XL Reunión Anual de la Sociedad Española de Neurorradiología ESTUDIO MOLECULAR Y METABÓLICO DE TUMORES CEREBRALES MEDIANTE PET Carlos Trampal Unidad PET CRC Centro de Imagen Molecular (CIM) PRBB, Barcelona Bilbao, 20-22 Octubre de 2011
PET: Positron Emission Tomography Técnica de imagen no invasiva, aporta información molecular, funcional y metabólica PET: isótopos emisores de positrones 18 F, 11 C, 15 O, 13 N marcaje moléculas naturales radiofármaco/radiotrazador visualización distribución corporal del radiofármaco estudio de procesos biológicos a nivel celular y molecular
PET: procesos biológicos cuantificables Metabolismo glicídico Metabolismo aminoácidos Síntesis membrana celular Proliferación celular Hipoxia tisular Expresión receptores 18F-Fluordesoxiglucosa (FDG) 11C-Metionina 11C-Colina, 11C- Acetato 18F-Fluorotimidina (FLT) 18F-Fluoromisonidazol (FMISO) 11C-Raclopride, 68Ga-Octreotide Perfusión-flujo sanguíneo 15O-Agua, 13N-Amonio
PET: procesos biológicos Metabolismo glucosa Perfusión cerebral Síntesis membrana celular 18 F-Fluordesoxiglucosa (FDG) 15 O-Agua 11 C-Colina Receptores D2 11 C-Raclopride Metabolismo aminoácidos 11 C-Metionina
Unidad PET: pluridisciplinar Ciclotrón 18 F, 11 C, 15 O, 13 N Producción del isótopo Síntesis del radiofármaco Control de calidad 18 F-FDG 11 C-MET Obtención/Evaluación imágenes Adquisición PET Inyección y Distribución
Imagen PET Aniquilación de positrones: 2 fotones 511 Kev, opuestos 180 º
Tomógrafo PET Bloques detectores Detección de coincidencias Imagen:11C-Metionina
Tomógrafo PET-CT TAC PET -Adquisición secuencial CT y PET -Sin reposicionamiento del paciente -Fusión ambas modalidades -Localización anatómica hallazgos PET -CT: corrección atenuación, rapidez exploración FDG
FUSION PET-RM Integra imagen molecular / estructural de alta resolución Tomógrafo PET-RM Fusión software PET-RM
Tumores cerebrales Indicaciones clínicas Al Diagnóstico Diagnóstico inicial tumor/lesión no tumoral Determinar grado de malignidad Valoración pronóstica Proporcionar guía para biopsia: uso neuronavegadores quirúrgicos Planificación de la cirugía Planificación de la radioterapia Postratamiento Tumor residual postcirugía Recurrencia vs radionecrosis Monitorizar respuesta a la terapia Trazadores PET: 18F-FDG, 11C-Metionina, 11C-Colina, 18F-FLT, 18F-FMISO, 15O-Agua, 18F-DOPA, 11C-Raclopride
18 F-Fluordesoxiglucosa (FDG) Tumores: presentan glicolisis incrementada (Warburg, 1930) FDG: análogo de la glucosa Acumulación intracelular FDG proporcional a la tasa glicolítica Hexoquinasa Hexoquinasa Más utilizado clínicamente -vida media larga: 120 minutos -no necesario ciclotrón in situ -comercialmente disponible
18 F-Fluordesoxiglucosa (FDG) Glucosa: única fuente de energía cerebral Inconvenientes: alta captación fisiológica de FDG en córtex cerebral mala delimitación tumoral limitación: caracterización de gliomas de bajo grado Indicaciones: Grado de malignidad: FDG proporcional grado y agresividad * Factor pronóstico: correlación evolución-captación * Guía de biopsia: selección área hipermetabólica DD recidiva/radionecrosis gliomas alto grado Degeneración maligna gliomas bajo grado * Borbely K et al. J Neuro Sci, 2006
Limitaciones 18F-Fluordesoxiglucosa (FDG) FDG MET Astrocitomas de bajo grado
18F-Fluordesoxiglucosa (FDG) Recidiva Glioblastoma Astrocitoma grado III Glioblastoma Linfoma Primario
11C-Metionina: Metabolismo aminoácidos Mecanismo de captación: Mediado por incremento en transporte activo de aminoácidos y síntesis proteica en tumores Ventajas: baja captación en córtex cerebral y ganglios basales alto contraste tumor/fondo evaluación tumores bajo grado aporta alta eficacia diagnóstica en el manejo de tumores cerebrales, influyendo en la estrategia terapeutica
11C-Metionina: Indicaciones Al Diagnóstico DD tumor/lesión no tumoral Determinar grado de malignidad * Valoración pronóstica Proporcionar guía biopsia/cirugía/radioterapia Postratamiento Tumor residual postcirugía Recurrencia vs radionecrosis Monitorizar respuesta a la terapia * FDG superior a Metionina. Borbely K et al. J Neuro Sci, 2006
Valoración e interpretación del estudio valoración visual: distribución normal captaciones fisiológicas captación patológica Útil fusión anatómica Fusión software PET-CT, PET-RM Tomógrafos PET-CT, PET-RM Resolución espacial Mejor localización anatómica Aumenta especificidad del diagnóstico valoración cuantitativa: standardized uptake value (SUV): actividad lesión/dosis inyectada/peso índice (ratio) actividad lesión/cerebro normal: < 2 : lesión bajo grado > 2 : lesión alto grado
Diagnóstico tumor/lesión no tumoral Metionina útil ante el DD entre lesión tumoral (glioma)/no tumoral* Discrimina entre tumores de bajo y alto grado mediante el índice de actividad tumor/cortex >> cut off 2,0 Determina grado malignidad y pronóstico y sirve de base para biopsia Sensibilidad hasta 95%; Especificidad 89% Exactitud diagnóstica global 80%** Falsos positivos: Infarto/hemorragia aguda y subaguda Hematoma Abceso Detecta otros tumores SNC: meningioma... *Roelcke U et al. J Cancer Clin Onco, 2001 **Singhal T et al. Mol Imaging Biol, 2008
Diagnóstico diferencial astrocitoma bajo grado / lesión no tumoral 14 años, lesión intraventricular en asta frontal derecha por RM, sin captación de contraste 11C-Metionina-PET: lesión tumoral Indice actividad tumor/cortex: 1,89: bajo grado
Diagnóstico diferencial astrocitoma bajo grado / lesión desmielinizante 11C-Metionina-PET: -no actividad tumoral -lesión desmielinizante
Diagnóstico diferencial metástasis cerebral/ patología no tumoral Neoplasia de pulmón IIIB tratada con QT y RT RM: presencia de dos lesiones probablemente benignas 11C-MET: afectación metastásica cerebral. Estadío IV
Determinar grado de malignidad 11C-Metionina: Indice actividad tumor/cortex normal Glioblastoma multiforme Indice: 3,01 Astrocitoma de bajo grado Indice: 1,56
Determinar grado de malignidad Tadashi N et al. J Neurosurg 103, 2005 (n: 194 pacientes): Indice actividad tumor/cortex normal: Diferencias significativas entre no tumor, tumores de bajo y alto grado No diferencias entre grados I y II y entre III y IV
Caracterización grado de agresividad tumoral Estudio preoperatorio tumor infratentorial con 11C-Metionina-PET Indice actividad tumor/cortex: 2,96 tumor alto grado Confirmación por cirugía: meduloblastoma infratentorial
11C-Metionina: Factor pronóstico* Ribom D et al. Am Cancer Society, 2001: captación basal de MET es un factor pronóstico e índice de superviviencia en gliomas de bajo grado, predice evolución y permitiría seleccionar pacientes para una terapia adecuada Tadashi N et al. J Neurosurg, 2005: Supervivencia significativa en base a índice de actividad pretratamiento: Ratio < 1,706 36 pacientes Ratio 1,706 37 pacientes *avalado por la EORTC
Guía para dirigir biopsia/cirugía Tumores presentan heterogenicidad: áreas necróticas, bajo y alto grado La histología define el grado de malignidad MET proporciona mejor delimitación y mayor extensión tumoral que RM MET selecciona áreas de mayor actividad/grado: mayor exactitud muestra Planificación conjunta mediante fusión MET/RM: mayor resolución espacial mayor rentabilidad toma muestras de biopsia que RM sóla * * Pirotte BJ el al. Neurosurgery, 2009
Planificación biopsia estereotáxica en neuronavegador Fusión PET-Metionina/RM (T2) Mejor delimitación y extensión tumoral Mayor resolución Biopsia sobre zona más activa Buena correlación grado AP / MET Mestre, Capellades, Trampal, Gispert et al. PET CRC CIM/Radiodiagnóstico/Neurocirugía/Neurooncología Hospital del Mar, Barcelona
Planificación de la cirugía MET reproduce la heterogenicidad tumoral Más extensión que lesión en RM: áreas nodulares e infiltrativas Permitiría resección más amplia y/o zonas más activas (mayor malignidad) MET en neuronavegación: mejor pronóstico y supervivencia tras la cirugía* PET-Metionina/RM T1 GAD Especimen AP tras cirugía Correlación MET/AP Correlación con índice de proliferación Ki-67 *Tadashi N et al. J Neurosurg, 2005 *Pirotte BJ el al. Neurosurgery, 2009
Planificación de la Radioterapia Delimitación precisa extensión y contorno tumoral metabólicamente activo Diferencias en GTV por RM y MET (75% mayor por MET) Útil corregistro multimodalidad, valoración áreas funcionales Impacto clínico*: mejora variabilidad interobservador puede modificar volúmenes y dosis (IMRT) intensifica dosimetría sobre área metabólicamente activa reduce efectos tóxicos en tejido sano Glioblastoma intervenido -Simulado con Metionina -Contorneado sobre fusión RM-PET -Planificado en IMRT (PET-CIM/ RT Clínica Platón Vila A, Trampal C et al, 2008) * Vila A, Trampal C et al, SEORT 2008
11C-Metionina Planificación de la Radioterapia GBM intervenido A-PET-MET C-RM T1 contraste B-Isocontornos sobre PET-CT (intensificando dosimetría sobre área PET) J Arbizu et al, REMN 2011
DD Recurrencia / radionecrosis Diagnóstico complejo con técnicas convencionales: similitud de hallazgos Metionina se acumula en células tumorales viables* (VPP 81%,VPN100%) ** Tumor residual/recidiva precoz: metionina permite evaluación Pseudoprogresión: cambios RM precoces similares a radionecrosis: MET negat. Transformación maligna de gliomas de bajo grado: Progresión a tumor de alto grado (49-85% pacientes) Metionina y FDG útiles Captación previa de Metionina puede predecir transformación *** * Thiel A et al, Neurosurgery 2000 * Terakawa Y et al, J Nucl Med 2008 ** J Arbizu et al, REMN 2011 *** Ribom D et al, Am Cancer Society 2001
Tumor glioneural formador de rosetas DD Recurrencia / radionecrosis 11C-Metionina-PET: recurrencia Indice actividad tumor/cortex: 1,44 recurrencia bajo grado
Astrocitomas de bajo grado. 11C-Metionina DD Recurrencia / radionecrosis 1-Recurrencia/radionecrosis 2-Degeneración maligna índice tumor / cortex: 2.92
Oligodendroglioma anaplásico Recurrencia / radionecrosis Metionina-PET: -No actividad tumoral -Diagnóstico: radionecrosis
Glioblastoma multiforme Recurrencia / radionecrosis Metionina-PET: Recurrencia Indice actividad tumor/cortex: 2,01
11C-Metionina Monitorización del tratamiento Pretto. Postto. Meningioma base craneal tratado con irradiación de protones: -Fila superior: antes del tto. -Fila inferior: 36 meses después del tto. -Respondedores: -reducción media del SUV: 26.7% -no respondedores: 7.7% Ribom D et al. 2001, Uppsala, Suecia
11C-Metionina: Monitorización del tratamiento Ependimoma anaplásico fosa posterior Ensayo clínico tratamiento rescate QT Aumento actividad (SUV) lesión 30% Aumento extensión lesión 37% Valoración metabólica: progresión pretratamiento postratamiento Hospital Sant Joan de Deu, Barcelona CRC CIM, Barcelona, 2010
11C-Colina y 11C-Acetato: Síntesis de membrana Se incorporan a fosfolípidos de membrana a través de la síntesis de fosfatidilcolina, necesaria para la formación de membrana celular correlación con proliferación celular tumoral 11C-Colina: Astrocitoma grado III 11C-Acetato: Metástasis cerebral Alto contraste tumor/fondo
11C-Timidina: Proliferación celular Células tumorales presentan alta tasa de proliferación, proporcional a la síntesis de DNA Problemas: Timidina, nucleósido precursor del DNA es rápidamente metabolizado en plasma. Utilidad: análogos de la Timidina: 18F-Fluorotimidina (FLT) 11C-MFU 124I-Deoxiuridina Aplicaciones: -guía para biopsia esterotáxica - diagnóstico de tumor viable vs radionecrosis - monitorizar respuesta tumoral a la QT y RT
18F-Fluorotimidina (FLT) Alto contraste tumor/fondo Mejor visualización que con FDG Detecta gliomas de alto grado Falsos + : disrupción barrera Seno sagital Pickard JD et al, 2010
18F-Fluorotimidina (FLT) Recidiva Astrocitoma grado III FDG 18F-FLT Alto contraste tumor/fondo
18F-Fluoromisonidazol (FMISO): Hipoxia celular Hipoxia tumoral: resistencia tisular a la radioterapia peor pronóstico Derivados Nitroimidazólicos muestran captación en tejido hipóxico debido al blindaje específico a las células hipóxicas No acumulación si po2 > 10mmHg (po2 crítica en tumores) Correlación captación FMISO y expresión del VEGF Utilidad: -identificar áreas hipóxicas en el tumor previo a RT -predicción resistencia a RT -incrementar dosis con IMRT (RT de intensidad modulada)
radioactivity [kbq/ml] Glioblastoma multiforme 18F-Fluoromisonidazol 60 50 40 plasma (arterial) tumor brain 30 20 10 0 0 20 40 60 80 100 time [minutes] Fusión-sustracción TAC-FMISO-PET con vistas a planificación de IMRT
Conclusiones: Imagen Molecular-PET Cambios metabólicos y funcionales suceden antes que estructurales: visión precoz Metionina: trazador PET de elección para el estudio de los tumores cerebrales Aporta alta eficacia diagnóstica en el manejo de tumores cerebrales, influyendo en la estrategia terapeutica: diagnóstco inicial y de recidiva, factor pronóstico, guía de biopsia y de cirugía, planificación RT, valoración de respuesta Ventajas MET sobre FDG: -alto contraste tumor/fondo: mejor diagnóstico -posibilidad evaluación tumores de bajo grado Otros trazadores útiles :11C-Colina, 18F-Fluorotimidina, 18F-FMISO Mayor rendimiento: imagen multimodalidad >> fusión RM-PET
Gracias por la atención