UNIVERSIDAD FAVALORO FACULTAD DE POSTGRADO

UNIVERSIDAD FAVALORO FACULTAD DE POSTGRADO CARRERA DE ESPECIALISTA EN ENDOCRINOLOGÍA GINECOLÓGICA Y DE LA REPRODUCCIÓN Trabajo Final para acceder al titulo de: Especialista en Endocrinología Ginecológica y de la Reproducción. Uso de Metformina en Pacientes con Sindrome de Ovario Poliquístico: cambios morfológicos del ovario determinados por ecografía Autor: Dra Patricia Carolina Mussin Director de la Tesina: Luchetti Gabriela Año: 2009-1

INDICE Título...1 Resumen...3 Introducción...4 Objetivos...6 Desarrollo...7 Hipótesis...20 Resultados...22 Discusión...29 Conclusiones...32 Referencias...33 Dra. Patricia Carolina Mussin 2

Uso de Metformina en pacientes con PCOS. Los cambios morfológicos del ovario determinados por ecografía RESUMEN El Síndrome de Ovario poliquistico (PCOS) se caracteriza por anovulación crónica e hiperandrogenismo y afecta aproximadamente al 10% de la población femenina en edad reproductiva. (1) Lo habitual en este sindrome es el diagnóstico basado en criterios clínicos, bioquímicos y exámen ecográfico. El hirsutismo y el acné son marcadores clínicos de hiperandrogenismo (2) La imagen ecográfica clásica es ovarios aumentados de tamaños con un número incrementado de folículos pequeños alrededor de la corteza del ovario y aumento del brillo estromal. (1) En los últimos años se ha asociado con disturbios metabólicos característicos (insulinoresistencia) que podrían tener serias implicancias en la salud general de las mujeres que lo padecen a largo plazo (3). Dicha insulino-resistencia también está asociada a anormalidades reproductivas en mujeres con PCOS. Mejorar la insulino - sensibilización mejoraría dichas alteraciones. La Metformina podría descender los andrógenos intraováricos y el volumen ovárico a corto plazo, con la consecuente mejoría de la función ovárica y de la capacidad reproductiva además de corregir el hiperinsulinismo acompañante, esto a un bajo costo y con relativa seguridad. Se reclutaron 9 pacientes con PCOS a las cuales se les suministró Metformina 1750 mg/día, más dieta y ejercicio. Se controló la evolución con ecografías ginecológicas al inicio y a los tres meses y se realizaron dosajes hormonales para evaluar insulino resistencia. (IR) Si bien se detectó disminución de la insulino resistencia, serían necesarios más meses de estudio para determinar los cambios ecográficos nivel de ovario. Dra. Patricia Carolina Mussin 3

INTRODUCCIÓN El Síndrome de Ovario Poliquistico (PCOS) afecta entre un 5 a 10 % de las mujeres fértiles del mundo, haciendo de este desorden endocrino el más común de la edad reproductiva. Se define típicamente como la asociación de hiperandrogenismo con anovulación crónica en mujeres sin enfermedad de base adrenal o hipofisaria. (1,4) El PCOS se diagnostica por el cuadro clínico, soportado por las alteraciones bioquímicas y/o poliquistosis ovárica en la ecografía. (5). La presencia de hirsutismo, acantosis nigricans y de acné son potenciales marcadores de hiperandrogenismo. (3,7,22). La imagen clásica ecográfica es de ovarios aumentados de tamaños con un número incrementado de folículos pequeños alrededor de la corteza del ovario y aumento del brillo del estroma. (1). En los últimos años se ha asociado a este sindrome con disturbios metabólicos característicos (insulino- resistencia) que podrían tener serias implicancias en la salud femenina a largo plazo. (3, 7). Dicha insulino-resistencia también está asociada a anormalidades reproductivas en mujeres con PCOS. Por otra parte, los síntomas típicos asociados con este síndrome (amenorrea, oligomenorrea, hirsutismo, obesidad, subfertilidad, anovulación y acné) pueden llevar a una reducción en la calidad de vida y dar stress psicológico / sexual y tensión a causa de infertilidad, alteración de la autoestima y problemas laborales. (7). Se ha observado que, mejorando la insulino sensibilización, se mejorarían dichas alteraciones; esto basado en sobrada evidencia que demuestra la eficacia de la Metformina en la modulación de la actividad ovárica. Fue la primera droga usada para los síntomas de PCOS, su mayor acción se debe a la supresión en la liberación de glucosa, mejorando la acción de la insulina sin afectar su secreción; pero además, actúa disminuyendo el volumen de los ovarios, aún en pacientes delgadas, por medio del descenso intra - estromal de los andrógenos. (9). Teniendo en cuenta que esta enfermedad tiene un compromiso en la salud de la mujer, se propone evaluar un grupo de pacientes del Hospital de Cutral Có / Plaza Huincul Dra. Patricia Carolina Mussin 4

(Neuquén) con Sindrome de Ovario Poliquistico (PCOS), los cambios metabólicos y ecográficos del ovario luego de tres meses de tratamiento con Metformina. Dra. Patricia Carolina Mussin 5

OBJETIVOS Si bien mucho se sabe sobre los cambios hormonales con el tratamiento específico con Metformina, poco se conoce sobre los cambios ultrasonográficos con dicho tratamiento. Los objetivos de esta monografía son: 1- Detallar el Síndrome de Ovario Poliquistico con sus signos, síntomas y fisiopatología, haciendo hincapié en las alteraciones morfológicas evaluadas por ecografía. 2- Comparar las modificaciones ecográficas del volumen ovárico, hormonales (relación LH/FSH), y metabólicas ( BMI y HOMA) con el uso de insulinosensibilizadores (Metformina) en un grupo de pacientes del Hospital Cutral Co - Plaza Huincul. Dra. Patricia Carolina Mussin 6

DESARROLLO Definición de Síndrome de Ovario Poliquistico Es un síndrome de oligoanovulación crónica con manifestaciones variadas de hiperandrogenismo clínico y bioquímico. (5) Los criterios de Síndrome de Ovario Poliquistico se basan en los criterios modificados del Consenso de Rotterdam (2003); lo recomendado para su diagnóstico es: (2) Consenso de PCOS de Rótterdam ESHRE/ASRM (Criterios revisados 2003) ( 2 de 3) 1. Oligoovulación y/o anovulación 2. Signos clínicos o bioquímicos de hiperandrogenismo 3. Ovarios poliquistico por ecografía: 12 o mas folículos en cada ovario de 2 a 9mm y/o incremento en el Vol. ovárico (>10ml usando la formula altoxanchoxlargox0,5) 4. Exclusión de otras patologías (hiperplasia suprarrenal congénita, tumor secretor de andrógenos, Síndrome de Cushing) Ovarios Poliquísticos (Rotterdam 2003) Ecografía transvaginal Al menos un ovario con presencia de 12 o más folículos que midan entre 2-9 mm y/o con volumen >10 ml (l x t x a x 0.5) Si existe algún folículo >10 mm de diámetro, deberá repetirse con el ovario en quiescencia para calcular el volumen ovárico No interesa la distribución de los folículos No interesa la descripción del estroma Dra. Patricia Carolina Mussin 7

Fisiopatología del Síndrome El Síndrome de Ovario Poliquistico (PCOS) es una patología conocida desde hace muchos años, no se ha determinado, en las series de estudios, sobre si un solo factor etiológico explicaría completamente las alteraciones del PCOS, pero se postula que, en respuesta a la estimulación endocrina de la hormona LH, la célula ovárica tecal sintetiza andrógenos, cuya biosíntesis está mediada por enzimas tales como la Citocromo P 450c 17, 17 hidroxilasa y una 17-20 liasa, que elaboran la síntesis de androstendiona, la cual se convierte por medio de una 17 deshidrogenasa en testosterona ( T ) o se aromatizada a estrona por la aromatasa. En las mujeres con hiperandrogenismo se ha demostrado (in Vivo y/o in Vitro) que las células tecales del ovario de estas mujeres son más eficientes en convertir precursores de andrógenos a testosterona con respecto a la célula normal, con la consecuente sobreproducción del mismo. (Figura 1). (5,10). Se sabe que la LH regula la síntesis androgénica de células tecales y la FSH la actividad aromatasa de las células granulares, determinando cuánto estrógeno será sintetizado a partir del precursor. Cuando la concentración de LH aumenta en relación a la FSH, el ovario prefiere sintetizar andrógenos, esto está mediado por un aumento de la frecuencia del estimulo hipotalámico de GNRH que determina en que proporción se sintetizará LH y FSH. Se sabe que dicho incremento de frecuencia de los pulsos GNRH favorece la trascripción de la subunidad B del receptor de LH con una menor proporción de síntesis del receptor de FSH. De esta manera se explica por que se altera la relación FSH/LH del síndrome y el aumento de la frecuencia de los pulsos de LH en las mujeres portadoras de PCOS. (Figura 2). (5,11). Con esto se infiere que el mecanismo molecular de esta patología podría deberse a una anormalidad intrínseca en el pulso generador de GNRH o estar causado por niveles relativamente bajos de progesterona justificando de esta manera los ciclos ováricos con bajos niveles de progestinas, nivel de LH aumentado y superproducción de andrógenos ováricos. A todo esto, se le agrega que la insulina, que juega un rol importante en esta enfermedad, produce una sinergia con la hormona LH acentuando la producción de andrógenos Dra Patricia Carolina Mussin 8

ováricos. Desde hace un tiempo, se postula que el mecanismo de alteración estaría a nivel de las señales post receptor de los receptores para insulina de la célula ovárica.. (5,8,12) Además, la insulina también inhibe la síntesis hepática de proteínas transportadoras de hormonas sexuales que es la proteína circulante clave para el transporte de testosterona y esto incrementa la proporción de T en cualquiera de sus formas (libre, etc). En las portadoras del síndrome se puede encontrar testosterona elevada, normal, o en el límite superior normal, o levemente aumentada.. (5, 8,12,13) Dra Patricia Carolina Mussin 9

Figura 1: Eje hipotálamo hipofiso ovárico en el PCO. Extraída de NEJM 2005; 1223-36. (5) 1 2 5 6 3 4 Las abreviaturas significan: 1- GNRH. 2- Síndrome de Ovario Poliquístico. 3- Célula tecal (Colesterol, Pregmenolona, Progesterona, 17-OH.progesterona, Androstendiona, Testosterona) 4. Célula de la Granulosa (Aromatasa, Estrona, Estadiol ) 5. Poliquistosis ovárica. 6.-Insulina. Dra. Patricia Carolina Mussin 10

Figura 2: Insulino resistencia/hiperinsulinismo: Su rol en el PCO. Extraída de NEJM 358:47-54, Enero 2008. (29) 1 2 5 6 3 4 7 Las abreviaturas significan: 1- Insulina. 2- Insulina Resistencia. 3- Tejido Adiposo 4. Descenso de la producción de Globulinas Transportadoras de Hormonas Sexuales. 5-Glándula Pituitaria. 6- Poliquistosis ovárica. 7-Incremento de andrógenos. Dra. Patricia Carolina Mussin 11

Clínica Es importante recordar que por ser un síndrome el PCO refleja múltiples potenciales etiologías y presentaciones clínicas variables. Como ya hemos mencionado los síntomas claves son la oligoovulación y el hiperandrogenismo. Clínicamente el hiperandrogenismo se manifiesta con hirsutismo, acné y alopecia frontoparietal, a su vez, la acantosis nigricans es un indicador de insulino resistencia, aunque no es un marcador específico (5,6). La oligoovulación se manifiesta por disfunciones menstruales tales como amenorrea, oligomenorrea, sangrados disfuncionales e infertilidad anovulatoria, abortos recurrentes y, a largo plazo, aumento en la incidencia de cáncer de endometrio. Hay un 50 a 70% de mujeres con hirsutismo que se presentan con menstruaciones normales. (16) Frecuencia de presentación clinica: (10) Resistencia la insulina (69%) Hiperandrogenismo clínico (64%) Relación FSH/LH aumentada (55%) Disfunción ovulatoria (52%) SOP por ecografía (46%) Hiperprolactinemia (30%) Clínicamente también tenemos las expresiones del trastorno metabólico de base, que son la obesidad y la hiperinsulinemia resultante de la resistencia a la insulina, y en un porcentaje de las pacientes, a largo plazo, la intolerancia a la glucosa y la diabetes tipo 2. (28, 37). Entre los trastornos metabólicos se destaca la dislipidemia en sus distintas facetas, (hipertrigliceridemia y colesterol elevado). En reportes recientes se observó que el síndrome metabólico tal como se reporta en el NHANES (National Health and Nutrition Examination Survey), es altamente prevalente en mujeres con PCOS. También se reportan otras formas clínicas menos prevalentes como las apneas del sueño y la esteatosis hepática no alcohólica.. (10, 39). Dra. Patricia Carolina Mussin 12

HOMA: es un modelo homeostático glucémico, para evaluar la insulino resistencia, que es equivalente en su sensibilidad al clamp euglucenmico hiperglucémico. Es método sensible sobre todo en pacientes obesas o con sobrepeso. (30). Este HOMA se calcula con la siguiente fórmula: (Insulina ayunas U/ml x Glucemia ayunas mg/dl) / 405 = hasta 2 valor normal Es un método sensible de bajo costo. Un HOMA aumentado a más de 2 es equivalente a insulino resistencia. Ecografía en el diagnostico de PCO Anatomía ecográfica del ovario. (2). La ecografía transvaginal actualmente se considera un método complementario más para la evaluación pélvica, aportando datos que no pueden ser evaluados por la ecografía abdominal, por lo tanto, es un equivalente a un examen pélvico. En un examen ecográfico pélvico se evalúan diversas medidas como así también las características del mismo; a continuación las detallamos: (2, 22, 24). Medidas Ecográficas del ovario Volumen ovárico Los ovarios tienen una marcada variación entre la orientación y forma, el volumen ovárico es el valor más representativo del tamaño ovárico. (14, 15). Tabla I Ecogenicidad estromal y ovárica en mujeres con PCOS sensible a CC (Citrato de Clomifeno) y PCOS resistente a CC. Extraída de Fert. Ster. 1999. Vol 71. Nº 5 pp 952-4.. (16). Mujeres PCOS sensible con Mujeres PCOS resistente Variable Índice estromal 1.26 = 0.27 1.22 = 0.11 Volumen ovárico 12.77 = 3.75 14.92 = 5.00 con Dra. Patricia Carolina Mussin 13

Las fórmulas que se utilizan en ecografía para medir ovario son:. (1) 1- Volumen ovárico acorde a la fórmula ½ (A+B+C) donde: A: diámetro longitudinal B: diámetro antero posterior C: diámetro transverso del ovario. 2- Área Ovárica: evaluada por la línea periférica externa con el caliper en la sección plana máxima. 3- Área Estromal del ovario: evaluada por la línea periférica externa con el caliper en la sección plana máxima del perfil estroma, identificada por un área central levemente hiperecogénica con respecto a las otras áreas. 4- El estroma/ radio total del área (S/A). La definición del consenso dice que PCOS es el que tiene 12 o más folículos de 2 a 9 mm de diámetro. Esto ayudaría a discriminar PCOS de otras causas de ovarios multifoliculares. El número de folículos debe ser estimado en dos planos ováricos para estimar el tamaño y su posición. También se observó en estudios posteriores que el número total de folículos de ambos ovarios combinados se correlacionan significativamente con la ecogenicidad del estroma y con el índice de andrógenos libres.. (14,17) Flujo ovárico El flujo intra estromal ovárico es significativamente mayor en los ovarios poliquísticos que en ovarios normales, ya se en fase folicular o en caso de supresión pituitaria. Se relaciona como factor predictivo de respuesta folicular la estimulación ovárica de FIV. (Fertilización in Vitro). ( 14,18, 23, 22). Varios estudios demostraron midiendo con Doppler los vasos uterinos y ováricos un índice de resistencia bajo en el estoma de ovarios poliquísticos. (Battagia 1995).. (14, 18) Dra. Patricia Carolina Mussin 14

Ambos índices de resistencia y de pulsatilidad arteria (PI) están muy bajos en pacientes con PCOS con una Velocidad sistólica pico (PSV) mayor, pero con una correlación positiva entre los niveles de PI( pulsatilidad uterina) y el incremento de PSV (Aleem and Predanic 1996).. (14, 23). Compromiso ecográfico del ovario en el Síndrome de Ovario Poliquistico: La ecografía tiene un valor significativo en el diagnóstico y el manejo de los desordenes ovulatorios, de manera que determinar la morfología ovárica seria la sustitución actual del examen histológico de antaño. Se argumentó que la ecografía transvaginal es el método más sensible para la detección de PCOS ya que usando un traductor e 7.5 MHZ, un 30% de las mujeres con PCOS no se diagnostican con ecografía transabdominal. (16, 14). Uno de los principales criterios diagnósticos es el número de folículos atrésicos subcorticales, pero esto no presenta un valor predictivo óptimo. (1). El grupo de Fulghsu propuso que al evaluar el radio S/A ovárico, se correlacionan los niveles de andrógenos presentando así una sensibilidad y especificidad del 100% aún cuando se compara con mujeres con ovarios multiquísticos. (1). Usando los criterios ultrasonograficos históricos se encontró, en distintos trabajos, la siguiente distribución clínica de Ovarios poliquísticos: (10). 92% de mujeres con hirsutismo idiopático 87% de mujeres con amenorrea 82% de premenopáusicas con diabetes tipo 2 40% de mujeres con historia de diabetes gestacional 23% de mujeres con menstruaciones normales sin hiperandrogenismo 67% de mujeres con alopecia androgénica Los pacientes con PCOS tienen un volumen ovárico (VO) significativamente mayor. Dra. Patricia Carolina Mussin 15

En la actualidad no son requisitos diagnósticos ni la distribución de los folículos ni la descripción del estroma, pero se demostró que el volumen ovárico es la mejor medida para cuantificar estroma ovárico. (14, 32). Aplicando el criterio de Rotterdam modificado, referido al volumen ovárico (>10ml), todas las mujeres con irregularidades menstruales e hiperandrogenismo cumplen con este criterio en el ultrasonido. Por lo cual, este criterio ecográfico tendría casi un 100 % de especificidad para el diagnóstico. El volumen ovárico es independiente de si la mujer es obesa o no, como lo determinaron en el estudio de Miriam E. Silben donde comparan a adolescentes obesas y no obesas con ecografía característica de PCOS. (4). Además este VO ( volumen ovárico) se relacionó con los valores de LH y de insulina los cuales son factores contributivos. (4). A su vez también se sabe que los pacientes con PCOS tienen un índice de pulsatilidad uterina en el Doppler Ovárico (PI) mayor que en pacientes delgadas o que no tiene PCOS. (18) Conclusión respecto del uso de la ecografía en el PCOS Además de su sensibilidad, la ecografía a ampliado el espectro clínico del PCOS, lo cual ha reducido el número de casos diagnosticados como hirsutismo idiopático o anovulación idiopática; por lo tanto, estableciendo el diagnostico de PCOS es una muy buen manera de hacer valer el criterio clínico. El Doppler color facilita la detección de pequeños vasos en la circulación útero ovárica y la medida de la impedancia del flujo en el árbol vascular. Recientemente se demostró que en paciente con PCOS ocurren cambios significativos en el la circulación intraovarica y que la resistencia está incrementada a nivel de las arterias uterinas. (18, 19, 24) Dra. Patricia Carolina Mussin 16

Manejo del PCOS El manejo se divide en 2 etapas: una aguda (control de las alteraciones menstruales, tratamiento del hirsutismo y manejo de infertilidad) y crónica, más importante, ya que implica un manejo de la insulino resistencia (IR) y los respectivos cambios en el estilo de vida. (23) La Metformina fue la primera droga usada para los síntomas de PCOS, su mayor acción es la supresión de la liberación de glucosa, mejorando la acción de la insulina sin afectar su secreción. Algunos autores (Velásquez y colegas) encontraron un descenso en los niveles de andrógenos acompañados con disminución de peso en pacientes con tratamiento con Metformina. (25). Hay estudios que demostraron buenos resultados con este uso, sobre todo en mujeres con PCOS a las cuales le administraron placebo vs. Metformina con disminución de los niveles de insulina, 17 OH progesterona y T libre e incremento de SHBG sin cambios en el BMI (Body Mas Index). En meses de tratamiento se restableció la ciclicidad menstrual en el 95% obteniendo ovulación en el 87% de las mujeres que tuvieron menstruaciones regulares. (26). Además mejoró la calidad de vida, el estrés y la vida sexual.. (20, 38, 43). Metformina y su modo de acción Una revisión del 2002 de (Kirpichnikov) resumió el mecanismo por el cual esta droga diminuye la producción hepática de glucosa secundariamente a la reducción en la gluconeogenesis hepática según pudo observarse en estudios experimentales sobre animales (in Vitro e in Vivo). Se postularon diversos mecanismos moleculares tales como: 1- Vía inhibición de la captación de lactato Dra Patricia Carolina Mussin 17

2- Descenso de la adenosina trifosfato que incrementa el flujo de piruvato 3- Inhibición de la piruvato- descarboxilasa, fosfoenolpiruvato carboxikinasa con un descenso en la gluconeogenesis. En los pacientes con PCOS la hiperinsulinemia juega un rol esencial en el desarrollo del hiperandrogenismo. (28). Como ya se mencionó la teoría mas reciente hablaría preferentemente de un defecto post receptor en la señal de traducción, más un defecto de afinidad por el mismo o una alteración en el número de los mismos. La mayoría de los estudios demuestran que la Metformina decrece la insulino - resistencia y mejora los parámetros endocrinos alterados por esta. Las pacientes con PCOS tienen aumentadas, la LH y la testosterona a consecuencia del hiperinsulinismo. Se demostró ampliamente que en las pacientes con PCOS la Metformina es beneficiosa para reducir la hiperinsulinemia y la hiperandrogenemia con lo cual regula las menstruaciones y favorece el embarazo, pero también se observó un acción directa de la droga sobre las células tecales provocando disminución de la producción de esteroides. La mejoría en los niveles de testosterona libre se deberían a un incremento de la producción de SHBG y de por estimulo de la insulina. Además de un efecto directo en la esteroidogenesis ovárica por medio de la estimulación de la producción de andrógenos de las células tecales. A su vez hay un incremento de IGF -1 por aumento de la producción de proteínas transportadoras de IGF-1, la insulina juega un role central en la regulación y en la actividad de las células de la granulosa, por un posible incremento de los andrógenos libres intraováricos. Hay algunas controversias acerca del mecanismo molecular o de acción de la Metformina. Se ha demostrado en medios de cultivos que la metformina inhibe directamente la producción de andrógenos en células ováricas semejantes a las tecales de humanos productoras de tumores androgénicos. En un estudio de H.B. Zeyneloglu. (33) también concuerdan con Genazzani que habría una evidencia de la eficacia de la metformina en la modulación de la actividad ovárica. (12, 26, 27). Dra. Patricia Carolina Mussin 18

Efectos adversos: son nauseas, dolor abdominal, diarrea y anorexia, los niveles de glucemias disminuyen sin causas hipoglucemia, déficit de Vitamina B12 (10 a 30%), y en un 0,25 a 1,9% hepatotoxicidad. ( 5, 20). Contraindicaciones de las drogas: las principales contraindicaciones a la Metformina incluye fallo renal funcional u orgánico con creatinina sérica con niveles más altos de 1,4 ng/dl, alcoholismo, enfermedad hepática y disfunción cardiopulmonar. La metformina es una droga clase B y se puede usar el primer trimestre para descender la tasa espontánea de aborto relacionada a un factor activador del plasminógeno que se encuentra inhibido en mujeres con PCOS. (5, 21). Dra. Patricia Carolina Mussin 19

HIPÓTESIS La Metformina en pacientes con PCOS podría causar descenso en el volumen ovárico por medio del descenso intraestromal de los andrógenos y disminución de la insulino resistencia aun en un corto plazo como de tres meses. (2). MATERIAL Y METODOS El proceso de este estudio incluyo varios pasos: identificación de la población de pacientes, selección y exclusión de los mismos y diseño del estudio. Identificación de la población estudiada Para concretar la investigación se recurrirá a un estudio prospectivo, longitudinal en el periodo de Marzo del 2007 a Marzo del 2009, para ello se seleccionaron mujeres en edad fértil entre los 15 y 39 años, residentes de la Provincia de Neuquén que asisten a los servicios de ginecología y clínica médica del Hospital Regional de Complejidad VI Cutral-có y Plaza Huincul; con alteraciones del ciclo menstrual (oligoamenorrea, amenorrea secundaria, esterilidad, acné, hirsutismo, acantosis nigricans ) en las cuales se investigó Síndrome de Ovario Poliquistico (PCOS) según los criterios de dicho síndrome que fueron modificados en el consenso de Rótterdam (2003),. (5) Selección y exclusión de pacientes Criterios de inclusión: Mujeres en edad fértil, con alteraciones del ciclo menstrual (oligoamenorrea, amenorrea secundaria,); esterilidad; acné; hirsutismo; acantosis nigricans. Criterios de exclusión: Hiperplasia suprarrenal Congénita; Tumores; Diabetes; otras causas de hiperandrogenismo. Dra. Patricia Carolina Mussin 20

Diseño del estudio Consulta inicial donde se realizó: Laboratorio (LH, FSH, Estradiol, Progesterona, Testosterona, DHEA, DHEAS, Androstendiona, 17 OH progesterona, TSH, PRL, Insulinemia, Glucemia, HOMA, Colesterol, HDL, LDL).Exámen clínico con los siguientes parámetros clínicos: Peso, Body Mas Index (BMI) y como método de diagnóstico de imagen la ecografía transvaginal. Seguimiento: Posterior a dicha consulta y habiendo descartado otras causas de hiperandrogenismo, se les administró: a. Plan dietario b. Instrucciones para ejercicio regular (caminar 15 minutos/día, tres veces por semana) y Metformina 1700 mg/día.. (44,45) Se programaron citas quincenales para evaluar peso, tolerancia a la medicación y las necesidades del paciente. En el tercer mes se repitió ecografía transvaginal y laboratorio de FSH/LH, HOMA (insulinemia y glucemia). Técnica Estadística Los datos obtenidos serán sometidos a técnicas estadísticas descriptivas. Se obtuvieron medidas de tangencia central y de dispersión, se confeccionaron tablas y gráficos con las variables objeto de estudio. 21

RESULTADOS Entre Marzo del 2007 y Marzo del 2009 se reclutaron 25 pacientes con diagnóstico de hiperandrogenismo, de las cuales 3 (12%) cumplían criterios de Hiperplasia suprarrenal congénita y 22 (88%) diagnóstico de PCOS de las cuales 11 (44%) abandonaron el estudio por diversos motivos tales como ausencia a controles, incapacidad de conseguir el tratamiento en forma continuada, 1 (4%) abandonó por intolerancia a la Metformina, por lo tanto 9 pacientes (36%) concluyeron el estudio. Tabla 1 Características de todas las pacientes n: 25 HIPERANDROGENISMO n: 3 (12%) HIPERPLASIA SUPRARENAL CONGENITA n: 22 (88%) PCOS n : 11 (50%) ABANDONARON EL ESTUDIO n : 1 (4.5%) EMBARAZO n : 1 (4.5%) INTOLERANCIA A METFORMINA n : 9 (40.5%) INGRESARON AL ESTUDIO Motivos de consulta por orden de frecuencia Infertilidad: 38 pacientes (13,71%) PCOS: 26 pacientes (9,38%) Hirsutismo: 3 pacientes (1,8%) Amenorrea secundaria: 1 paciente ( 0,36%) Dra. Patricia Carolina Mussin 22

La edad promedio de las pacientes fue de 24 años, con una mediana de 25, el promedio del BMI inicial fue de 32 m2sc, y la relación LH/FSH promedio fue de 2,09 mui/ml. El HOMA inicial promedio fue de 2,8, y el volumen del ovario derecho promedio al inicio fue de 10,27 cc y del ovario izquierdo de 6,42 cc. (Cuadro 1) Al finalizar el estudio el BMI fue de 30,5 m2sc y el HOMA 2,3, además la relación LH/FSH: 1,34 mui / ml., el volumen promedio del ovario derecho fue de: 6,02 cc y el ovario izquierdo: 4,91cc. (ver Cuadro 2). Cuadro 2 Resultado de los análisis clínicos de las nueve pacientes al inicio del tratamiento Unidades Media DS(desvío Standard) Edad Años 24 (15 y 24) 4.6 BMI M2sc 31 (20-33) 6 Vol OD cc 10.3 (6-24) 5.5 Vol OI cc 6.42 (4 9.2) 2.1 HOMA 2.8(0.05-7.17) 2 Relación FSH/LH mui/ml 2.1(0.55-6.47) 1.9 Dra Patricia Carolina Mussin 23

Cuadro 2 Resultado de los análisis clínicos de las nueve pacientes al final del tratamiento Unidades Media DS (desvío Standard) Edad Años 24 (15 y 24) 4.6 BMI M2sc 30.5 (20-36) 6 Vol OD cc 6.3 (4-10) 2.1 Vol OI cc 4.9 (3.5 7) 1.3 HOMA 2.3(0.01-5) 1.6 Relación FSH/LH mui/ml 2.1(0.35-2.4) 0.6 24

Tabla II Edad Fem % 15 19 años 1 11.1 20 29 años 6 66.7 30 39 años 2 22.2 Total 9 100.0 DISTRIBUCION SEGUN EDAD 22% 11% 67% 15 19 20 29 30 39 En los casos observados distribuídos por grupos etáreos, encontramos que la media se ubicó en 23.9 años con una amplitud de 15 años a 39 años y D. S de 4,6. Tabla III BMI F % 20 29 2 22.2 30 39 7 77.8 Total 9 100.0 Dra. Patricia Carolina Mussin 25

INDICE DE MASA CORPORAL 22% 78% 20 29 30 39 Respecto a la distribución del PCOS según el Índice de Masa Corporal (BMI) se observó una Media de 31.6 m/cm2, dominando el grupo de las pacientes con obesidad. Tabla IV REL LH/FSH. Inicio Posterior Media 2.1 1.34 Amplitud 5.92 0.89 Des. Est 1.9 0.6 RELACION LH / FSH INICIO - POSTERIOR AL TRATAMIENTO 7 6 5 4 3 2 1 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 REL LH/FSH INICIO REL LH/FSH POSTERIOR En estos indicadores, entre la lectura inicial y la posterior, encontramos una fuerte caída de la relación LH / FSH donde la Media desciende 0.76 puntos y la Amplitud 5.03, como el tamaño de la población es reducido el DS no tiene significación estadística. Dra. Patricia Carolina Mussin 26

Tabla V HOMA Inicio Posterior Media 2.88 1.34 Amplitud 7.12 4.99 Des. Est 2 1.6 HOMA PRE - POST TRATAMIENTO 8 6 4 2 HOMA PRE HOMA POST 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 En los valores de HOMA, las diferencias que se observan entre la lectura inicial y la posterior, también reflejan una variación numéricamente alta, la Media 0.55 puntos, mientras que la Amplitud desciende 2.13 puntos. Tabla VI VOL. O D Inicio Posterior Media 10.3 6.3 Amplitud 8 7 Des. Est 5.5 2.1 TAMAÑO DE OVARIO DERECHO PRE - POST TRATAMIENTO 30 25 20 15 10 5 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 VOL OD PRE VOL OD POST Dra. Patricia Carolina Mussin 27

Para este indicador las diferencias que se observaron entre ambas lecturas (anterior y posterior) en el valor medio es de 4 puntos, mientras que en la amplitud es de un (1) punto, pero sí el D.S. refleja una fuerte concentración en la lectura posterior (5.5 vs. 2.1) Tabla VII VOL. O I Inicio Posterior Media 6.4 4.9 Amplitud 5.2 3.2 Des. Est 2.1 1.3 10 TAMAÑO OVARIO IZQUIERDO PRE - POST TRATAMIENTO 8 6 4 2 VOL OI PRE VOL OI POST 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 Los datos correspondientes a este indicador ponen en evidencia que no existió diferencia pronunciada entre los momentos de medición, la Media de 6.4 desciende a 4.9 es decir 1.5 puntos entre un registro y otro, por su parte la Amplitud disminuyó 2 puntos. Mientras que el Desvío Estándar evidenció una concentración de los valores de 0.8 puntos. Dra. Patricia Carolina Mussin 28

DISCUSION En la actualidad el PCOS es una entidad clínicamente compleja y frecuente en mujeres en edad fértil; de estas mujeres, un 50 a 70 %, tiene insulino resistencia (IR); la cual se define como la necesidad de una cantidad de Insulina mayor para lograr una respuesta cuantitativamente semejante a la normal, en lo que se refiere a homeostasis glucídica (2, 5,7). También se demostró que el volumen ovárico es significativamente mayor en estas pacientes con PCOS (11). Si bien este sindrome se diagnosticaba clínicamente por oligoanovulación crónica con hiperandrogenismo clínico / bioquímico, actualmente se incluyeron en el momento diagnóstico las características ecográficas del ovario como datos de importancia. (23). También se demostró que este criterio ecográfico (volumen ovárico) es 100% específico para el diagnóstico, y que este volumen se relacionaría también con los valores de LH y de insulinemia (12) en el antes mencionado sindrome. Desde el consenso de Rotterdam 2003 se describió que los criterios ecográficos diagnósticos de ovario poliquistico, incluyen un volumen ovárico mayor de 10 mm de diámetro y 12 o más folículos de 2-9 mm, sin importar su disposición ni la descripción del estroma.siendo el tamaño promedio de los ovarios de 12,7 +/- 2 y el índice de estroma 1.26 +/- 2. (16) Por otra parte la disfunción endocrina descripta se mantiene por factores extraováricos que se relacionan con la hormona luteinizante (LH) que estimula la célula tecal, para la síntesis de andrógenos y por la insulinemia aumentada, que activa en las células tecales el receptor del IGF (Factor de Crecimiento Insulínico) con la consecuente anovulación y el aumento del volumen del ovario por la poliquistosis (23). La Metformina administrada en dosis mayores a 1500 mg /día, actúa disminuyendo la insulinemia, la testosterona plasmática y los niveles de LH, además de producir descenso del peso y cambios en el volumen ovárico. (34, 36, 37, 40, 41). Este resultado se explicaría por el freno hepático en la síntesis de SHBG (hormona transportadora de gonadotrofinas) con disminución sérica de la testosterona libre y mejoría de Dra Patricia Carolina Mussin 29

las condiciones del microclima folicular. La consecuencia directa es la normalización del ciclo menstrual y reanudación de la ovulación. (26). Este estudio se basó en medir los parámetros de insulino resistencia (HOMA), BMI, relación FSH/LH y las características ecográficas del ovario (volumen) y su respuesta al tratamiento con Metfomina. (31, 42). La muestra fue pequeña tanto en este trabajo como en los trabajos de la literatura (23). Probablemente debido a que la ecografía y la Metformina son entidades recientemente estudiadas en conjunto. Por otra parte dado que las ciudades de Cutral có y Plaza Huincul tienen en conjunto 70000 habitantes y dado que esta patología abarca un 10 % de la población fertil. (16), esta podría ser otra razón de una muestra pequeña. Siendo el N de nuestro Hospital de 32 que incluyendo el área rural, en una situación distante al centro de la ciudad. Además fue dificultoso el reclutamiento de las pacientes por la alta tasa de abandono. De las pacientes estudiadas 9 ( nueve) solo una paciente no toleró la Metformina aún en dosis inferiores a las requeridas en el estudio debido a que presentó dolor abdominal cólico persistente y diarreas que no cedieron con medicación ni con disminución de la dosis. También hubo una paciente que logró la gestación, a la cual no se le continuó el tratamiento por consejo del obstetra. La edad media de la muestra fue de 24 años lo cual es un tanto superior a la edad media reproductiva local, siendo lo habitual en esta población el inicio de la maternidad entre los 16 y 18 años, con promedio de 17 años. También se debe destacar que un 38% de las pacientes reclutadas consultó por infertilidad de aproximadamente 2 a 3 años, siendo todas menores a los 35 años, con lo cual se confirma la temprana edad del inicio de la maternidad. Se observó una prevalencia de sobrepeso en las pacientes estudiadas al igual que en las series chilenas (28). Además se registraron alteraciones metabólicas y hormonales con HOMA y relación LH / FSH alterados que descendieron luego del tratamiento, también los cambios en el volumen ovárico post tratamiento fueron importantes, si bien esto tampoco tuvo un significado estadístico representativo. Dra. Patricia Carolina Mussin 30

Se describió previamente que hay una frecuencia de presentación clínica por ecografía de un 46%, en nuestra muestra todos los casos fueron positivos ya que la ecografía con PCOS es un criterio diagnóstico. Se uso como marcador o detector del Sindrome de ovario Poliquistico, la formula de Fulghsu, que avalúa el volumen ovárico, teniendo en cuenta que su correlación con el hiperandrogenismo y su sensibilidad y especificidad que es del 100%. Además se demostró en la serie estudiada debido a que los pacientes seleccionados tenían volúmenes aumentados de ovario con una media de 6.42 +/- 2 para el ovario izquierdo y 10,3 +/- 5.5 para el ovario derecho pre tratamiento y post tratamiento : una media de 4.9 +/- 1.3 para el ovario izquierdo y 6.3 +/- 2 para el ovario derecho, lo cual se correlaciona con valores pre tratamiento del HOMA de 2,8, y relación LH/FSH 2,1 mui/ml con el control post tratamiento del HOMA, de 2.3, y relación LH/FSH 2,1 mui/ml, de todo esto se deduce la disminución de la insulino resistencia con el tratamiento con la Metformina. Dra. Patricia Carolina Mussin 31

CONCLUSIONES En las pacientes estudiadas se observó una disminución del volumen ovárico, del BMI y del HOMA como asi también de la relación FSH/LH, interpretando, con esto, una disminución de la insulino resistencia posterior al tratamiento. En la muestra estudiada se observaron cambios en el volumen ovárico, mejoría en el clima folicular, (relación LH y FSH) y disminución de la insulino resistencia, evaluada por el HOMA pero no se podría afirmar que los mismos tienen relación estadísticamente significativa con el tratamiento instaurado, dado el reducido numero de pacientes de la muestra y la falta de un grupo control. Seria conveniente realizar estudios posteriores con una muestra mayor y más prolongado en el tiempo de seguimiento para certificar la hipótesis. Los datos bibliográficos hasta la fecha son escasos para avalar y /o confirmar la hipótesis. Dra. Patricia Carolina Mussin 32

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