Futur immediat en el camp de la diabetes

Curs intensiu de diabetes per residents Futur immediat en el camp de la diabetes Nous tractamentst t Manel PuigDomingo Servei d Endocrinologia Hospital Clínic Barcelona

Tratamiento fisiopatológico de la DM2 Actuar sobre la secreción de insulina secretagogos: sulfonilureas y meglitinidas Mejorar la respuesta a la insulina endógena: Inhibir la producción hepática de glucosa: Biguanidasid Mejorar la resistencia a la insulina: Biguanidas y TZD Enlentecer la absorción de carbohidratos: inhibidores de la α- Glucosidasa Tratamiento sustitutivo con insulina. 2001;414:821-827. Pickup JC, Williams G, eds. Textbook of Diabetes 2. Malden, MA: Blackwell;2003:45.5.

Conservative management of glycemia: consequences of traditional stepwise approach Diet and exercise OAD* monotherapy OAD monotherapy OAD OAD + up-titration combination basal insulin OAD + multiple daily insulin injections 10 ba 1c (%) H 9 8 7 6 Duration of diabetes HbA 1c = 7% HbA 1c =65% 6.5% *OAD = oral antidiabetic Campbell IW. Br J Cardiol 2000; 7:625 631.

Up-titrating monotherapy to the maximum recommended d dose may not provide benefit HbA 1c Gastrointestinal side effects Ch ange in HbA 1c from placebo (%) 0-0.5-1 -1.5-2 -2.5 500 1000 1500 2000 2500 opping tr reatment (%) Pa atients st 10 8 6 4 2 0 500 1000 1500 2000 2500 Metformin dosage (mg) Metformin dosage (mg) Garber AJ, et al. Am J Med 1997; 103:491 497.

Delays often occur between stepping up from monotherapy to combination therapy Months 25 20 15 10 Length of time between first monotherapy HbA 1c > 8.0% and switch/addition in therapy (months) 14.5 months 20.5 months 5 0 Metformin only Sulfonylurea only n = 513 n = 3394 Brown, JB et al. Diabetes Care 2004; 27:1535 1540.

Fewer individuals achieve goals for HbA 1c versus lipids id and blood pressure 80 72% 72% Individua als achiev ving treatmen nt goals (% %) 70 60 50 40 30 20 15% 58% 46% 10 0 HbA 1c < 6.5% Total cholesterol < 175 mg/dl Triglycerides < 150 mg/dl Systolic BP < 130 mmhg Diastolic BP < 80 mmhg Gaede P, et al. N Engl J Med 2003; 348:383 393.

Treatment of T2DM in the USA: NHANES 1988-2002 Average A1C 1995 2002 78 7.8 77 7.7 Percentage of patients with A1c < 8.0% Control 58% Control 37% 42% 63% No control No control Percentage of patients with A1c < 7.0% Control 41% 59% Control 42% 58% No control No control Saaddine et al, Ann Int Med. 2006

Treatment failure is a universal phenomenon in T2 DM The ADOPT study, NEJM 2007

Proactive management of glycemia: early combination approach Hb ba 1c (%) Diet and exercise 10 9 8 7 6 OAD* monotherapy OAD combinations OAD up-titration Duration of diabetes OAD + basal insulin OAD + multiple daily insulin injections ACTION POINT: HbA 1c = 7% 1c HbA 1c = 6.5% *OAD = oral antidiabetic

Natural History y( (current practice) ) of DM 2 treatment Years before Dx-10-5 0 5 10 15 Insulin secretion Disease start Insulin resistance Dx Oral Monotherapy GLP-1 analogs/ Insulin DPP-IV inhibitors Combined Oral therapy Diet and exercise PP Glucose Fasting Glucose Pre-diabetes Microvascular disease Macrovascular disease Overt DM2 Ramlo-Halsted BA, Edelman SV. Prim Care. 1999;26:771-789 Nathan DM. N Engl J Med. 2002;347:1342-1349

El Efecto Incretina Glucosa Oral Glucosa IV Glu ucosa plas smática ve enosa (mm mol/l) 11 2,0 * 5,5 péptido C (nmol/l) 1,5 * * * Efecto Incretina * * 1,0 * 0,5 0 00 0,0 0 1 0 2 60 120 180 0 1 0 2 60 120 180 Tiempo (min) Tiempo (min) Media ± EE; N = 6; *p 0,05; 0 1-0 2 = tiempo de infusión de la glucosa. Nauck MA, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1986;63:492-498. Copyright 1986, The Endocrine Society.

El Efecto Incretina está reducido en pacientes con Diabetes Tipo 2 Glucosa Intravenosa Glucosa Oral Sujetos Control 80 80 Pacientes con Diabetes Tipo 2 Ins sulina (mu U/l) 60 40 20 * * * 60 40 * * * * 20 * * * 0 0 30 60 90 120 150 180 Tiempo (min) 0 0 30 60 90 120 150 180 Tiempo (min) *p 0,05 comparado con el valor respectivo después de una carga oral. Nauck MA, et al. Diabetologia. 1986;29:46-52. Reimpresa con permiso de Springer-Verlag 1986.

Las Incretinas

Efectos del GLP-1 en Humanos: papel glucorregulatorio de las Incretinas GLP-1 segregado tras la ingesta de alimentos Promueve la saciedad y reduce el apetito Respuesta célula Beta Respuesta célula Beta Células beta: Mejora la secreción de insulina dependiente de glucosa Células alfa: Secreción postprandial de glucagón Hígado: glucagón, reducción de la producción hepática de glucosa Estómago: Ayuda a regular el vaciamiento gástrico Adaptado de Flint A, et al. J Clin Invest. 1998;101:515-520.; Larsson H, et al. Acta Physiol Scand. 1997;160:413-422.; Nauck MA, et al. Diabetologia. 1996;39:1546-1553.; Drucker DJ. Diabetes. 1998;47:159-169.

Degradación de GLP-1 DPP-4 La acción de DPP-4 inactiva GLP-1 GLP-1 1 2 3 30 Des-HA-GLP-1 (inactivo) 1 2 3 30 2 posibles soluciones para la utilización terapéutica de GLP-1: 1. Análogos LAR de GLP-1 resistentes a DPP-4: incretín-miméticos 2. Inhibidores de DPP-4: incretín-potenciadores Mentlein R, et al. Eur J Biochem. 1993;214(3):829-835. Gallwitz B, et al. Eur J Biochem. 1994;225(3):1151-1156.

Incretín-miméticos His Ala Glu Gly ThrPheThrSerAspVal SerSer TyrLeuGlu Gly Gln Ala Ala LysGluPhe Ile Ala Trp LeuVal Lys Gly Arg Lugar de acción de DPP-4 GLP-1 amide Liraglutida 7 His Ala Glu Gly ThrPheThrSerAspVal SerSer TyrLeuGlu Gly Gln Ala Ala Lys GluPhe Ile Ala Trp LeuVal Arg Gly Arg Gly 7 Glu Albumina Ácido graso C-16 (unión no covalente a albúmina) Exendina-4, Exenatida His Gly Glu Gly ThrPheThr SerAspLeuSerLys GlnMetGlu Glu Glu Ala Val ArgLeuPhe Ile Glu TrpLeuLysAsnGly Gly Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser amide

Inhibidores de DPP-4 A. MK-0431 (Sitagliptin), Merck, Sharp & Dohme B. NVP-LAF 237 (Vildagliptin), Novartis Alogliptina ABT-279 C. BMS-47718 (Saxagliptin), BI 1356 D. Aminomethylpyridine, Bristol-Myers Squibb Roche ARI 2243 LY 2463665 Demuth et al. 2005; Biochim Biophys Acta 1751: 33-44

Efecto de idpp-4 en los niveles de incretinas circulantes Day -1 35 30 A Day 28 GLP-1 1 Intact GLP- (pmol/l) 25 20 15 10 5 0 GIP In ntact GIP (pm mol/l) 250 200 150 100 50 0 B 125 Glucagon Glucagon (n ng/l) 100 75 C 50 Mari et al. J Clin Endocrinol Metab. 2005 6:00 9:00 12:00 15:00 18:00 21:00 Time

Los Niveles Plasmáticos Postprandiales de Exenatida Exceden los Niveles Fisiológicos de GLP-1 GLP-1 Plasmát ica Postp prandial a las 2 h (p pm) 75 75 63.8 50 50 25 25 15.1 7.2 7.9 0 0 Exen natida Pla asmática a las 2 h (pm) Al inicio Exenatida Sitagliptina GLP-1 Plasmático Pacientes con DT2; Población evaluable, n = 61 para todos los grupos de tratamiento; Media ± EE; datos de concentraciones posttratamiento a las 2 semanas DeFronzo RA, et al. Curr Med Res Opin. 2008;24(10)2943-2952. Exenatida Plasmática

Incretín Miméticos vs idpp-4: Diferencias Propiedades/Efectos Incretín Miméticos idpp-4 Estimulación de la secreción de insulina exclusivamente via GLP-1 Restitución de secreción fisiológica de insulina (2 fases) Mantenimeinto de contrarregulación por glucagon en situación de hipoglicemia Sí Sí Sí Probablemente no exclusivamente vía GLP-1(PACAP? GIP? otras?) No probado No probado Inhibición de la motilidad digestiva Sí No Efecto en el peso corporal Disminución No disminución Efectos adversos Nausea No Formación de anticuerpos Sí No Administración Inyección Subcutánea Oral Puig-Domingo et al Eur J End Dis, 2007

Resultados de estudios clínicos con incretinas en DM2: control glicémico Drucker & Nauck. Lancet 2007

Nos ofrecen algo más la terapia basada en incretinas?

Masa de células β en pacientes con Diabetes tipo 2 3,5 3,0 β-c Cell volu ume (%) 2,5 2,0 1,5 10 1,0-50% -63% -41% 0,5 0,0 ND IFG T2DM ND T2DM Obesos ND=non-diabetic; IFG=impaired fasting glucose; T2DM=Type 2 diabetes mellitus Butler AE et al. Diabetes. 2003;52:102-110. Delgados

El mantenimiento de la masa de células β es un proceso dinámico Células Insulino-Positivas (células β) Conducto Pancreático Equilibrio dinámico de pérdida de células β vs. neogénesis Los islotes se reabastecen de nuevas células β Replicación: Células epiteliales ductales Proliferación: Células madre y precursoras Butler AE et al. Diabetes. 2003;52:102-110.; Bonner-Weir S. J Mol Endocrinol. 2000;24:297-302.; Finegood DT, et al. Diabetes. 1995;44:249-256.

Neogenesis y replicación Beta-celular incrementadas tras tratamiento con exenatida en ratas parcialmente pancreatectomizadas 6 ** Sham Sham + E Px Px + E β-cell Mass (mg) 4 2 * 0 BrdU in islets Glucagon-IR in ductal and exocrine tissue Xu et al, Diabetes 1999

Incremento de la masa Beta en ratas tratadas con estreptozotozina +incretinas Control STZ (ß cell mass = 2.2mg/pancreas) GLP-1 STZ (ß cell mass = 3.1mg/pancreas) Exendin-4 STZ (ß cell mass = 3.6mg/pancreas) Tourrel C. et al, Diabetes 2001

GLP-1 induce diferenciación de células madre pancreáticas NIP: Nestin-positive islet progenitor cells Abraham et al. Endocrinology 2002

GLP-1 preserva la integridad de los islotes y reduce la apoptosis en islotes humanos control Farilla et al Endocrinology. 2003;144:5149. GLP-1

GLP-1 y proliferación/apoptosis de las células insulares Brudaker & Drucker, Endocrinology 2004

Acciones clásicas y nuevas de la molécula de supervivencia GLP-1 Cerebro Corazón Cardioprotección Neuroprotección Apetito Estómago Función Cardiaca Intestino Vaciamiento Gástrico GLP-1 Hígado Páncreas Producción de Glucosa Tejido Adiposo Músculo Sensibilidad a la Insulina { Secreción de Insulina Secreción de Glucagón Biosíntesis de Insulina Absorción de glucosa y almacenamiento Proliferación de la célula Beta Apoptosis p de la célula Beta Baggio LL, Drucker DJ. Gastroenterology. 2007;132:2131-2157.

Circulation, 2004

Cúales son los determinantes de la respuesta a la terapia basada en incretinas?

Cambios en A1c y en el peso tras exenatida durante 3 años

El 68% de los sujetos tratados con exenatida durante 3 años mejoran A1c y pierden peso

TCF7L2 influye en la respuesta a sulfonilureas sulfonylurea metformin Proportion of patients, by genotype rs1225372, who achieve a target A1c <7% Pearson E et al; Diabetes 2007:2178-2182

Genes asociados a DM2

Polimorfismos de TCF7L2 rs7903146 Confieren un elevado riesgo de DM2 Se asocian IMC bajo y a fallo precoz al tratamiento con hipoglicemiantes orales Determinan una menor repuesta insulinosecretora No se asocian a niveles inferiores de GLP-1 pero sí a una menor respuesta insulínica mediada d por incretinas, todo ello concordante con una situación biológica de resistencia a las incretinas o de respuesta defectuosa a incretinas

Secreción de insulina mediada por GLP-1 reducida en portadores de alelos l de riesgo de TCF7L2

El efecto incretina está reducido en portadores de alelos de riesgo de TCF7L2 Es suficiente sólo el restablecimiento a niveles fisiológicos el GLP-1? Lyssenko V, et al. J Clin Invest. 2007;117:2155-2163

Dónde colocar estos agentes incretínicos en el algoritmo terapéutico de la DM2? Rotella & Pala; Act Diabetol 2008

Dónde colocar estos agentes incretínicos en el algoritmo terapéutico de la DM2? Rotella & Pala; Act Diabetol 2008

Natural History y( (current practice) ) of DM 2 treatment Years before Dx-10-5 0 5 10 15 Insulin secretion Disease start Insulin resistance Dx Oral Monotherapy GLP-1 analogs/ Insulin DPP-IV inhibitors Combined Oral therapy Diet and exercise PP Glucose Fasting Glucose Pre-diabetes Microvascular disease Macrovascular disease Overt DM2 Ramlo-Halsted BA, Edelman SV. Prim Care. 1999;26:771-789 Nathan DM. N Engl J Med. 2002;347:1342-1349

Modern treatment of T2DM Towards a new paradigm Surgical treatment of diabetes Years 0 5 10 before Dx Disease Dx start -10-5 10 15 Preprandial Insulin Basal Insulin GLP-1 analogs/ DPP-IV inhibitors Combined 0ral Monotherapy Oral Monotherapy Nutritional modification + Exercise Pre-diabetes Overt type 2 Diabetes

Resultados de la cirugía metabólica

Potential effects of gastric by-pass on the pathophysiology of T2 DM

Canvis hormonals després de by pass gastric i el seu efecte sobre la insulina

Effects of bariatric surgery on incretins

Effects of bariatric surgery on incretins Laferrere, JCEM 2008

Modern treatment of T2DM Towards a new paradigm Years 0 5 10 before Dx Disease Dx start -10-5 10 15 Preprandial Insulin Basal Insulin GLP-1 analogs/ DPP-IV inhibitors Combined 0ral Monotherapy Oral Monotherapy Nutritional modification + Exercise Pre-diabetes Overt type 2 Diabetes

Gràcies per la vostra atenció