déficits variables de otros sistemas neurotransmisores. En un sentido general, tanto los ovillos como las placas neuríticas podrían ser precedidos por uno o varios pasos bioquímicos que podrían no resultar aparentes por la identificación de las proteínas que componen estas lesiones. Sin embargo, se ha validado el papel crítico de las subunidades de proteína en los mecanismos fundamentales de la EA, así como de otras demencias degenerativas [3]. Hasta ahora no se ha identificado un solo factor como la causa de la EA. Es probable que una combinación de factores, incluyendo la edad, la herencia genética, la dieta y el estado de salud en general sean responsables. Desarrollo de la enfermedad En las etapas tempranas se pueden experimentar lapsos de memoria y problemas para encontrar las palabras adecuadas. En el tiempo se pueden llegar a confundir u olvidar los nombres de personas, lugares, citas y eventos recientes. Se experimentan cambios de humor y pérdida de confianza o problemas de comunicación. Eventualmente, se necesitará ayuda para efectuar todas las actividades diarias conforme la enfermedad progresa. Se han identificado cuatro genes que influencian el desarrollo de la enfermedad: el gen de la proteína precursora amiloide (APP, en el cromosoma 21) y dos genes de presenilina (PS) (PS1 y PS2, en los cromosomas 14 y 1, respectivamente) son causantes de la forma familiar. Las personas con cualquiera de estos genes tienden a desarrollar la enfermedad entre los 30 y 40 años y vienen de familias en las que varios miembros también tienen EA de aparición temprana. Suman menos de 1 en cada 1.000 casos. Sin embargo, los portadores de la variante genética ApoE4 tienen mayores posibilidades de desarrollar la enfermedad. La EA de aparición tardía o esporádica ocurre alrededor de los 65 años y es la forma más común de la enfermedad. El gen de la apolipoproteína E (ApoE) tiene efectos que aparecen más sutilmente que los de los otros genes de aparición temprana, e incluso los individuos con dos copias de la forma de riesgo del gen no necesariamente desarrollarán la enfermedad. Placas neuríticas Son focos microscópicos de depósitos amiloides extracelulares y daño axonal y neurítico asociado. Se encuentran en grandes cantidades en las cortezas límbica y de asociación [6]. Contienen el Aβ principalmente en forma filamentosa. Las neuritas distróficas se encuentran tanto dentro como alrededor de este depósito amiloide, y están marcadas por anormalidades ultraestructurales que incluyen lisosomas alargados, mitocondrias numerosas y filamentos helicoidales apareados (PHF). Estas placas se asocian a microglía que se encuentra adyacente y en el interior del núcleo amiloide central, mientras que frecuentemente se encuentra rodeada por astrocitos, con algunos de sus procesos extendiéndose centrípetamente hacia el núcleo amiloide. El tiempo que lleva el desarrollo de una placa neurítica es desconocido, probablemente evolucionan gradualmente en un período de tiempo sustancial. Las neuritas circundantes que contribuyen a cada placa pueden emanar de neuronas locales de diversas clases de neurotransmisores. Gran parte del Aβ fibrilar encontrado en las placas neuríticas es de la especie que termina en el aminoácido 42 (Aβ 42 ), la forma ligeramente más grande y más hidrofóbica propensa de agregación [7]. Sin embargo, las especies de Aβ que terminan en el aminoácido 40 (Aβ 40 ), el que se halla normalmente en mayor abundancia producido por las células, usualmente se colocalizan con el Aβ 42 en la placa. Ovillos neurofibrilares Muchas neuronas en las regiones del cerebro afectadas en la EA (corteza entorrinal, hipocampo, giro parahipocampal, amígdala, cortezas de asociación frontal, temporal, parietal y occipital, y ciertos núcleos subcorticales que proyectan a estas regiones) contienen paquetes grandes no asociados a membrana de fibras anormales que ocupan gran parte del citoplasma perinuclear. La mayoría de estas fibras consiste en pares de filamentos unidos en hélices. Los ovillos neurofibrilares están formados por la proteína tau, que muestra fosforilación incrementada en los PHF [3]. Diagnóstico y tratamiento Hasta la fecha, para el diagnóstico de la EA se necesitan descartar condiciones como infecciones, deficiencia vitamínica, problemas tiroideos, tumores cerebrales, efectos secundarios de fármacos y depresión. Además de evaluar la memoria y habilidades cognitivas, puede realizarse una tomografía computarizada o una resonancia magnética. Aunque no existe cura para la enfermedad, se encuentran disponibles algunos tratamientos que pueden aminorar los síntomas o disminuir su progreso [8]. 154 www.neurologia.com Rev Neurol 2010; 51 (3): 153-164

Enfermedad de Alzheimer: inmunidad y diagnóstico Frecuentemente se dividen los síntomas de la EA en cognitivos, de comportamiento y psiquiátricos. Los cognitivos afectan a la memoria, el lenguaje, el juicio, la planeación, la habilidad para prestar atención y otros procesos del pensamiento, mientras que los síntomas de comportamiento y psiquiátricos afectan a la forma en que nos sentimos y actuamos. Hay dos tipos de medicamentos aprobados para el tratamiento de los síntomas cognitivos de la EA: los inhibidores de la colinesterasa y la memantina [9]. Los inhibidores de la colinesterasa apoyan la comunicación entre células nerviosas, manteniendo niveles altos de acetilcolina. Los fármacos más utilizados son: donepecilo, aprobado para todas las etapas de la enfermedad, y rivastigmina y galantamina, utilizados para tratar las etapas media a moderada de EA [9]. Los efectos secundarios pueden incluir diarrea, náusea, insomnio, fatiga y pérdida de apetito [8]. La memantina regula la actividad del glutamato [9] y previene la entrada excesiva de iones calcio en las células del cerebro [8]. Este fármaco fue aprobado para el tratamiento de la EA de moderada a grave y es el único de este tipo [9]. Sus efectos secundarios pueden incluir alucinaciones, confusión, mareos, dolores de cabeza y cansancio [8]. En diferentes etapas de la EA, los pacientes pueden experimentar problemas físicos o verbales, angustia, intranquilidad, alucinaciones y delirio. Existen dos formas de controlar los síntomas psiquiátricos: utilizando medicamentos para controlar específicamente los cambios en el comportamiento o estrategias sin fármacos; estas últimas siempre deben intentarse primero e incluyen cambiar el ambiente de la persona para proporcionarle comodidad, seguridad y tranquilidad. Las condiciones tratables pueden incluir efectos secundarios de los fármacos o interacciones entre éstos, incomodidad física por síntomas de enfermedades comunes que pasan desapercibidas y llevan a la intranquilidad y angustia, que se expresan a través del comportamiento, y problemas no corregidos de oído y visión, que pueden contribuir a la confusión y frustración. Los medicamentos deben tener como objetivo síntomas específicos para que sus efectos puedan ser monitorizados. Los fármacos más utilizados para tratar este tipo de síntomas son: antidepresivos para el humor e irritabilidad (citalopram, fluoxetina, paroxetina, sertralina, trazodona), ansiolíticos para la ansiedad, intranquilidad, problemas verbales y resistencia (loracepam y oxacepam), y antipsicóticos para alucinaciones, delirio, agresión, agitación, hostilidad y no cooperación (aripiprazol, clozapina, haloperidol, olanzapina, quetiapina, risperidona, ciprasidona) [9]. Principales proteínas que desempeñan un papel importante en el desarrollo de la EA Proteína tau Tau pertenece a la familia de proteínas asociadas a microtúbulos (MAP, por sus siglas en inglés), que son factores clave en la regulación de la dinámica de los microtúbulos en las células. En el sistema nervioso central (SNC), tau es la MAP principal en las neuronas, promueve el ensamblaje y estabilización de los microtúbulos requerido para la morfogénesis y el transporte axonal [10]. Tau se ha detectado, además de en el citoesqueleto, en ribosomas de neuronas y células gliales, en la vecindad de la membrana plasmática de líneas celulares neuronales [11] y el nucléolo de fibroblastos, y en células no neuronales en tejidos periféricos, como corazón, hígado, pulmón, músculo, páncreas y testículos [12]. Se encuentra también presente en fibroblastos y linfocitos [13]. Tau interactúa con la tubulina para estabilizar a los microtúbulos y promover el ensamble de tubulina en los microtúbulos. Tiene dos formas de controlar la estabilidad de los microtúbulos: sus isoformas y la fosforilación [14]. Esta proteína está sujeta a diferentes modificaciones postraduccionales. In vivo se fosforila en diversos sitios a lo largo de la molécula y se sabe que la fosforilación regula negativamente su habilidad para unirse a los microtúbulos; es decir, cuando se fosforila altamente se reduce su afinidad por los microtúbulos, lo que permite la inestabilidad dinámica requerida para los rápidos movimientos mitóticos en células en ciclo. La fosforilación de tau la regula un grupo de cinasas, como la cinasa de serina/treonina (PKN). Una gran variedad de cinasas ha demostrado ser capaz de fosforilar tau in vitro en diversos sitios [11]. Probablemente, irregularidades de la cinasa 5 dependiente de ciclina (cdk5) pueden desempeñar un papel mayor en la hiperfosforilación de tau [15] que resulte en el autoensamblaje de ovillos de PHF y filamentos rectos [14]. Esta anormal hiperfosforilación de tau es clave en la EA y en las taupatías, que resultan en atrofia celular y demencia [16]. En el tejido cerebral existen seis isoformas de tau, de 352 a 441 aminoácidos, y se distinguen por el número de dominios de unión. Tres isoformas tienen tres dominios de unión y los otros tres tienen cuatro. Los dominios de unión se encuentran en el extremo carboxilo terminal y están cargados positivamente, lo que les permite unirse a los microtúbulos, cargados negativamente. Las isoformas con cuatro dominios de unión son mejores en la estabilización de los microtúbulos que las que poseen www.neurologia.com Rev Neurol 2010; 51 (3): 153-164 155

M. Herrera-Rivero, et al tres dominios de unión. Estas isoformas resultan del splicing alternativo de los exones 2, 3 y 10 del gen tau, que se localiza en el cromosoma 17q21 y contiene 16 exones. La principal proteína tau del cerebro humano está codificada por 11 exones [14]. Proteína precursora de amiloide (APP) La APP es uno de los tres miembros de una pequeña familia de genes que codifican proteínas membranales tipo I con un gran dominio extracelular y una pequeña región citoplasmática y presentan procesamiento similar. Solamente la APP contiene la secuencia que codifica para el dominio Aβ. El gen APP humano se localiza en el cromosoma 21. Se han identificado más de 25 mutaciones causa de EA familiar, que sustituyen aminoácidos dentro o cerca del dominio Aβ [17]. Aβ se deriva de APP por cortes proteolíticos secuenciales. La APP comprende un grupo heterogéneo de polipéptidos que se debe tanto a splicing alternativo (que produce tres isoformas principales de 695, 751 y 770 residuos) como a una variedad de modificaciones postraduccionales [3]. Las isoformas de la APP que contienen 751 o 770 aminoácidos se expresan ampliamente en células no neuronales; sin embargo, las neuronas expresan niveles más elevados de la isoforma de 695 residuos, que se encuentra en muy baja abundancia en las células no neuronales [18]. En las neuronas, la APP se encuentra en vesículas en las terminales axonales, aunque no específicamente en las vesículas sinápticas. Puede transportarse anterógrada (hacia el axón) o retrógradamente (de vuelta hacia el cuerpo celular), y algunas moléculas son completamente translocadas a la superficie somatodendrítica [19]. Otras células cerebrales también expresan APP y liberan cantidades variables de Aβ, incluyendo astrocitos, microglía y células endoteliales y de músculo liso. El Aβ puede cruzar la barrera hematoencefálica y así contribuir a su acumulación cerebral [3]. La producción de Aβ es un fenómeno normal del metabolismo, y el péptido puede detectarse en el líquido cefalorraquídeo (LCR) y el plasma de sujetos saludables, pero no en su cerebros, lo que indica un fallo en los mecanismos para su eliminación en la EA [20]. La APP es un polipéptido transmembranal simple cotraduccionalmente traslocado al retículo endoplasmático (RE) vía su péptido señal [3]. En las células no neuronales, la APP se internaliza a minutos de su llegada a la superficie celular. Después de endocitosis, se entrega a los endosomas y una fracción de moléculas endocitadas se recicla a la superficie celular. Cantidades considerables de APP internalizada también se degradan en el lisosoma [17]. Su vida media es relativamente corta (45-60 min). En las neuronas, la APP presente en las terminales axonales puede transportarse retrógradamente hacia el cuerpo celular y ser traslocada a la superficie de éste, o puede reciclarse a la superficie del axolema [19]. Durante y después de su tráfico por la vía secretoria, la APP puede sufrir una cantidad de cortes proteolíticos para liberar derivados secretados en el lumen de vesículas y el espacio extracelular [3]. El primero de ellos se realiza por una actividad designada α-secretasa, que resulta en la liberación de un fragmento de ectodominio grande y soluble (α-app) [21] en el lumen o espacio extracelular y la retención de un fragmento de 83 residuos C-terminal (CTF) en la membrana. Alternativamente, algunas moléculas de APP que no han sido sujetas a corte por α-secretasa pueden ser procesadas por una actividad designada β-secretasa, generando un ectodominio β-app y reteniendo un residuo 99 CTF (C99) en la membrana que comienza en el residuo 1 de la región Aβ [3]. La β-se cretasa principal en las neuronas es una aspartil proteasa transmembranal llamada BACE1. BACE1 se localiza predominantemente en la red trans-golgi (TGN) y endosomas [22]. El corte por BACE1 genera el N-terminal de Aβ. El alto nivel de expresión neuronal de BACE1 preferentemente encamina la APP hacia la vía de procesamiento amiloidogénico en el cerebro [17]. El Aβ se libera constitutivamente de las células que expresan APP bajo condiciones completamente normales. El corte por β-secretasa está seguido por un corte constitutivo en el C-terminal de la región Aβ, realizado por la actividad γ-secretasa. Al mismo tiempo, se produce un fragmento peptídico designado p3 por acciones secuenciales de las α y γ-secretasas [3]. Una porción sustancial de α-app se genera por la α-secretasa que actúa en la APP insertada en la membrana plasmática. También se puede generar durante el tráfico secretorio intracelular de APP [21]. El corte de la β-secretasa puede ocurrir hacia finales del tráfico secretorio. Al parecer, Aβ 40 y Aβ 42 se generan en gran medida durante la internalización y el procesamiento endosomal de APP. La mayor parte del Aβ generado dentro de las células se destina a secreción. Tanto Aβ 40 como Aβ 42 pueden detectarse en fluidos extracelulares. La mayoría del C83 y C99 (los sustratos inmediatos de γ-secretasa) se generan a partir de moléculas de APP que han sufrido glicosilaciones completas N y O [3]. Desde el descubrimiento de la APP se le han atribuido una variedad de papeles fisiológicos, algunos 156 www.neurologia.com Rev Neurol 2010; 51 (3): 153-164

Enfermedad de Alzheimer: inmunidad y diagnóstico únicos a ciertas isoformas, pero su función real aún no se encuentra clara. La APP tiene funciones autocrinas y paracrinas en la regulación del crecimiento. La función mejor establecida es su papel trófico. Ha mostrado estimular el crecimiento de las neuritas, fenotipo compatible con el incremento de su expresión durante la maduración neuronal [23,24]. Su dominio aminoterminal de unión a heparina también estimula el crecimiento de las neuritas y promueve la sinaptogénesis. Está claro que el α-app generado por el corte de la α-secretasa es importante para el desarrollo y plasticidad sinápticas. La APP se dirige a las membranas presinápticas de neuritas en crecimiento y la estimulación de las neuronas libera el α-app. Se han mostrado papeles prominentes para éste en la regulación del crecimiento de las neuritas y la supervivencia celular en neuronas hipocampales en desarrollo y en la plasticidad sináptica en circuitos hipocampales maduros [25]. β-secretasa (BACE1) La β-secretasa se conoce con el nombre de BACE1, ya que es la enzima I de corte de la APP en el sitio β y es una aspartil proteasa. Aunque la mayoría de los tejidos del cuerpo exhiben actividad β-secretasa, los niveles de actividad más altos se observan en el tejido neuronal y líneas celulares neuronales. El nivel de actividad parece ser más bajo en astrocitos. Muy probablemente, la enzima es membranal o está asociada a una proteína de membrana. Se detecta mayor actividad a ph ácido, aproximado de 4,5, dentro de los compartimentos subcelulares de la vía secretora, incluyendo TGN y endosomas [26]. El gen de BACE1 abarca aproximadamente 30 kb en el cromosoma humano 11q23.2 e incluye nueve exones. El promotor carece de las típicas cajas CAAT y TATA, y contiene diversos sitios de unión a factores de transcripción y receptores de estrógeno y glucocorticoides [26], entre otros. Probablemente estos sitios influencian la actividad transcripcional del promotor, y varios de ellos se activan en respuesta al estrés celular. BACE1 tiene una secuencia de 501 aminoácidos y dos sitios activos de proteasa de aspártico. La mutación en cualquier ácido aspártico inactiva la enzima. Se sintetiza inicialmente en el RE como un precursor (probace1) de vida corta madurado en el aparato de Golgi. ProBACE1 puede cortar APP a inicios de su vía biosintética, generando un pool intracelular de Aβ en el RE, el cual se piensa que es particularmente neurotóxico [27]. La enzima madura comienza en el residuo Glu46. Tiene un dominio transmembrana simple y una cola citoplasmática palmitolizada (que puede influenciar el tráfico y localización), así como seis residuos de cisteína en el lumen que forman tres puentes disulfuro intramoleculares y diversos sitios de N-glicosilación (importantes para la actividad enzimática) [26]. La BACE1 madura se localiza dentro de rafts de lípidos ricos en colesterol. Varios tipos de lípidos estimulan la actividad de BACE1 y su localización en el raft puede aumentarse por palmitolización, lo que incrementa la producción de Aβ [28]. El corte de la APP por la BACE1 que lleva a la transcripción genética mediada por un dominio intracelular de APP (AICD) puede ser importante para la función cognitiva. Se ha propuesto también un papel de la BACE1 en el mantenimiento de la función sináptica [26]. γ-secretasa La γ-secretasa está formada por cuatro subunidades esenciales: la PS1 o PS2, la nicastrina, APH-1 y PEN-2, necesarias para formar un complejo γ-secre tasa activo. La PS es la proteína del núcleo catalítico del complejo, la nicastrina podría tener un papel en la estabilización o crear un sitio de acoplamiento al sustrato en el complejo; se sugiere que APH-1 estabiliza el complejo y que PEN-2 asiste en la endoproteólisis de PS durante la maduración del complejo. El ensamblaje del complejo γ-secretasa se efectúa en los primeros compartimentos de la vía secretora [29]. Se indica la presencia de γ-secretasa y actividad enzimática en múltiples compartimientos, incluyendo el RE, aparato de Golgi, TGN, endosomas y membrana plasmática. Ésta corta en múltiples sitios dentro del dominio transmembranal de la APP, generando péptidos Aβ que varían en longitud, de los cuales Aβ 40 y Aβ 42 son predominantes y el último es el más tóxico para las neuronas [30]. La nicastrina es probablemente una glicoproteína transmembranal de tipo I que se expresa en niveles moderados en el cerebro y neuronas en cultivo. Se localiza en el RE, aparato de Golgi y una población discreta de vesículas. Pasa por un proceso de maduración convencional dependiente del tráfico. La PS1 interactúa preferentemente con la nicastrina madura, lo que sugiere que el tráfico y colocalización correctos de los componentes del complejo PS son esenciales para su actividad. La sobreexpresión de nicastrina puede resultar en la acumulación de grandes cantidades de la proteína inmadura, que aparentemente es incapaz de unirse a los complejos activos capaces de procesar la APP [31]. Solamente las mutaciones en PS1 o PS2 son causa común de FAD [17]. Este tipo de mutaciones in- www.neurologia.com Rev Neurol 2010; 51 (3): 153-164 157

M. Herrera-Rivero, et al fluyen la actividad de γ-secretasa por mecanismos elusivos que variablemente influencian la especificidad al sitio de corte, favoreciendo, en general, que se realice en la posición 42 [30]. Aβ se genera principalmente en TGN y los endosomas conforme la APP pasa por las vías secretoria y de reciclaje [17]. Las holoproteínas de PS sufren endoproteólisis constitutiva en muchos tipos celulares y en el cerebro en las vesículas del RE y se estabilizan los fragmentos en el aparato de Golgi [32], lo que se sugiere que es la principal forma biológicamente funcional de las PS. Hay evidencias que soportan la idea de un papel de PS y APP en la muerte celular programada. La sobreexpresión de PS incrementa la apoptosis. Las mutaciones asociadas a FAD en PS y APP incrementan la actividad proapoptótica de estas moléculas. La apoptosis inducida por la APP requiere PS [33]. Todo esto sugiere un modelo alternativo para la patogénesis de la EA; de acuerdo con esta hipótesis, la neurodegeneración se facilita por el aumento en la susceptibilidad de las neuronas a estímulos apoptóticos. Las teorías amiloide y apoptótica no son mutuamente exclusivas. Una posibilidad es que el procesamiento de la APP puede generar péptidos que regulan la muerte celular programada. Las condiciones que incrementan la generación de la forma amiloidogénica de Aβ también promueven la muerte celular. Circunstancias que inhiben la apoptosis reprimen la actividad γ-secretasa [34]. El dominio intracelular C-terminal de la APP, liberado después del corte de la APP por γ-secretasa, actúa como un regulador positivo de apoptosis. La producción de este dominio intracelular puede causar el proceso neurodegenerativo observado en los pacientes con EA. Péptido amiloide (Aβ) El péptido Aβ lo genera la acción secuencial de las β y γ-secretasas sobre la APP en la vía amiloidogénica [3]. La generación de Aβ se inicia por el corte de BACE1 en el residuo Asp+1 de la secuencia Aβ para formar el N-terminal del péptido. Esta escisión libera dos fragmentos: un ectodominio APP secretado, β-app y un CTF unido a membrana, C99. Este último es posteriormente cortado por la γ-secretasa para generar el C-terminal del péptido Aβ y un AICD. El AICD puede tener un papel en la transactivación transcripcional [35]. Existen especies de Aβ menores que comienzan en los residuos Val-3, Ile-6 y Glu+11. Se sugiere que las especies Val-3 e Ile-6 se generan por una proteasa diferente a la β-secretasa. Sin embargo, la especie Glu+11 se produce en paralelo con Aβ Asp+1 [22]. Se sugiere que la producción de Aβ endógeno es un importante regulador de la expresión de canales de potasio, modula negativamente la excitabilidad neuronal y tiene un papel en la memoria [26]. Sin embargo, se requiere mayor trabajo para examinar el papel normal de Aβ in vivo bajo condiciones no patológicas. EA y respuesta inmune Respuesta inmune en el cerebro de pacientes con EA La evidencia de la importancia de la inflamación en la EA viene de dos direcciones: la inducción de mediadores inflamatorios en regiones del cerebro afectadas por la enfermedad e indicaciones de que los antiinflamatorios no esteroideos (AINE) reducen marcadamente su prevalencia [36]. La EA se relaciona con un marcado incremento en los niveles de transcriptos que generan las proteínas del complemento C1q y C9, así como los que codifican para la proteína C-reactiva (un activador del sistema del complemento). El ARN mensajero que codifica para CD11b (un receptor del complemento encontrado en la microglía activada) similarmente abunda en el tejido afectado por la EA. Estos incrementos muestran gran especificidad para aquellas áreas del cerebro que están primariamente involucradas en la patología [37]. La neuroinflamación, tal como ocurre en la EA, es un proceso silencioso [36]. Cuando la microglía se activa, sufre cambios morfológicos y produce cantidades masivas de radicales de oxígeno y otros materiales que pueden ser tóxicos para la célula. Se ha demostrado que tres componentes de las placas neuríticas, la proteína β-amiloide, el amiloide P y la proteína C-reactiva, pueden unirse a C1q para activar el sistema del complemento y reemplazar así el requerimiento típico de anticuerpo. Los cambios inflamatorios se deben probablemente en un inicio a la acumulación de Aβ e incluyen microgliosis, astrocitosis, así como activación del complemento y producción y actividad incrementada de citocinas. Se piensa que las células T entran en el cerebro con EA, quizá como consecuencia de un incremento en el daño a la barrera hematoencefálica o en respuesta a señales inflamatorias que provienen del interior del cerebro, y se acumulan [38]. Aún se debe determinar si este evento está involucrado en la etiopatogénesis de la EA. Respuesta inmune periférica El SNC, el sistema endocrino y el sistema inmune 158 www.neurologia.com Rev Neurol 2010; 51 (3): 153-164

Enfermedad de Alzheimer: inmunidad y diagnóstico son sistemas complejos que interactúan entre sí. Diversos estresantes pueden desregular la respuesta inmune, afectar a la interacción de estos sistemas e incrementar la susceptibilidad a agentes infecciosos, influenciar la gravedad de enfermedades infecciosas, disminuir la fuerza de la respuesta inmune a las vacunas, reactivar herpesvirus latentes y retrasar la curación de heridas. Así, eventos estresantes y la angustia que provocan pueden también incrementar sustancialmente la producción de citocinas proinflamatorias que se asocian con diversas enfermedades relacionadas con la edad [39]. Las hormonas de estrés, catecolaminas (adrenalina y noradrenalina), hormona adrenocorticotrópica, cortisol, hormona del crecimiento y prolactina están influenciadas por eventos y emociones negativas, y cada una de ellas puede inducir cambios cuantitativos y cualitativos en la función inmune. La regulación inmune por estas hormonas puede proceder por dos vías: directamente, por unión de la hormona a su receptor en la superficie celular; o indirectamente, por ejemplo, induciendo la desregulación de la producción de citocinas como interferón γ, interleucinas 1, 2 y 6 (IL-1, IL-2 e IL-6) y factor de necrosis tumoral (TNF). Las citocinas tienen muchas funciones y afectan a diferentes células blanco. Por ello, hay efectos secundarios de muchas hormonas de estrés en la respuesta inmune [40]. La comunicación entre el SNC y el inmune es bidireccional. Los linfocitos pueden sintetizar hormonas de estrés que podrían tener un papel en la modulación de la función celular dentro del microambiente de los órganos linfoides. La activación de las redes de citocinas inflamatorias pueden modular el humor, la cognición y la conducta [39]. Tanto los estresantes como la depresión pueden sensibilizar la respuesta inflamatoria, produciendo una respuesta muy elevada a fenómenos estresantes subsecuentes y a antígenos. El estrés crónico puede asociarsecon el envejecimiento prematuro de las células inmunes al asociarlo con menor actividad telomerasa y menor longitud del telómero, lo que puede acelerar el riesgo de presentar enfermedades relacionadas con la edad. Las células T periféricas pueden ejercer sus efectos sin infiltrarse en el SNC, quizá secretando citocinas en la activación que entren en el SNC y activen la microglía y/o astrocitos. También, las células T periféricas activadas pueden promover la activación de células mieloides, como monocitos, macrófagos y/o células dendríticas que secretan citocinas proinflamatorias, como TNF-α, IL-1b e IL-6. Así, existe evidencia de niveles elevados de IL-6 en monocitos provenientes de pacientes con EA [38]. Estas citocinas pueden promover la inflamación del cerebro y gliosis una vez que hayan cruzado la barrera hematoencefálica y pueden exacerbar las respuestas inflamatorias del cerebro a las placas amiloides. Investigación actual sobre la EA Factores que predisponen a la EA Los factores de riesgo cardiovascular, como hipertensión, genotipo ApoE y los niveles elevados de colesterol afectan al riesgo de padecer EA. Los niveles de colesterol se ven influidos por el genotipo ApoE, sexo, edad y estado de la EA [41]. El mayor factor de riesgo conocido para la incidencia de la EA es el genotipo para ApoE, que es el mayor transportador de colesterol en el SNC. En humanos, el gen apoe muestra polimorfismo, con tres alelos diferentes (ε2, ε3 y ε4) que generan seis fenotipos diferentes, de los cuales ApoE3 es la isoforma más común (77-78%). Sin embargo, el alelo ε4 es un gran factor de riesgo para el desarrollo de EA, tanto familiar como de tipo esporádico [42]. Los individuos con una o dos copias de ApoE4 tienen un riesgo mayor de desarrollar EA comparados con quienes tienen las otras isoformas. También reduce la media de aparición de la enfermedad [43]. Pero el alelo no es necesario ni suficiente para desarrollar la enfermedad, lo que sugiere que otros factores genéticos están involucrados también en su patogénesis. Se sugiere que al menos algunos de los efectos patológicos de ApoE pueden estar mediados por interacciones con la cascada de Aβ. ApoE se encuentra presente en las placas neuríticas y los niveles de Aβ están elevados en el cerebro de pacientes de EA que tienen ApoE4 [44]. Los receptores neuronales de ApoE también pueden desempeñar diversos papeles en el tráfico y procesamiento de la APP y en el aclaramiento del Aβ, y se ha encontrado que ApoE4 aumenta la síntesis del Aβ, promoviendo el reciclaje endocítico de la APP, e incrementa la neurotoxicidad del Aβ de forma específica. ApoE4 también contribuye a la hiperfosforilación de tau, quizá mediante la modulación de las cinasas y fosfatasas. Sin embargo, su función principal es la redistribución de lípidos y participar en la homeostasis del colesterol. ApoE4 es menos eficiente que otras isoformas para promover el flujo de colesterol entre neuronas y astrocitos [45], lo que puede deberse a las diferencias estructurales entre éstos. Se sugiere que las isoformas de ApoE participan de forma diferente en los procesos de reparación y plasticidad sináptica, exhibiendo ApoE4 carencia en la función de reparación sináptica en comparación con otras www.neurologia.com Rev Neurol 2010; 51 (3): 153-164 159

M. Herrera-Rivero, et al isoformas, lo que también podría afectar a la función sináptica. Los portadores de ApoE4 muestran mayores deficiencias en la actividad colinérgica que los no portadores, en el hipocampo y la corteza, así como reducción del número total de neuronas colinérgicas y de marcadores colinérgicos, como actividad colina acetiltransferasa y unión al receptor acetilcolina nicotínico [46]. Se ha mostrado que afecta a múltiples cascadas de señalización en una manera dependiente de la isoforma. Los individuos portadores de ApoE4 tienen mayor expresión de supresores tumorales y reguladores negativos de crecimiento celular que pueden llevar al incremento en la apoptosis. En contraste, muestran decremento en la expresión de genes asociados con plasticidad sináptica, crecimiento neuronal, diversos receptores a neurotransmisores y genes involucrados en la fosforilación oxidativa mitocondrial/metabolismo energético [45]. Pacientes con niveles plasmáticos elevados de colesterol tienen mayor susceptibilidad de padecer EA [42]. Se han sugerido también otros genes involucrados en el transporte o metabolismo del colesterol y polimorfismos en los receptores para la captación de colesterol, así como en enzimas que regulan su catabolismo, como un riesgo mayor de EA. Además, se sugiere que el colesterol regula la producción de Aβ, ya que incrementa la actividad de β-secretasa [28]. Por otro lado, Aβ regula la síntesis y distribución del colesterol en las neuronas [47]. Otros factores de riesgo para la EA son el 24S-hidroxicolesterol (un oxiesterol específico del cerebro que cruza fácilmente la barrera hematoencefálica) [48] y la homocisteína (factor de riesgo de enfermedad cardiovascular) [49]. La lista de polimorfismos en genes candidatos se expande continuamente, de unos 30 genes en 2002 [42] a 175 hasta 2006. Se incluyen genes que codifican para las proteasas involucradas en la degradación extracelular del Aβ, así como los receptores que captan los complejos que forma el péptido con partículas de lipoproteína modificadas, incluyendo ApoE. Biomarcadores diagnósticos Debido a que el diagnóstico clínico de EA no siempre es fiable, especialmente en etapas medias, un marcador bioquímico para la enfermedad sería un avance significativo. Se requieren biomarcadores para mejorar la sensibilidad y monitorizar la actividad biológica de la EA en términos neuronales y de tiempo de progreso de la enfermedad. El uso de biomarcadores para predecir el desarrollo de la EA entre individuos con deterioro leve podría producir beneficios terapéuticos y económicos sustanciales [50]. Biomarcadores en el líquido cefalorraquídeo El LCR baña el cerebro y la espina y, por lo tanto, puede reflejar cambios patológicos que ocurren en el SNC, lo que se relaciona con trastornos neurodegenerativos. El LCR refleja el estado del metabolismo proteico del cerebro. En la EA, los niveles de tau total (ttau) en el LCR están elevados. También se elevan los niveles de tau fosforilada (ptau), que, en contraste a ttau, parece ser un marcador más específico para la enfermedad. Otro biomarcador en el LCR son los niveles reducidos de Aβ 42 ; sin embargo, éste es un marcador no específico de EA [51]. En el presente, la combinación de las proteínas ttau o ptau elevadas en el LCR y Aβ 42 disminuido son los únicos biomarcadores con suficiente sensibilidad y especificidad para servir como biomarcadores diagnósticos útiles capaces de distinguir la EA de otras demencias en etapas tempranas [52]. En conjunto con imagenología y una historia clínica detallada puede implementarse efectivamente y es el estándar con el que hasta la fecha deben compararse todas las pruebas para biomarcadores moleculares de EA. La elevación significativa en el LCR de los niveles de BACE1 y su actividad [53], de isoprostanos F 2 [54] y anticuerpos reactivos redox puede representar biomarcadores para el diagnóstico de la EA [55]. Biomarcadores en sangre periférica Como alternativa al LCR, la sangre periférica provee una vasta fuente disponible para pruebas de laboratorio. La ventaja principal es que puede obtenerse fácilmente de los pacientes y evita la necesidad de punción lumbar, que es un desagradable procedimiento relativamente invasivo y potencialmente peligroso de practicar en pacientes dementes. Se sugiere que la integridad de la barrera hematoencefálica se ve afectada en estados de enfermedad que incluyen la EA [56], y es posible que cambios metabólicos centrales también puedan ser anómalos en la periferia. Las concentraciones plasmáticas de muchas proteínas de señalización secretadas difieren considerablemente entre sujetos con EA e individuos no dementes. Se indica que un fenotipo altamente específico de biomarcador plasmático puede caracterizar la enfermedad años antes de que pueda realizarse un diagnóstico clínico. La desregulación de vías de señalización de proteínas en el plasma sanguíneo puede indicar cambios en la periferia, el SNC o ambos. Patrones de expresión genética diferencial en células sanguíneas pueden predecir tempranamente la enfermedad de Parkinson y, posiblemente, la EA. Se 160 www.neurologia.com Rev Neurol 2010; 51 (3): 153-164

Enfermedad de Alzheimer: inmunidad y diagnóstico notifican también diferencias en la distribución de subpoblaciones de linfocitos o secreción diferencial de citocinas de las células sanguíneas [4]. Los marcadores candidatos propuestos previamente incluyen Aβ, tau, glutaminsintasa, ApoE, α 1 - antiquimiotripsina y quimiocinas. Niveles elevados de Aβ 42, niveles bajos de Aβ 40 y un índice reducido de Aβ 42/40 en plasma en sujetos mayores indican una conversión de la normalidad cognitiva al deterioro cognitivo leve o EA. Sin embargo, los niveles plasmáticos de Aβ 42 se ven considerablemente influidos por contaminación medicamentosa, en particular por tratamiento con insulina [50]. Otro marcador propuesto recientemente es una molécula para la captación de hierro, melanotransferrina o p97, que se expresa en el endotelio capilar y la microglía asociada a placas amiloides en el tejido cerebral de pacientes con EA [57]. Su concentración sérica se eleva en la enfermedad [58]. Otros biomarcadores sanguíneos descritos incluyen isoprostanos (productos de oxidación lipídica), homocisteína (intermediario metabólico), IL-1, IL-6, α 2 -macroglobulina y el factor H del complemento [58]. El 24S-hidroxicolesterol del plasma refleja la homeostasis del colesterol del cerebro más estrechamente que el colesterol total. Sus niveles en el LCR y plasma se reducen por tratamiento con estatinas y niacina. Los pacientes con EA tienen niveles séricos más elevados de lipoproteína (a). Los antioxidantes en el plasma incluyen al caroteno, licopeno, vitaminas A, C y E, urato y bilirrubina. El daño de radicales libres de proteínas y ácidos grasos poliinsaturados resulta en formas modificadas que pueden medirse en fluidos como marcadores del estado de oxidación. El 4-hidroxinonenal, otro producto de la peroxidación lipídica, también se incrementa en el plasma en la EA. Las moléculas inflamatorias que se incrementan variablemente en la enfermedad incluyen la proteína C-reactiva, IL-1β, TNF-α, IL-6 y su complejo receptor, α 1 -antiquimiotripsina y factor de crecimiento transformador b, así como quizá IL-12 y los interferones α y γ [41]. La enzima glucógeno sintasa cinasa 3 se eleva en las células blancas circulantes en la periferia en la EA [58]. La reducción en el índice de isoformas de la APP en plaquetas se correlaciona con la gravedad y progreso de la enfermedad [41]. Los linfocitos muestran defectos similares a las neuronas en la EA, por lo que han mostrado ser un modelo celular adecuado para estudiar los cambios patológicos en la enfermedad. Así, los linfocitos pueden ser un modelo celular aplicable para encontrar un biomarcador válido y fácilmente detectable para la EA [59]. Los linfocitos y las neuronas presentan la misma maquinaria molecular que lleva a una morfología de muerte celular típica de apoptosis. Además, permanecen ambos sin proliferar toda su vida funcional. Se ha demostrado que las neuronas pueden originarse por diferenciación de células madre mesenquimatosas provenientes de médula ósea o hematopoyéticas [60]. Los linfocitos también presentan los sistemas metabólicos de síntesis, procesamiento y transporte de la APP y expresan PS [61]. Se ha demostrado disfunción en el ciclo celular en linfocitos periféricos de pacientes con EA debida a la actividad de dos factores de transcripción, E2F y NFκB, involucrados en la proliferación celular y regulación de la supervivencia. Se sugiere que una disrupción en la vía de señalización Ca 2+ /CaM (calmodulina) podría estar mecanísticamente ligada a las acciones prosupervivencia celular, promoviendo un incremento en la proliferación o disminución de la muerte celular, dependiendo de la presencia de señales estimulatorias del crecimiento [62]. También se ha observado actividad incrementada de linfocitos T (fosforilación de tirosina, expresión de CD69 y proliferación) en la EA. Las células T CD8+ de memoria también están aumentadas. Se ha descrito expresión basal alterada de marcadores de activación, disturbios en la homeostasis del calcio, alteraciones en la secreción de citocinas, desórdenes proliferativos e incremento en la apoptosis por aumento en la expresión de CD95 en la superficie de las células T, y niveles elevados de caspasas 3, 8 y 9. Los linfocitos de pacientes con EA tienen elevados niveles basales de especies reactivas de oxígeno y reaccionan de manera diferente a estresantes oxidativos, notificando actividad y niveles alterados de enzimas antioxidantes [59,63]. La actividad incrementada de BACE1 y el aumento en la expresión de la monoaminooxidasa B en las plaquetas y el cerebro de pacientes con demencia se ha confirmado repetidamente. Recientemente se ha detectado un incremento en la actividad de la fosfolipasa A2 en las plaquetas de pacientes con EA [50]. Investigación enfocada al tratamiento La investigación también provee información inestimable sobre los posibles tratamientos con y sin fármacos y cómo éstos pueden mejorar la calidad de vida de los pacientes con EA. Los tratamientos farmacológicos disponibles se utilizan para mejorar los síntomas cognitivos. El uso de AINE podría retrasar la aparición de la EA [64]. La berberina es un inhibidor de la acetilcolinesterasa y puede inhibir la expresión de algunos factores de inflamación [65]. www.neurologia.com Rev Neurol 2010; 51 (3): 153-164 161

M. Herrera-Rivero, et al Una estrategia terapéutica sería elevar farmacológicamente los niveles de ApoE endógeno en el cerebro para restaurar la homeostasis de lípidos en los sujetos con EA y promover la sinaptogénesis y regeneración. Sin embargo, sería útil solamente para pacientes con ApoE3. Podría también crearse un compuesto que mimetice la ApoE conservando las características funcionales de la holoproteína intacta y que sea capaz de cruzar la barrera hematoencefálica para suprimir las respuestas inflamatorias gliales y proteger a las neuronas de daño excitotóxico. Basándose en la idea de que la ApoE facilita el depósito de Aβ, otra posibilidad terapéutica propone el uso de compuestos que bloquean las interacciones entre estas moléculas. Otra posibilidad podría ser cambiar la estructura tridimensional de la ApoE4 a una conformación parecida a la de la ApoE3 [45], lo que restauraría la habilidad de la ApoE4 para acarrear lípidos y reduciría la producción de Aβ. Se han propuesto otras estrategias terapéuticas basadas en la ApoE. Se piensa que la disminución en el estímulo de la insulina en el cerebro contribuye a la pérdida de memoria y a la EA. Se ha desarrollado un método de insulina administrada por vía intranasal que dirige la insulina al cerebro sin causar efectos secundarios no deseados [66], y que puede mejorar la memoria y el humor en pacientes en etapas tempranas de la EA o con deterioro cognitivo leve [67]. El factor de crecimiento nervioso (NGF) puede entrar directamente al cerebro sin pasar al torrente sanguíneo cuando se administra de manera intranasal [66,68]. El NGF intranasal revirtió la degeneración del cerebro en animales con la patología de la EA. También el factor 1 de crecimiento tipo insulina puede alcanzar el cerebro por este medio, y se ha demostrado en animales que el tratamiento con este factor reduce dramáticamente el daño al cerebro y mejora la función neurológica [66]. Se ha encontrado que el cerebro humano tiene células madre, que son capaces de convertirse en células cerebrales maduras bajo estímulos apropiados. El desarrollo de estas células madre podría ayudar a reemplazar las células perdidas en patologías como la EA [60]. Se pueden estimular en cerebros de animales adultos para desarrollar nuevas células nerviosas utilizando NGF administrados de forma intranasal [66,68]. Los antioxidantes pueden ofrecer una potencial medida protectora. La vitamina E (tocoferol) ha demostrado disminuir el progreso de la EA, y se cree que, en combinación con la vitamina C (ácido ascórbico) y selenio, puede ayudar a prevenirla [69,70]. También se realizan estudios para evaluar los potenciales efectos protectores del Ginkgo biloba y los estrógenos [70,71]. La enzima caspasa-3, fundamental para la apoptosis, dispara el proceso sináptico involucrado en el almacenamiento de la memoria cuando se activa. La sobreexpresión de APP puede activar la caspasa-3 en las neuronas. Los investigadores esperan ser capaces de controlar algunos de los mecanismos de la regulación nerviosa que no funcionan correctamente en enfermedades neurodegenerativas, como la EA [72]. Los ácidos grasos omega-3 pueden ayudar a retardar o posiblemente prevenir la degeneración neurológica. El ácido docosahexanoico puede ofrecer una medida preventiva en contra del desarrollo de la EA, ya que disminuye el desarrollo de ovillos neurofibrilares, así como los niveles de Aβ y de PS [73]. Las hormonas de estrés producidas en cantidades excesivas por períodos de tiempo prolongados expeditan la formación de las placas y ovillos, exacerbando el progreso de la enfermedad [69]. También se han trasplantado células madre neuronales en ratas modelos de EA, observando diferenciación en neuronas colinérgicas [74]. Con un trasplante autólogo, el riesgo de rechazo inmunológico no existe. Conclusiones La EA es uno de los principales trastornos neurodegenerativos que despiertan el interés científico alrededor del mundo, debido a su creciente incidencia en la población mayor. Un gran número de grupos de investigadores enfocan sus esfuerzos tanto a la comprensión de la patología de la EA, como al descubrimiento de los factores predisponentes a padecerla y el desarrollo de métodos diagnósticos tempranos y tratamientos más eficaces. Se han realizado grandes avances a través de los años, y hoy en día se dispone de una gran cantidad de información valiosa que nos permite ver cada día más cercana la posibilidad de otorgar una mejor calidad de vida a los pacientes con EA, si bien la meta es su prevención y cura. Quizá ésta se encuentre un poco más lejana, debido a la gran cantidad de procesos involucrados en la patología de esta compleja enfermedad. Bibliografía 1. Morelli L, Castaño E. Proteínas anormales en la enfermedad de Alzheimer. CienciaHoy 2008; 7: 41 [online]. URL: http:// www.cienciahoy.org.ar/hoy41/protei1.htm. [16.06.2008]. 2. De la Vega R, Zambrano A. Alzheimer. La circunvalación del hipocampo [online]. URL: http://www.hipocampo.org/ alzheimer.asp. [16.06.2008]. 162 www.neurologia.com Rev Neurol 2010; 51 (3): 153-164

Enfermedad de Alzheimer: inmunidad y diagnóstico 3. Selkoe DJ. Alzheimer s disease: genes, proteins, and therapy. Physiol Rev 2001; 81: 741-66. 4. Ray S, Britschgi M, Herbert C, Takeda-Uchimura Y, Boxer A, Blennow K, et al. Classification and prediction of clinical Alzheimer s diagnosis based on plasma signaling proteins. Nat Med 2007; 13: 1359-62. 5. Mecocci P, Polidori MC. Lymphocyte oxidative DNA damage and plasma antioxidants in Alzheimer s disease. Arch Neurol 2002; 59: 794-8. 6. Dickson DW. The pathogenesis of senile plaques. J Neuropathol Exp Neurol 1997; 56: 321-39. 7. Jarrett JT, Berger EP, Landsbury PT Jr. The carboxy terminus of the beta amyloid protein is critical for the seeding of amyloid formation: implications for the pathogenesis of Alzheimer s disease. Biochemistry 1993; 32: 4693-7. 8. Alzheimer s Society. URL: http://www.alzheimers.org.uk/ site/scripts/documents_info.php?documentid=100. 9. Alzheimer s Association. URL: http://www.alz.org/ alzheimers_disease_standard_prescriptions.asp. 10. Johnson GVW, Hartigan JA. Tau protein in normal and Alzheimer s disease brain: an update. J Alzheimers Dis 1999; 1: 329-51. 11. Rossi G, Dalprà L, Crosti F, Lissoni S, Sciacca FL, Catania M, et al. A new function of microtubule-associated protein tau: Involvement in chromosome stability. Cell Cycle 2008; 7: 1788-94. 12. García T, Jay D. Fosforilación de tau y enfermedad de Alzheimer. Gac Med Mex 2004; 140: 329-33. 13. Thurston VC, Zinkowski RP, Binder LI. Tau as a nucleolar protein in human nonneural cells in vitro and in vivo. Chromosoma 1996; 105: 20-30. 14. Wikipedia. URL: http://en.wikipedia.org/wiki/tau_protein. 15. Patrick GN, Zukerberg L, Nikolic M, De la Monte S, Dikkes P, Tsai LH. Conversion of p35 to p25 deregulates Cdk5 activity and promotes neurodegeneration. Nature 1999; 402: 615-22. 16. Ballatore C, Lee VM, Trojanowski JQ. Tau-mediated neurodegeneration in Alzheimer s disease and related disorders. Nat Rev Neurosci 2007; 8: 663-72. 17. Thinakaran G, Koo EH. Amyloid precursor protein trafficking, processing, and function. J Biol Chem 2008; 283: 29615-9. 18. Haass C, Hung AY, Selkoe DJ. Processing of β-amyloid precursor protein in microglia and astrocytes favors a localization in internal vesicles over constitutive secretion. J Neurosci 1991; 11: 3783-93. 19. Yamazaki T, Selkoe DJ, Koo EH. Trafficking of cell surface β-amyloid precursor protein: retrograde and transcytotic transport in cultured neurons. J Cell Biol 1995; 129: 431-42. 20. Tabaton M, Piccini A. Role of water-soluble amyloid-β in the pathogenesis of Alzheimer s disease. Int J Exp Path 2005; 86: 139-45. 21. Sisodia SS. β-amyloid precursor protein cleavage by a membrane-bound portease. Proc Natl Acad Sci U S A 1992; 89: 6075-9. 22. Vassar R. BACE1: the beta-secretase enzyme in Alzheimer s disease. J Mol Neurosci 2004; 23: 105-14. 23. Hung AY, Koo EH, Haass C, Selkoe DJ. Increased expression of beta-amyloid precursor protein during neuronal differentiation is not accompanied by secretory cleavage. Proc Natl Acad Sci U S A 1992; 89: 9439-43. 24. Muresan V, Varvel MH, Lamb BT, Muresan Z. The cleavage products of amyloid-β precursor protein are sorted to distinct carrier vesicles that are independently transported within neurites. J Neurosci 2009; 29: 3565-78. 25. Chan SL, Furukawa K, Mattson MP. Presenilins and APP in neuritic and synaptic plasticity: Implications for the pathogenesis of Alzheimer s disease. Neuromolecular Med 2002; 2: 167-96. 26. Vassar R, Cole SL. The Alzheimer s disease β-secretase enzime, BACE1. Mol Neurodegener 2007; 2: 22. 27. Creemers JW, Inés-Domínguez D, Plets E, Serneels L, Taylor NA, Multhaup G, et al. Processing of β-secretase by furin and other members of the proprotein convertase family. J Biol Chem 2001; 276: 4211-7. 28. Kalvodova L, Kahya N, Schwille P, Ehehalt R, Verkade P, Drechsel D, et al. Lipids as modulators of proteolytic activity of BACE: involvement of cholesterol, glycosphingolipids, and anionic phospholipids in vitro. J Biol Chem 2005; 280: 36815-23. 29. Morais VA, Leight S, Pijak DS, Lee VMY, Costa J. Cellular localization of nicastrin affects amyloid β species production. FEBS Lett 2008; 582: 427-33. 30. Selkoe DJ, Wolfe MS. Presenilin: running with scissors in the membrane. Cell 2007; 131: 215-21. 31. Dun-Sheng Y, Tandon A. Mature glycosilation and trafficking of nicastrin modulate its binding to presenilins. J Biol Chem 2002; 207: 28135-42. 32. Zhang J, Kang DE, Xia W, Okochi M, Mori H, Selkoe DJ, et al. Subcellular distribution and turnover of presenilins in transfected cells. J Biol Chem 1998; 273: 12436-42. 33. Wolozin B, Iwasaki K, Vito P, Ganjei JK, Lacaná E, Sunderland T, et al. Participation of presenilin 2 in apoptosis: enhanced basal activity conferred by an Alzheimer mutation. Science 1996; 274: 1710-3. 34. Palacino JJ, Berechid BE, Alexander P, Eckman C, Younkin S, Nye JS, et al. Identification and characterization of presenilinindependent Notch signaling. J Biol Chem 2000; 275: 215-22. 35. Cao X, Sudhof TC. Dissection of amyloid-beta precursor protein-dependent transcriptional transactivation. J Biol Chem 2004; 279: 24601-11. 36. McGeer EG, McGeer PL. Innate immunity in Alzheimer s disease: a model for local inflammatory reactions. Mol Interv 2001; 1: 22-9. 37. Yasojima K, Schwab C, McGeer EG, McGeer PL. Upregulated production and activation of the complement system in Alzheimer s disease brain. Am J Pathol 1999; 154: 927-36. 38. Town T, Tan J, Flavell RA, Mullan M. T-cells in Alzheimer s disease. Neuromolecular Med 2005; 7: 255-64. 39. Glaser R, Kiecolt-Glaser JK. Stress-induced immune dysfunction: implications for health. Nat Rev Immunol 2005; 5: 243-51. 40. Padgett DA, Glaser R. How stress influences the immune response. Trends Immunol 2003; 24: 444-8. 41. Irizarry MC. Biomarkers of Alzheimer disease in plasma. J Am Soc Exp Neurother 2004; 1: 226-34. 42. Combarros O, Álvarez-Arcaya A, Sánchez-Guerra M, Infante J, Berciano J. Candidate gene association studies in sporadic Alzheimer s disease. Dement Geriatr Cogn Disord 2002; 14: 41-54. 43. Ashford JW. APOE genotype effects on Alzheimer s disease onset and epidemiology. J Mol Neurosci 2004; 23: 157-65. 44. Schmechel DE, Saunders AM, Strittmatter WJ, Crain BJ, Hulette CM, Joo SH, et al. Increased amyloid betapeptide deposition in cerebral cortex as a consequence of apolipoprotein E genotype in late-onset Alzheimer disease. Proc Natl Acad Sci U S A 1993; 90: 9649-53. 45. Cedazo-Mínguez A. Apolipoprotein E and Alzheimer s disease: molecular mechanisms and therapeutic opportunities. J Cell Mol Med 2007; 11: 1227-38. 46. Poirier J, Delisle MC, Quirion R, Aubert I, Farlow M, Lahiri D, et al. Apolipoprotein E4 allele as a predictor of cholinergic deficits and treatment outcome in Alzheimer disease. Proc Natl Acad Sci U S A 1995; 92: 12260-4. 47. Cutler RG, Kelly J, Storie K, Pedersen WA, Tammara A, Hatanpaa K, et al. Involvement of oxidative stress-induced abnormalities in ceramide and cholesterol metabolism in brain aging and Alzheimer s disease. Proc Natl Acad Sci U S A 2004; 101: 2070-5. 48. Chen S, Bawa D, Besshoh S, Gurd JW, Brown IR. Association of heat shock proteins and neuronal membrane components with lipid rafts from the rat brain. J Neurosci Res 2005; 81: 522-9. 49. Hoe HS, Harris DC, Rebeck GW. Multiple pathways of apolipo protein E signaling in primary neurons. J Neurochem 2005; 93: 145-55. 50. Jellinger KA, Janetzky B, Attems J, Kienzl E. Biomarkers for early diagnosis of Alzheimer disease: Alzheimer Associated gene a new blood biomarker? J Cell Mol Med 2008; 12: 1094-117. 51. Nagga K, Gottfries J, Blennow K, Marcusson J. Cerebrospinal fluid phospho-tau, total tau and beta-amyloid(1-42) in the www.neurologia.com Rev Neurol 2010; 51 (3): 153-164 163

M. Herrera-Rivero, et al differentiation between Alzheimer s disease and vascular dementia. Dement Geriatr Cogn Disord 2002; 14: 183-90. 52. Sunderland T, Linker G, Mirza N, Putnam KT, Friedman DL, Kimmel LH, et al. Decreased β-amyloid1-42 and increased tau levels in cerebrospinal fluid of patients with Alzheimer disease. JAMA 2003; 289: 2094-103. 53. Zhong Z, Ewers M, Teipel S, Burger K, Wallin A, Blennow K, et al. Levels of β-secretase (BACE1) in cerebrospinal fluid as a predictor of risk in mild cognitive impairment. Arch Gen Psychiatry 2007; 64: 718-26. 54. Montine TJ, Beal MF, Cudkowicz ME, O Donnell H, Margolin RA, McFarland L, et al. Increased CSF F2-isoprostane concentration in probable AD. Neurology 1999; 52: 562-5. 55. McIntyre JA, Chapman J, Shavit E, Hamilton RL, Dekosky ST. Redox-reactive autoantibodies in Alzheimer s patients cerebrospinal fluids: preliminary studies. Autoimmunity 2007; 40: 390-6. 56. Hawkins BT, Davis TP. The blood-brain barrier/neurovascular unit in health and disease. Pharmacol Rev 2005; 57: 173-85. 57. Kim DK, Seo MY, Lim SW, Kim S, Kim JW, Carrol BJ, et al. Serum melanotransferrin, p97 as a biochemical marker of Alzheimer s disease. Neuropsychopharmacology 2001; 25: 84-90. 58. Hooper C, Lovestone S, Sainz-Fuertes R. Alzheimer s disease, diagnosis and the need for biomarkers. Biomarker Insights 2008; 3: 317-23. 59. Leuner K, Pantel J, Frey C, Schindowski K, Schulz K, Wegat T, et al. Enhanced apoptosis, oxidative stress and mitochondrial dysfunction in lymphocytes as potential biomarkers for Alzheimer s disease. J Neural Transm 2007; 72: 207-15. 60. Fernández-Verdecia CI, Díaz del Guante MA, Castillo-Díaz L, Álvarez-Blanco J. Neurogénesis como diana terapéutica para la enfermedad de Alzheimer. Rev Neurol 2009; 49: 193-201. 61. Jiménez del Río M, Vélez-Pardo C. Los linfocitos: modelo de estudio en las enfermedades de Alzheimer y Parkinson. IATREIA 2006; 19: 47-61. 62. De las Cuevas N, Muñoz U, Hermida OG, Martín-Requero A. Altered transcripcional regulators in response to serum in immortalized lymphocytes from Alzheimer s disease patients. Neurobiol Aging 2005; 26: 615-24. 63. Schindowski K, Eckert A, Peters J, Gorriz C, Schramm U, Weinandi T. Increased T-cell reactivity and elevated levels of CD8+ memory T-cells in Alzheimer s disease-patients and T-cell hyporeactivity in an Alzheimer s disease-mouse model: implications for immunotherapy. Neuromolecular Med 2007; 9: 340-54. 64. Anthony JC, Breitner JC, Zandi PP, Meyer MR, Jurasova I, Norton MC, et al. Reduced prevalence of AD in users of NSAIDs and H2 receptor antagonists: the Cache County study. Neurology 2000; 54: 2066-71. 65. Zhu F, Qian C. Berberine chloride can ameliorate the spatial memory impairment and increase the expression of interleukin-1beta and inducible nitric oxide synthase in the rat model of Alzheimer s disease. BMC Neurosci 2006; 7: 78. 66. Alzheimer s Research Center. Current research. URL: http:// www.alzheimersinfo.org. 67. Benedict C, Hallschmid M, Schultes B, Born J, Kern W. Intranasal insulin to improve memory function in humans. Neuroendocrinology 2007; 86: 136-42. 68. Heese K, Low JW, Inoue N. Nerve growth factor, neural stem cells and Alzheimer s disease. Neurosignals 2006-2007; 15: 1-12. 69. Prasad KN, Cole WC, Prasad KC. Risk factors for Alzheimer s disease: role of multiple antioxidants, non-steroidal antiinflammatory and cholinergic agents alone or in combination in prevention and treatment. J Am Coll Nutr 2002; 21: 506-22. 70. Ginkgo biloba and the brain. Brain Research Institute UCLA. 2006. URL: http://www.bri.ucla.edu/bri_weekly/ news_060901.asp. 71. Bueno M, Bravo L, Cuadros A, Cárdenas W, De Romero CE, Gómez G, et al. Enfermedad de Alzheimer y estrógenos. Revista de Menopausia [online]. URL: http://www.encolombia. com/medicina/menopausia/meno8102-contrienferm.htm. 72. Uetsuki T, Takemoto K, Nishimura I, Okamoto M, Niinobe M, Yoshikawa K, et al. Activation of neuronal caspase-3 by intracellular accumulation of wild-type Alzheimer amiloid precursor protein. J Neurosci 1999; 19: 6955-64. 73. Green KN, Martínez-Coria H, Khashwji H, Hall EB, Yurko- Mauro KA, Ellis L, et al. Dietary docosahexaenoic acid and docosapentaenoic acid ameliorate amyloid-β and tau pathology via a mechanism involving presenilin 1 levels. J Neurosci 2007; 27: 4385-95. 74. Xuan AG, Luo M, Ji WD, Long DH. Effects of engrafted neural stem cells in Alzheimer s disease rats. Neurosci Lett 2009; 450: 167-71. Alzheimer s disease: immunity and diagnosis Introduction. Alzheimer s disease is a slowly progressing neurodegenerative disease that presents cognitive impairment, progressive loss of memory and conduct disorders. The main risk factor is advanced age. There is currently no cure for this disease and, consequently, important efforts have been made to describe readily accessible methods that allow it to be diagnosed earlier, as well as more effective treatments. Development. A great amount of research focused on the prevention, diagnosis and treatment of Alzheimer s disease is being carried out around the world. In this study we review the main aspects involved in the pathological process of the disease, with emphasis on the changes that generate an immune response and the possible diagnostic markers that have been proposed. Conclusions. Today, a large body of information on Alzheimer s disease is available. Nevertheless, it is still important to continue with research that allows these patients to improve their quality of life by means of earlier and more accurate diagnoses, as well as more appropriate treatments. Key words. Alzheimer s disease. Amyloid precursor protein. Beta-amyloid. Biomarkers. Lymphocytes. Peripheral immune response. Secretases. Tau. 164 www.neurologia.com Rev Neurol 2010; 51 (3): 153-164