ISSN 1668-2793 DOCUMENTOS DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍAS SANITARIAS Recuento de células endoteliales en pacientes que realizaron cirugía fotorrefractiva con láser por miopía o cirugía de queratoplastia por queratocono Endothelial Cell Count in Subjects who Underwent Laser Photorefractive Surgery for Myopia or Keratoplasty for Keratoconus Informe de Respuesta Rápida N 260 Ciudad de Buenos Aires / Argentina / info@iecs.org.ar / www.iecs.org.ar Marzo de 2012
El Instituto de Efectividad Clínica y Sanitaria (IECS) es una institución independiente, sin fines de lucro, formada por un grupo de profesionales provenientes de las ciencias médicas y de las ciencias sociales dedicados a la investigación, educación y cooperación técnica para las organizaciones y los sistemas de salud. Su propósito es mejorar la eficiencia, equidad, calidad y sustentabilidad de las políticas y servicios de salud. Autores Dr. Demián Glujovsky Dr. Federico Augustovski Dr. Andres Pichon-Riviere Dr. Sebastián García Martí Dra. Andrea Alcaraz Dr. Ariel Bardach Dr. Agustín Ciapponi Dra. Analía López Agradecimientos Dra. Viviana Gramis, especialista en oftalmología Financiamiento: esta evaluación fue realizada gracias a los aportes de entidades públicas, organizaciones no gubernamentales y empresas de medicina prepaga para el desarrollo de documentos de Evaluación de Tecnologías Sanitarias. Conflicto de interés: los autores han indicado que no tienen conflicto de interés en relación a los contenidos de este documento. Informe de Respuesta Rápida: este modelo de informe constituye una respuesta rápida a una solicitud de información. La búsqueda de información se focaliza principalmente en fuentes secundarias (Evaluaciones de Tecnologías Sanitarias, revisiones sistemáticas y meta-análisis, guías de práctica clínica, políticas de cobertura) y los principales estudios originales. No implica necesariamente una revisión exhaustiva del tema, ni una búsqueda sistemática de estudios primarios, ni la elaboración propia de datos. Esta evaluación fue realizada en base a la mejor evidencia disponible al momento de su elaboración. No reemplaza la responsabilidad individual de los profesionales de la salud en tomar las decisiones apropiadas a la circunstancias del paciente individual, en consulta con el mismo paciente o sus familiares y responsables de su cuidado. Este documento fue realizado a pedido de las instituciones sanitarias de Latinoamérica que forman parte del consorcio de evaluación de tecnologías de IECS. Informe de Respuesta Rápida Nº 260 Recuento de células endoteliales en pacientes que realizaron cirugía fotorrefractiva con láser por miopía o cirugía de queratoplastia por queratocono Fecha de realización: Marzo de 2012 ISSN 1668-2793 Copias de este informe pueden obtenerse del Instituto de Efectividad Clínica y Sanitaria, Ciudad de Buenos Aires, Argentina. Tel./Fax: (+54-11) 4777-8767. www.iecs.org.ar / info@iecs.org.ar IECS Instituto de Efectividad Clínica y Sanitaria. Derechos reservados. Este documento puede ser libremente utilizado solo para fines académicos. Su reproducción por o para organizaciones comerciales solo puede realizarse con la autorización expresa y por escrito del Instituto. Documentos de Evaluación de Tecnologías Sanitarias pág. 2
Este documento es un informe técnico del Grupo de Evaluación de Tecnologías Sanitarias del Instituto de Efectividad Clínica y Sanitaria Dirección Dr. Andres Pichon-Riviere Dr. Federico Augustovski Coordinación Dr. Sebastián García Martí Dra. Andrea Alcaraz Investigadores Dr. Demián Glujovsky Dr. Ariel Bardach Dr. Agustín Ciapponi Dra. Analía López Dra. Karen Klein Lic. Mercedes Mac Mullen Dr. Alejandro Regueiro Dr. Juan Ignacio Rojas Dra. Marina Romano Dra. Lucila Rey Ares Dra. Cintia Spira Dra. Pilar Valanzasca Para Citar este informe: Glujovsky D, Augustovski F, Pichon-Riviere A, García Martí S, Alcaraz A, Bardach A, Ciapponi A, López A. Recuento de células endoteliales en pacientes que realizaron cirugía fotorrefractiva con láser por miopía o cirugía de queratoplastia por queratocono. Documentos de Evaluación de Tecnologías Sanitarias, Informe de Respuesta Rápida N 260, Buenos Aires, Argentina. Marzo 2012. Disponible en www.iecs.org.ar. Documentos de Evaluación de Tecnologías Sanitarias pág. 3
RESUMEN Recuento de células endoteliales en pacientes que realizaron cirugía fotorrefractiva con láser por miopía o cirugía de queratoplastia por queratocono Introducción La miopía es un trastorno refractivo del ojo de alta prevalencia, y además contribuye a otras morbilidades tales como glaucoma y desprendimiento de retina. El tratamiento suele ser médico, pero en ocasiones se puede realizar una corrección quirúrgica: la cirugía refractiva (como la queratotomía radial y la queratectomía fotorrefractiva). Por otra parte, existen patologías estromales de la cornea, tales como el queratocono, en las cuáles también se realizan cirugías, y cuentan con más de una tercera parte de todas las indicaciones de queratoplastia (o trasplante de córnea). La córnea posee 5 capas celulares, siendo la más interna la endotelial, formado por una monocapa de células que no se divide en forma significativa. Con el paso del tiempo el recuento se reduce, llegando a la adultez con valores aproximados de 2400 3200 células/mm2. La función del endotelio es remover el líquido del estroma de la cornea, manteniendo la transparencia de la misma. Algunas enfermedades dañan el endotelio de la cornea. Eso también sucede por lesiones traumáticas, muchas de ellas provocadas por determinadas intervenciones quirúrgicas. Cuando se dañan dichas células, se produce la pérdida de células y el recuento es menor. La recuperación del edema corneal suele ser más rápido en aquellas personas cuyo recuento endotelial es mayor, notándose esta diferencia cuando la intervención quirúrgica se realiza en adultos jóvenes o en ancianos. Se propone utilizar el recuento de células endoteliales como pronóstico en cirugía que se realicen sobre la córnea. Tecnología La microscopía especular es un estudio no invasivo que permite un análisis de la morfología de la capa de células del endotelio corneal. El recuento de células endoteliales surge de la relación de células/mm 2 y el área celular promedio (µm 2 ). Objetivo Evaluar la evidencia disponible acerca de la eficacia, seguridad y aspectos relacionados a las políticas de cobertura del uso del recuento de células endoteliales en pacientes que realizaron cirugía fotorrefractiva con laser por miopía o cirugía de queratoplastia por queratocono. Métodos Se realizó una búsqueda en las principales bases de datos bibliográficas DARE, NHS EED en buscadores genéricos de Internet, agencias de evaluación de tecnologías sanitarias y financiadores de salud. Se priorizó la inclusión de revisiones sistemáticas, ensayos clínicos controlados aleatorizados (ECAs), evaluaciones de tecnologías sanitarias y económicas, guías de práctica clínica y políticas de cobertura de otros sistemas de salud. Documentos de Evaluación de Tecnologías Sanitarias pág. 4
Resultados Se buscó evidencia sobre estrategia de terapéuticas basadas en el recuento de células endoteliales para pacientes con queratocono o miopía que realizaron cirugía fotorrefractiva con laser. También se buscaron estudios que evalúen la precisión diagnóstica del recuento de células endoteliales en ese escenario clínico. No se encontraron estudios que puedan reportarse en este informe. Tampoco se encontraron guías de práctica clínica que mencionen su uso. Por último, se buscó evidencia sobre la utilidad que podría tener el recuento de células endoteliales en el pronóstico de estos pacientes. Sólo se encontró un modelo que evalúa si la densidad y pérdida de células endoteliales pueden predecir la evolución a largo plazo, pero en pacientes que fueron sometidos a una queratoplastia penetrante o a una queratoplastia lamelar anterior profunda. Un estudio publicado en 2009 generó un modelo de regresión multivariable que intenta predecir el pronóstico a largo plazo de los trasplantes de cornea en una cohorte 1144 pacientes (y 1144 ojos), llevadas a cabo entre 1992 y 2006. Hasta 2002 se realizaron queratoplastias en todos los casos; de allí en adelante, sólo cuando el compromiso endotelial era más que moderado (si no, se realizaba queratoplastia lamelar anterior profunda). La densidad de células endoteliales fue realizada con microscopio especular de campo ancho. El tiempo medio de seguimiento fue de 40,5±32 meses. Una alta densidad de células endoteliales inicial se asoció a una mayor sobrevida del injerto (r=0,7; p<0,01). Una pérdida importante de células endoteliales en los primeros 2 años se asoció a una mayor tasa de falla del injerto (r=0,88; p<0,01). No se encontraron más estudios relacionados. Sólo se encontraron ensayos clínicos que utilizaron al recuento de células endoteliales como indicador de éxito cuando se comparaban dos estrategias terapéuticas diferentes. Conclusiones No se encontraron estudios que provean evidencia científica sobre la utilidad del recuento de células endoteliales en pacientes que realicen cirugías fotorrefractivas con láser por miopía o cirugía de queratoplastia por queratocono. Se requieren de estudios que evalúen la capacidad diagnóstica y predictora del recuento de células endoteliales en este tipo de pacientes. Documentos de Evaluación de Tecnologías Sanitarias pág. 5
ABSTRACT Endothelial Cell Count in Subjects who Underwent Laser Photorefractive Surgery for Myopia or Keratoplasty for Keratoconus Introduction Myopia is a highly prevalent refractive disorder of the eye and it also contributes with other morbidities such as glaucoma or retinal detachment. Treatment is usually medical but eventually a surgical correction may be performed: Refractive surgery (e.g., radial keratotomy and photorefractive keratectomy). Also, there are stromal diseases of the cornea such as the keratoconus which may also be surgically treated and account for one third of all the indications for keratoplasty (or cornea transplant). The cornea is made up of 5 cell layers; the inner layer is the endothelial layer consisting of a monolayer of cells which does not significantly divide. With time, the cell count decreases reaching approximately 2,400 3,200 cells/mm 2 in adulthood. The purpose of the endothelium is to remove the cornea stromal fluid from the cornea and to keep it clear. Some diseases may damage the corneal endothelium. This may also result from traumatic lesions, many of them due to certain surgical interventions. When these cells are damaged, cell loss takes place and cell count is decreased. Recovery from the corneal edema is usually faster in those individuals whose endothelial cell count is higher, this making a big difference when the surgery is carried out in young adults or in the elderly. The use of endothelial cell count is proposed as a prognostic factor for surgeries of the cornea. Technology Specular microscopy is a non-invasive procedure that allows to analyze the shape of the corneal endothelium cell layer. The endothelial cell count is based on cells/mm 2 -average cell area (µm 2 ) ratio. Purpose To assess the evidence available on the efficacy, safety and issues related with coverage policies for the use of endothelial cell count in patients who underwent laser photo-refractive surgery for myopia or keratoplasty for keratoconus. Methods A bibliographic search was carried out on the main databases: DARE, NHS EED, on Internet general search engines, in health technology evaluation agencies and health sponsors. Priority was given to the inclusion of systematic reviews; controlled, randomized clinical trials (RCTs); health technology assessments and economic evaluations; clinical practice guidelines and coverage policies of other health systems. Results Documentos de Evaluación de Tecnologías Sanitarias pág. 6
A search was made for evidence of therapeutic strategies based on endothelial cell count in patients with keratoconus or myopia who underwent laser photoreactive surgery. Also, studies evaluating the diagnostic accuracy of endothelial cell count in this clinical setting were also sought. No studies that can be included in this report were found. Clinical practice guidelines mentioning its used were not found either. Finally, there was a search for the usefulness that endothelial cell count may have as prognostic factor in these patients. Only one model evaluating if the density or loss of endothelial cells may predict long-term progress was found but it was only applicable to patients who underwent penetrating keratoplasty or deep anterior lamellar keratoplasty. One study published in 2009 generated a multivariable regression model intended to predict longterm prognosis of corneal transplant in a cohort of 1,144 patients (and 1,144 eyes), carried out between 1992 and 2006. Up to 2002, keratoplasties were carried out in all the cases, thereafter, only when endothelial involvement was more than moderation (otherwise, deep anterior lamellar keratoplasty was carried out). Endothelial cell density was measured by wide field specular microscope. Mean follow up period was 40.5±32 months. A baseline high endothelial cell density was associated with a longer graft survival (r=0.7; p<0.01). A significant loss of endothelial cells during the first 2 years is associated with a high rate of graft failure (r=0.88; p<0.01). No additional related studies were found. Only clinical trials using endothelial cell count as success marker were found when comparing two different therapeutic strategies. Conclusions No studies providing scientific evidence of the usefulness of endothelial cell count in patients who undergo laser photorefractive surgeries for myopia or keratoplasty for keratoconus were found. Studies evaluating the diagnostic and predictive capability of endothelial cell count in this type of patients are required. Documentos de Evaluación de Tecnologías Sanitarias pág. 7
1. CONTEXTO CLÍNICO La miopía es un trastorno refractivo del ojo donde se hace foco en algún lugar delante de la retina. Es una patología de alta prevalencia, y además contribuye a otras morbilidades tales como glaucoma y desprendimiento de retina. El tratamiento suele ser médico, pero en ocasiones se puede realizar una corrección quirúrgica: la cirugía refractiva. Existen diversas cirugías refractivas. Una de ellas es la queratotomía radial. Otra es la queratectomía fotorefractiva, donde con un laser se ablaciona la zona central de la córnea reduciendo su poder. Por otra parte, existen patologías estromales de la cornea, tales como el queratocono entre otras, en las cuáles también se realizan cirugías, y cuentan con más de una tercera parte de todas las indicaciones de queratoplastia (o trasplante de córnea). 1 La córnea posee 5 capas celulares, siendo la más interna la endotelial. El endotelio de la cornea está formado por una monocapa de células que no se divide en forma significativa. Los niños tienen un recuento aproximado de 3500 4000 células/mm 2, y con el paso del tiempo este recuento se reduce llegando a la adultez con valores aproximados de 2400 3200 células/mm 2. La función del endotelio es remover el líquido del estroma de la cornea, manteniendo la transparencia de la misma. Algunas enfermedades dañan el endotelio de la cornea. Eso también sucede por lesiones traumáticas, muchas de ellas provocadas por determinadas intervenciones quirúrgicas. Cuando se dañan dichas células, se produce la pérdida de células y el recuento es menor. La recuperación del edema corneal suele ser más rápido en aquellas personas cuyo recuento endotelial es mayor, notándose esta diferencia cuando la intervención quirúrgica se realiza en adultos jóvenes o en ancianos. Se propone utilizar el recuento de células endoteliales como pronóstico preoperatorio, ya que a mayor densidad de células endotelilaes, mayor sería la sobrevida de la córnea donada a largo plazo. 2 Tras realizar una queratoplastia penetrante, el recuento de células endoteliales puede descender hasta en un 70% en 10 años, pudiendo impactar en la sobrevida del injerto. 2 2. LA TECNOLOGÍA La microscopía especular permite un análisis no invasivo de la morfología de la capa de células del endotelio corneal. El análisis de la morfología de las células endoteliales incluye los siguientes parámetros: área célular +/-SD (µm2), densidad celular o recuento celular (células/mm2), polimegatismo o coeficiente de variación (CV), y el pleomorfismo (% células de 6 lados). El recuento de células endoteliales surge de la relación de células/mm 2 y el área celular promedio (µm 2 ). Documentos de Evaluación de Tecnologías Sanitarias pág. 8
3. OBJETIVO El objetivo del presente informe es evaluar la evidencia disponible acerca de la eficacia, seguridad y aspectos relacionados a las políticas de cobertura del uso del recuento de células endoteliales en pacientes que realizaron cirugía fotorrefractiva con láser por miopía o cirugía de queratoplastia por queratocono. 4. ESTRATEGIA DE BÚSQUEDA DE INFORMACIÓN Se realizó una búsqueda en las principales bases de datos bibliográficas (MEDLINE, Cochrane, DARE, NHS EED), en buscadores genéricos de Internet, agencias de evaluación de tecnologías sanitarias y financiadores de salud utilizando la siguiente estrategia: endotelial cells y myopia o keratocones. Se priorizó la inclusión de revisiones sistemáticas, meta-análisis, estudios clínicos aleatorizados y controlados, guías de práctica clínica, evaluaciones de tecnologías sanitarias, evaluaciones económicas y políticas de cobertura de otros sistemas de salud. 5. RESULTADOS Se buscó evidencia sobre la utilidad del recuento de células endoteliales en pacientes con queratocono o miopía que realizaron cirugía fotorrefractiva con laser. También se buscaron estudios que evalúen la precisión diagnóstica del recuento de células endoteliales en ese escenario clínico. No se encontraron estudios que puedan reportarse en este informe. Tampoco se encontraron guías de práctica clínica que mencionen su uso. Por último, se buscó evidencia sobre la utilidad que podría tener el recuento de células endoteliales en el pronóstico de estos pacientes. Sólo se encontró un modelo que evalúa la si la densidad y pérdida de células endoteliales pueden predecir la evolución a largo plazo, pero en pacientes que fueron sometidos a una queratoplastia penetrante o a una queratoplastia lamelar anterior profunda. Borderie y col publicaron en 2009 un modelo que intenta predecir el pronóstico a largo plazo de los trasplantes de cornea. 3 Se analizó retrospectivamente una cohorte de 1300 queratoplastias penetrantes y queratoplastias lamelar anterior profunda (en estas últimas, se preserva el endotelio corneal del receptor) en 1144 pacientes, llevadas a cabo entre 1992 y 2006, en un único centro quirúrgico. Sólo se tomo en cuenta el primer trasplante de un solo ojo, por lo que se evaluaron 1144 procedimientos. Hasta 2002 se realizaron queratoplastias en todos los casos; de allí en adelante, sólo cuando el compromiso endotelial era más que moderado (si no, se realizaba queratoplastia lamelar anterior profunda). El promedio de edad de las córneas donadas fue de 69,9 años, con una densidad de células endoteliales properatoria de 2264±295 cells/mm 2. La edad media de los receptores fue de 58.4 años, siendo 701 casos de queratoplastia penetrante en un ojo con endotelio corneal disminuido, 361 casos de Documentos de Evaluación de Tecnologías Sanitarias pág. 9
queratoplastia penetrante en un ojo con endotelio corneal normal, y 82 casos de keratoplastia lamelar anterior profunda en un ojo con endotelio corneal normal. Se realizó un seguimiento semanal inicialmente, para luego hacerse mensual, trimestral, anual hasta los 15 años de seguimiento. La densidad de células endoteliales fue realizada con microscopio especular de campo ancho (Konan Keeler Pocklington, Hyogo, Japan; Topcon SP 3000P, Tokyo, Japan) a los 2, 4, 6 y 10 años post-operatorios, y en cada examen posterior. Se generó un modelo de regresión multivariable para predecir la sobrevida del injerto. El tiempo medio de seguimiento hasta la falla (en el caso de los que fracasaron) o hasta el último control (en los que fueron exitosos) fue de 40,5±32 meses. Hubo una pérdida de seguimiento o muerte del 7% al año, 45% a los 5 años y 60% a los 10 años. La sobrevida del injerto a los 5 y 10 años fue del 74,3% and 64,4% respectivamente. La densidad de células endoteliales media fue de 1604 cels/mm2 ( 29,7%) a los 12 meses, 1321 cels/mm2 ( 42,4%) a los 3 años, 1058 cels/mm2 ( 52,7%) a los 5 años, y 865 cels/mm2 (-60.7%) a los 10 años. El modelo de regresión se ajustó mejor cuando se tuvo en cuenta la densidad de células endoteliales. El tiempo medio a la falla del injerto predicha fue de 175 meses (IC 95% 168 184 meses) con diferencias estadísticamente significativas en los 3 grupos evaluados (139 meses en pacientes con queratoplastia penetrante en un ojo con endotelio corneal disminuido, 221 meses en pacientes con queratoplastia penetrante en un ojo con endotelio corneal normal, y 276 meses con pacientes con keratoplastia lamelar anterior profunda en un ojo con endotelio corneal normal. La pérdida de células endotelilales predicha por el modelo fue del 41±24% en los primeros 2 años, y luego del 10±6% por año. En pacientes que realizaron queratoplastia penetrante y tenían el endotelio disminuido, la pérdida en los primero 2 años fue mayor 50±22%, mientras que fue del 33±22% en aquellos cuyo endotelio era normal, y 17±22% en quienes se practicó una queratoplastia lamelar profunda anterior. No hubo diferencias entre los grupos después de los primeros dos años. Una alta densidad de células endoteliales inicial se asoció a una mayor sobrevida del injerto (r=0,7; p<0,01).una pérdida importante de células endoteliales en los primeros 2 años se asoció a una mayor tasa de falla del injerto (r=0,88; p<0,01). En resumen, la sobrevida predicha a 20 años fue del 27±2%, y del 2±0,5% a 30 años, variando en los 3 grupos evaluados. No se encontraron más estudios relacionados. Sólo se encontraron ensayos clínicos que utilizaron al recuento de células endoteliales como indicador cuando se comparaban dos estrategias terapéuticas diferentes. 6. CONCLUSIONES No se encontraron estudios que provean evidencia científica sobre la utilidad del recuento de células endoteliales en pacientes que realicen cirugías fotorrefractivas con láser por miopía o cirugía de queratoplastia por queratocono. Sólo se encontró un estudio que genera una Documentos de Evaluación de Tecnologías Sanitarias pág. 10
modelo de predicción de sobrevida del injerto en trasplantes de córnea, utilizando como variable predictora el recuento de células endoteliales. El mencionado estudio muestra una mejor sobrevida del injerto cuando el recuento inicial es más alto, y cuando la pérdida de los primeros dos años es menor. También muestra que los receptores cuyo compromiso endotelial inicial era menor, tuvieron mejor sobrevida del injerto. Se requieren de estudios para evaluar la capacidad diagnóstica y predictora del recuento de células endoteliales. Documentos de Evaluación de Tecnologías Sanitarias pág. 11
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