IX Reunión Nacional: Cáncer de Próstata, Cáncer Renal y Cáncerd e véjiga Guadalajara 16-17 Junio 2017 Perspectiva actual y vías de progreso terapeútico en el Cáncer de Próstata David Olmos MD PhD Prostate Cancer Clinical Research Group, CNIO CNIO-IBIMA Genito-Urinary Cancer Unit
CaPr avanzado: evolución y tratamiento MTS hormonosensible Pre 2010 LHRHa+/-AA 2010 CRPC No o poco sintomático Manipulaciones 2rias y 3rias clásicas CRPC Sintomático o con MTS viscerales CPrC Postdocetaxel Docetaxel (2004) Provenge (sólo US) Mitroxantrona Cabazitaxel 2011 Abiraterona 2012 Abiraterona 2013 Enzalutamida Radium-223 (pre-/post-docetaxel) No enfermedad visceral 2014 Docetaxel 2017 Abiraterona Enzalutamida Plataforma PR CU E Muerte
Los pacientes viven más Omlin a et al. Eur Urol 2013
Manejo cada vez más complejo Comorbilidades sistémicas pre-existentes e inducidas por el tratamiento o el cáncer: HTA, DM2, osteopenia/osteoporosis, otras metabólicas, toxicidades neurológicas, cardiológicas, inmunes Complicaciones locales del tumor primario no tratado o de la recidiva local Complicaciones músculo-esqueléticas, dolor Podemos abordarlo sin trabajar de forma multidisciplinar? UR OM UR OR OM OR
Perspectivas terapéuticas de futuro? Como integrar todas la opciones posibles? Quién? cómo? cuándo? Combinaciones vs secuencias Biomarcadores Cuáles son los nuevos nichos terapéuticos para nuevos fármacos? y además que el sistema sea sostenible
Secuencias: Como? Cuando? A Quién? A B C D E Objetivo: Maximizar beneficio en SG, control sintomático, calidad de vida. Evidencia prospectiva nivel 1: Poca Que sabemos con nivel 1 en CRPC? Cabacitaxel mejora OS después de docetaxel ABI/ENZA pueden beneficiar pre- y post-docetaxel Radium-223 beneficia OS pre- y post-docetaxel En CPHS metastatico: Docetaxel o abiraterona más ADT mejoran la OS
Secuencias sólo en CPRC 120 posibles!!
ABIRATERONA ENZALUTAMIDA prequimioterapia Author Reff No. pts PSA50 Response Rate PFS OS Tian Zhang ASCO GU 2014 8 12.5% NR 3.6 mo 8.5 mo Heather H. Cheng ASCO GU 2014 28 36% NR NA NR GS Sandhu ASCO GU 2014 23 17.3% 0 43 days NR Francisco Emilio Vera-Badillo ASCO GU 2014 26 27% NR 4.9 mo NR Arun A. Azad Eur Urology 2015 47 22% NR 4.6 mo 10.6 mo Daniel L. Suzman The Prostate 2014 30 33.3% NR 4.7 mo NR Matthew R. Smith ASCO GU 2014 33 30% NR 2.8 mo NR Tian Zhang Tomasz M. Beer PREVAIL Clin Genitourinary Cancer 2015 New Engl J of Medicine 2014 9 1717 11% 78% 0 59% 3.6 mo Not reached 8.5 mo 32.4 mo
Es posible contestar todo a través de ensayos clínicos? Como integrar todas la opciones posibles? Quién? cómo? cuándo? Evidencia clínica prospectiva, experiencias de uso en vida real esfuerzo de todos Biomarcadores Cuáles son los nuevos nichos terapéuticos para nuevos fármacos? y además que el sistema sea sostenible
EVIDENCIA PROSPECTIVA EN VIDA REAL PROCURE: Academic, Non-profit, collaborative studies Advanced CRPC 1º-2º 2º-3º line Enzalutamide 1º-2º 2º-3º line 1º-2º 2º-3º line 2º-3º line 1º-2º 2º-3º line Docetaxel Abiraterone Cabazitaxel Radium-223 Overall survival Treatment response N=910 Nuestra modesta contribución a la evidencia Pero se necesitan más iniciativas Plataforma PR CU E 9
PR CU E Network Titulo diapositiva PROCURE SITES May 2017 Actively recruiting Active, not recruiting Regulatory 55 of 63 approved centres actively recruiting SEP 2012 5 sites APR 2013 11 sites NOV 2013 25 sites MAY 2014 38 sites MAY 2015 52 sites APR 2016
Biomarcadores eterna promesa o realidad? Como integrar todas la opciones posibles? Quién? cómo? cuándo? Evidencia prospectiva de uso en vida real Biomarcadores Cuáles son los nuevos nichos terapéuticos para nuevos fármacos? y además que el sistema sea sostenible
Medicina de precisión Pronósticos Beneficio Tratamiento Costes Tratamiento PREDICTIVOS El mejor tratamiento en el momento correcto en el paciente adecuado
TMPRSS2-ERG Abiraterona Marcadores clonales PTEN Abiraterona Docetaxel Cabazitaxel OTROS POSIBLES: Rb, DDR, MYC, TP53 Attard et al, Clin Can Res, 2015; Ferraldeschi et al, Eu Urol, 2015; Reia Eur Urol 2016
Adquiridos AR amplificación/mutación Abiraterona / Enzalutamida AR splicing (AR-V7) Abiraterona / Enzalutamida Taxanos Otros no ligados a vía AR: Transformación a fenotipos mixtos, NEPC o SC Attard et al, Clin Can Res, 2015; Ferraldeschi et al, Eu Urol, 2015; Antonarakis et al. NEJM 2014 371(11):1028-38; Nakazawa M, et al. Annals of Oncol 2015, Antonarakis et al. JAMA Oncol 2015 (5):582-91. Antonarakis et al. JCO 2017; PREMIERE study
Problemas de incorporación de los biomarcadores Material: Biopsias vs CTCs vs ctdna, vs RNA. O Todo? Barreras tecnológicas trabajar en red, centros de referencia Reproducibilidad analítica y clínica. Generalmente obviada en la mayoria de los estudios Accesibilidad y eficiencia (coste beneficio) cada estudio un método Validación clínica en varios escenarios No hay randomización, al menos prospectivo y multi-cohortema sea sostenible
ARMOUR--3 Trial ARMOUR Unique trial design finalized; FDA and EMA meetings complete Primary Endpoint: Key Inclusion: Progressive metastatic (M1) disease on androgen deprivation therapy based on PCWG2 Detectable AR-V7 from CTCs ECOG 0 or 1 Galeterone 2550mg/day Randomize N = 148 Key Exclusion: Prior treatment with second generation anti-androgens (e.g. Zytiga, Xtandi) Prior treatment with chemotherapy for CRPC PRIMARY AIM: Xtandi 160mg/day Radiographic Progression Free Survival (rpfs) Secondary Endpoints: Time to cytotoxic therapy Overall Survival (OS) PSA Changes Safety INCREASE IN rpfs Sponsored by TOKAI 16
PROSPECTIVE PREDICTIVE BIOMAKERS STUDIES 2012 2013 2014 2015 2016 2017 4T 1T 2T 3T 4T 1T 2T 3T 4T 1T 2T 3T 4T 1T 2T 3T 4T 1T 2T PROREPAIR Study B 225 of 242 PROSTAC: Docetaxel C PROSTAC: Cabazitaxel D E 191 of 220 PROSABI: Acetato de abiraterona PRORADIUM: Radium-223 F PROSENZA: Enzalutamida Plataforma PR CU E
PR CU E Network Specific 1ry aim for each study common secondary aims Same samples same biomarkers Advanced CRPC 1º-2º 2º-3º line Enzalutamide 1º-2º 2º-3º line Docetaxel 1º-2º 2º-3º line Abiraterone 2º-3º line Cabazitaxel 1º-2º 2º-3º line Radium-223 Overall survival Treatment response T & DHT Whole blood RNA CTCs RNA* ctdna Serum Peptides Tumor samples *includes Exosomes 18
Hay que tratar a pacientes con nuevas dianas igual o diferente? Como integrar todas la opciones posibles? Quién? cómo? cuándo? Evidencia prospectiva de uso en vida real Biomarcadores Nuevas dianas nuevos tratamientos? y además que el sistema sea sostenible
ARi Figure 6 CDKi Aurora Ki BETi Vaccines PD-1/PD-L1 CXCR4i MDM2 TRF1i CXCR4i CSF1Ri Hanahan & Weinberg, 2011, Cell
DNA repair defects in PCa Treatment opportunities Platinum-based chemotherapy Deficient HR-FA pathway: PARPi DNA-Pki Deficient DNA damage response ATRi CHEK1/2i Deficient MMR Hypermutator phenotype Novel neoantigens Inmune-Chekpoints inhibitors
DNA repair defects and platine-based chemotherapy 21 Germline and/or somatic BRCA2, PALB2, ATM Kumar, Nat Medicine, 2016 Cheng, Eur Urol, 2016
Mateo et al, NEJM, 2015
Responses to Immune Checkpoint inhibitors in MMR 3 mcrpc patients were found to respond to pembrolizumab 1 Genomic mutations were analyzed in the tumors from 2 of these patients, 1 was found to harbor MMR mutations 2 1. Graff et al. ESMO 2016; 2. Pritchard. Prostate Cancer Foundation Annual retreat 2016.
Germline BRCA1 & BRCA2 mutant PrCa 2165 patients studied Restrospectively collected outcomes All commers (mostly localised) All Europe (Mostly UK based) Castro et al. J Clin Oncol 2015 Castro et al. Eur Urol 2015
Clinical and molecular characteristation of DDR deficient PrCa 2012 2013 2014 2015 2016 2017 4T 1T 2T 3T 4T 1T 2T 3T 4T 1T 2T 3T 4T 1T 2T 3T 4T 1T 2T A PROREPAIR Study PROREPAIR-A PROREPAIR-B PROREPAIR-C N=77 Known mutation carriers Ambispective Tumour characterization N=419 Not Known carriers, Sporadic mcrpc Prospective: germline and somatic CSS & Response to treatments N=850 Sporadic localized PrCa: RT or RP Retrospective, bpfs, CSS Germline and somatic,
Molecular characteristics of BRCA2 deficient PCa High CNV burden Structral rearrangements c-myc Amplification BRCA2 LOH Rb1 loss Castro et al. Ann Oncol 2015; Romero-Laorden. Ann Oncol 2017
Primary endpoint analyses: * No differences in survival outcomes from mcrpc Gene N=408* % Primary aim: impact of BRCA1, BRCA2, ATM, PALB2 germline mutations on CSS from mcrpc Enrollment : January 2013 to April 2016 419 elegible Follow-up 176 deaths by May 1st, 2017 ATM 8 2.0% BRCA1 4 1.0% BRCA2 14 3.4% CHEK2 4 1.0% MRE11A 2 0.5% MSH2 1 0.2% MSH6 1 0.2% TOTAL 34 8.3% 11 cases ongoing BROCA validation Castro et al. LBA submitted to ESMO 2017; Romero-Laorden et al. Submitted to ESMO 2017 Manuscripts under preparation
Molecular characteristics of BRCA2 deficient PCa High CNV burden Structral rearrangements c-myc Amplification BRCA2 LOH Rb1 loss Castro et al. Ann Oncol 2015; Romero-Laorden. Ann Oncol 2017
Acknowledgments