Sistemas compartimentales Modelización de Sistemas Biológicos (por Computadora) FIUNER
Organización Parte I Introducción: concepto de modelo Etapas de la modelización Modelos Poblacionales Modelos Compartimentales Modelos por Analogías Modelos por Autómatas Celulares Modelos en Epidemiología
Objetivos Repasar las bases de la modelización. Distinguir las características de la Modelización Compartimental Aplicar las etapas implicadas en el proceso de modelización. Aprender a modelizar sistemas biológicos de diferentes naturalezas. Analizar algunos ejemplos de modelos biológicos.
Repaso Clasificación de modelos De acuerdo a la estrategia de resolución del sistema Poblacionales Compartimentales Analogías Autómatas Determinísticos Probabilísticos»Agentes Modelos en Epidemiología
Repaso Cuándo usar la estrategia de Modelización Compartimental: El sistema puede ser subdividido en un conjunto acotado de subsistemas (variables endógenas) El sistema es estable Existe una ley de cierre o conservación
Repaso Definición alternativa de Modelo Modelo: una descripción de un sistema Sistema: cual. colección interrelacionada de objetos Objeto: unidad elemental sobre la ue se pueden hacer observaciones, pero cuya estructura interna no se conoce o es ignorada (caja negra) Descripción: es una señal ue puede ser decodificada o interpretada por los humanos. J.W. Haefner: Modeling Biological Systems, Springer, NY, 2005
Compartimental: Concepto Es posible subdividir conceptualmente el sistema en un número acotado de subsistemas (compartimentos). Coincidente con la definición de objeto anterior Es posible determinar un conjunto de propiedades cuantificables (señales) mediante las ue interactúan los subsistemas Coincidente con la definición de descripción anterior El concepto de sistema compartimental tiene aplicación en una gran variedad de campos
Definiciones Compartimento... 948: Sheppard estudia problemas de cinética uímica y define compartimento como: volumen fijo de material homogéneo. Posteriormente: Cantidad de algún material ue actúa cinéticamente mezclado en reacción uímica por transporte de material entre dos regiones por decaimiento radiactivo
Compartimento definición actual Región o volumen cuya distribución de sustancia o energía es uniforme y ue además actúa cinéticamente
Definiciones Compartimento... I. Cantidad de un material en un espacio físico. x II. Diferentes sustancias en un mismo espacio físico. x2 x3
Compartimento: características Diferentes compartimentos pueden ser diferentes sustancias, energías, materiales, etc. El transporte de flujo de uno a otro significa una transformación ue no necesita estar acompañada de otro volumen, es decir, esta transformación puede ocurrir en un mismo espacio físico. Existe una ley de conservación de alguna cantidad (masa, energía o cualuier otra entidad física).
Ejemplos tejido sangre laguna bosue Farmacología Ecología x x2 Otros: Cinética de Reacciones Químicas, Economía, Física Nuclear, etc
Observación El problema de cinética de poblaciones parece estar en desacuerdo con nuestra definición anterior, por eso es ue se trata por separado. No hay conservación No es homogéneo
Disparador: Difusión La difusión es un proceso por el cual diversas partículas materiales se esparcen de forma homogénea en un medio. Existe balance de masa pero hay aumento de entropía del sistema conjunto, siendo un proceso físico irreversible. Normalmente los procesos de difusión están sujetos a la Ley de Fick.
Difusión: Ley de Fick En honor del médico alemán Adolf Eugen Fick (829-90). Estudió la difusión y osmosis de un gas a través de una membrana. En 855 derivó sus leyes de la difusión.
Difusión: Ley de Fick El paso aleatorio de las moléculas se lleva a cabo desde las regiones con mayor concentración hacia las de menor concentración. El flujo de sustancia irá en el sentido opuesto del gradiente de concentración (en las soluciones el disolvente se mueve en el sentido del gradiente).
Difusión: casos Libre. Por membrana: Biológica. Artificial.
Membranas biológicas: células y epitelios Una membrana permeable puede permitir el paso selectivo de partículas o gases. La difusión es frecuente como forma de transporte entre las células.
Ley de Fick Ley de Fick (para flujos peueños): número efectivo de partículas ue atraviesan en la unidad de tiempo un área A perpendicular a la dirección en la ue tiene lugar la difusión d dt DA dc dx siendo D el coeficiente de difusión de la especie de concentración c y dx es el espesor de la membrana.
Ley de Fick en compartimentos Si suponemos volúmenes constantes y distribución homogénea (y el resto de las condiciones anteriores): d dt i DA dc dx DA dx v i i v j j k ji j k ij i i j V i k ij V j i k ji j
Enfoue Intuitivo i k ij k ji j Modelo físico diagramático La diferencia entre lo ue sale y lo ue entra al compartimento (por unidad de tiempo) es la tasa de cambio d dt i DA dc dx k ij i k ji j Balance de Masa Lo ue hizo al análisis compartimental particularmente atractivo en ciencias físicas o biológicas es su intuitiva razonabilidad.
Difusión: modelo matemático oi oj x i io k ij k ji x j jo dx i dt dx dt j k x k x oi oj ji ij i j k x k x ij ji i j io jo
Enfoue Analítico... El modelo matemático al ue arriban los modelos compartimentales son normalmente representados mediante sistemas de ecuaciones diferenciales ordinarias de primer orden. d f( t,, 2,..., N ); ( t0),0 dt d2 f2( t,, 2,..., N ); 2( t0) dt dn f (, N t, 2,..., N ); N ( t0) dt 2,0 N,0
Enfoue Analítico... La construcción del modelo matemático se lleva a cabo en base a las relaciones entre las variables, ue se obtienen a partir de resultados experimentales, de simplificaciones de estas relaciones o de suposiciones. Parámetros
Etapas de la modelización Sistema real diseño experimental Datos del sistema real Modelo Conceptual (MC) Modelo Físico (MF)?? Modelo Matemático (MM) Resolución o Simulación integración numérica Datos de la simulación Entendim., generalización, predicción, control, medición
MC MF: sistemas catenarios Los compartimentos están conectados en serie y cada compartimento intercambia exclusivamente con el precedente y con el siguiente x i oi io k ij k ji x j oj jo
MC MF: sistemas mamilares Un compartimento central (madre) está rodeado por compartimentos periféricos (hijos) ue intercambian exclusivamente con el compartimento central
MC MF: otras topologías Existe la posibilidad de diseñar topologías arbitrarias ue se ajusten al problema bajo estudio
MF MM: ley de conservación Los sistemas compartimentales son sistemas en los cuales la ley básica ue los gobierna es la de la conservación de una cantidad: masa, energía o cualuier otra entidad física.
MF MM: ecuaciones Los modelos compartimentales son normalmente representados mediante sistemas de ecuaciones diferenciales ordinarias de primer orden. d f( t,, 2,..., N ); ( t0),0 dt d2 f2( t,, 2,..., N ); 2( t0) 2,0 dt dn f (, N t, 2,..., N ); N ( t0) dt Por convención se asume ue las constantes son no negativas Generan sistemas estables N,0
Resolución o Simulación La resolución puede abordarse de distintas formas:. Utilizando autovalores y autovectores: Casos de entradas puntuales (b(t)=0, en t=0)... 2. Utilizando la transformada de Laplace: Cuando las entradas b(t) son variables en el tiempo... 3. Utilizando métodos de simulación numérica: Cuando los procedimientos y 2 son difíciles de utilizar o se prefiere la simulación numérica. 4. Aplicación de fórmulas ue dan la solución directa: Obtenidas por algunos de los métodos anteriores, a sistemas ue cumplen determinadas condiciones. d f( t,, 2,..., N ); ( t0),0 dt d2 f2( t,, 2,..., N ); 2( t0) 2,0 dt dn f (, N t, 2,..., N ); N ( t0) dt N,0
Resolución por autovalores y autovectores El MM (lineal) con el ue estamos tratando: puede re-escribirse en forma matricial.,0 0 2 2 2,0 0 2 2 2 2 22 2 2,0 0 2 2 ) ( ); (,..., ) ( ); (,..., ) ( ); (,..., N N N N NN N N N N N N N t t b k k k dt d t t b k k k dt d t t b k k k dt d
Resolución por autovalores y Como: autovectores '(t) = K (t) + B(t) donde: K es la matriz (N x N) de los coeficientes de trasferencia {k ij }, ue los consideramos constantes. (t)= {, 2,..., N } T es el vector columna ue indica la variable en cada compartimento en función de t. B(t)= {b (t), b 2 (t),..., b N (t)} T es el vector columna ue indica las incorporaciones desde el exterior y las salidas al exterior desde cada compartimento.
Ej.: Sistema catenario elemental > > b Q a 2 2 a 02 d dt d dt 2 b a Q ( ) ( ) 2 t ( ) ( ) t a 2 a 02 t 2 t
Ej.: Sistema catenario elemental d a ( ) 2 t + b ( t dt d 2 a ( t ) a ( t ) 2 02 2 dt Supongamos ue: ( t b =0, Q ) (0)=b, 2 (0)=0. entonces: ( t) 2 ( t) b e a a 2 2 t b Q ) (a) Los elementos no diagonales son no negativos. (b) Los elementos de la diagonal principal son negativos. (c) La suma de cualuier columna, sea la j-ésima, es el número no positivo -a 0j. Matríz Compartimental ( e a a 02 02 t a e 2 a 2 t )
Ej.: Sistema catenario elemental 0.8 (t) > > 0.6 0.4 2 (t) b (t) a 2 2 a 02 0.2 2 4 6 8 0 Si existiera a 2?? (para b = y a 2 > a 02 )
n j n j i i j i t k j n j n k k e k b t j, ) ( ) ( k n k n- n- n Ej. I: Sistema catenario elemental b (t)
Ej.2: Difusión por Membrana Consideraciones: El volumen de cada compartimento permanece constante. Cualuier sustancia ue ingresa a un compartimento se distribuye instantáneamente (homogeneidad). Lejos del punto de saturación La cantidad de materia ue egresa por unidad de tiempo es proporcional a la cantidad total en el compartimiento (conservación).
Ej.2: consideraciones La membrana porosa ofrece resistencia al pasaje de fluido. No hay reacción entre los elementos de cada compartimento. El transporte es pasivo en la dirección inversa al gradiente de concentración.
Fenómenos de difusión por membrana Transporte de nutrientes Transporte de fármacos Transporte de oxígeno Transporte de desechos
Ej. 2: Difusión por membrana: Intercambio de gases inertes en mamíferos Absorción y eliminación de N 2 por parte de los distintos tejidos del organismo a través de los pulmones y la circulación. Y(t) = A( - e -kt ) (Rosen, Cap. 5, pp. 255)
Intercambio de gases inertes en mamíferos La medición experimental de la eliminación de N 2, respirando O 2 puro, puede expresarse según: Y(t) = A( - e -kt ) () donde: Y(t) es la cantidad de N 2 eliminado hasta el tiempo t, A es la cantidad total -?- de N 2 contenida por el cuerpo en t=0, t=0 es el instante en ue comienza la inspiración de O 2 puro. Y(t) = A( - e -kt )
Intercambio de gases inertes en mamíferos Las suposiciones implícitas en la expresión de este modelo, se ponen en evidencia en la ecuación diferencial, de la cual es solución la expresión (), N disuelto 2 dy/dt = -k. Y, Y(0) = 0 donde k es una constante de velocidad de eliminación del nitrógeno. Esto implica un sistema cerrado de dos compartimentos con transporte en un solo sentido. k Atmósfera
Intercambio de gases inertes en mamíferos Podría proponerse ue la curva es la superposición de dos procesos:. La eliminación del nitrógeno de los tejidos acuosos donde el LEC es más abundante. 2. La eliminación del tejido adiposo y de otros componentes del cuerpo. Esto implicaría la utilización de un sistema cerrado tri-compartimental como modelo.
Intercambio de gases inertes en mamíferos Esto abre dos posibles MF: Z (tejido adiposo) k 2 X k (LEC) Y (medio ambiente) Z (tejido adiposo) X (LEC) k 3 k 4 Y (medio ambiente)
Intercambio de gases inertes en mamíferos Y sus correspondientes MM: MODELO CATENARIO MODELO MAMILAR dy/dt = k X dy/dt = k 3 Z + k 4 X dx/dt = k 2 Z - k X dx/dt = -k 4 X dz/dt = -k 2 Z Condiciones Iniciales dz/dt = -k 3 Z Condiciones Iniciales X(0)=Xo Y(0)=0 Z(0)=Zo Xo+Zo=A X(0)=Xo Y(0)=0 Z(0)=Zo Xo+Zo=A Z k 3 Z k X 2 k Y (tejido adiposo) Y (tejido adiposo) (LEC) (medio ambiente) X (medio ambiente) (LEC) k 4
Intercambio de gases inertes en mamíferos Las soluciones Y(t), la variable en estudio, para cada uno de los sistemas son ambas de la forma: Y = A + B e -λ t + C e -λ 2 t (2) donde los λ i es combinación lineal de las constantes k i (constantes de velocidad de er orden entre los compartimentos).
Cetáceos k 2 Intercambio de gases inertes en mamíferos Y = A + B e -λ t + C e -λ 2 t (2) MODELO CATENARIO MODELO MAMILAR B=k 2 /(k -k 2 ) Z 0 -X 0 B= -X 0 C=k /(k 2 -k ) Z 0 C= -Z 0 Z k 3 Z k X 2 k Y (tejido adiposo) Y (tejido adiposo) (LEC) (medio ambiente) X (medio ambiente) (LEC) k 4
Ej.3: Incorporación de plomo Ambiente Alimetos, aire, agua. I L m g/ dia 3 Huesos a 3 Sangre a 2 2 Tejidos superf x 3 (t) a 3 x (t) a 2 x 2 (t) Orina a 4 Pelos. Ropas. a 42 4 Exterior
Ej.3: Incorporación de plomo dx dt dx dt dx dt 2 3 a a ( a a a ) x ( t) a x ( t) a x ( t) 2 3 4 x x 2 ( t) ( a a ) x ( t) ( t) a x ( t) 3 42 3 3 2 2 2 2 Alimetos, aire, agua. 3 a 3 Huesos x (t) 3 a 3 Ambiente 3 3 I m g/ dia L a 2 Sangre x (t) a 2 I L 2 Tejidos x (t) 2 Orina a Pelos. Ropas. a 4 42 4 Exterior
Ej.3: Incorporación de plomo Ambiente I L m g/ dia Alimetos, aire, agua. 2000 3 Huesos x 3 (t) a 3 a 3 Sangre x (t) Orina a 4 a 2 a 2 2 Tejidos x 2 (t) Pelos. Ropas. a 42 x 3 (t) 500 x (t) 4 Exterior 000 x 2 (t) 500 00 200 300 400
Ej. 4: Regulación de la Glucosa en Sangre
Ej. 4: Regulación de la glucosa en sangre Gs<Gn n Gs>Gn n k 3 (Gs-Gn) k 2 (Gs-Gn)
Regulación de Glucosa en Sangre
Otros ejemplos... Competencia de Gases Anestesia por inhalación Isótopos trazadores Transporte de O 2 en Microcirculación..
Bibliografía Modeling Biological Systems, J.W. Haefner, Springer, NY, 2005 Physiological Control Systems, Michael C. Khoo, IEEE Press, 2000. "Foundations of Mathematical Biology", Rosen, Vol II. "Introducción a la Bioingenieria", Marcombo-Boixareu Editores, 988. "Modelling with Diferencial Euations", Burghes-Borrie. "Computer Modelling of Complex Biological Systems", S. Sitharama Iyengar, CRC Press. "Modelling and Control in Biomedical Systems", Cobelli-Mariani, 988. "Matemáticas para Biólogos", Hadeler "Farmacocinética Clínica", John G. Wagner, Ed. Reverté, S.A., 983. "Drugs and Pharmaceutical Sciences", Gibaldi "An introduction to Mathematical Modelling", Bender. "Elementos de Biomatematica", Engel, Sec Gral de la OEA., Programa Regional de Desarrollo Científico, 979.