Farmacocinética clínica

Transcripción

1 Farmacocinética clínica Dr. Chaverri Murillo 1

2 Concepto Beneficio Efectos farmacológicos de una droga Concentración disponible de la droga Hay una relación directa entre los efectos farmacológicos de una droga y la concentración accesible de esta (en sangre o plasma) Esto se ha determinado en algunas drogas, en algunas se miden las concentraciones como parte del abordaje terapéutico, en otras no da ningún beneficio 2

3 Efectos farmacológicos Eficacia terapéutica Toxicidad El objetivo de la farmacocinética clínica es proveer la relación cuantuitativa entre la dosis y el efecto. Además, permite comprender como interpretar en una circunstancia la concentración de la droga en fluidos corporales y prescribir ajustes. 3

4 Cuál es la importancia? Alcanzar un efecto terapéutico y evitar toxicidad 4

5 Parámetros Biodisponibilidad Volumen de distribución Aclaramiento Eliminación (vida media T 1/2) Biodisponibilidad: fracción de la droga que se absorbe y alcaza la circulación sistémica Volumen de distribución: espacio aparente en que se contiene la droga Aclaramiento: eficacia en la eliminación de la circulación sistémica Eliminación (vida media T 1/2): tasa de remoción de la circulación sistémica 5

6 6

7 Aclaramiento Estado estable (Steady-state) Ventana terapéutica Permite definir la dosis Ventana terapéutica: equilibrio entre efecto terapéutico y toxicidad 7

8 Dosis Dosis = CL x Css CL = aclaramiento Css= concentración en estado estable 8

9 Eliminación Vía de eliminación Cinética de primer orden Cinética de orden cero Cinética de primer orden: no es saturable, es una función lineal, una fracción constante de la droga es eliminada por unidad de tiempo Cinética de orden cero: los mecanismos son saturables, una cantidad constante es eliminada por unidad de tiempo 9

10 Cinética de orden cero CL = vm (Km + C) CL = aclaramiento Km = concentración en la que se alcanza la mitad de la tasa de eliminación (masa/volumen) vm = tasa máxima de eliminación (masa/tiempo) 10

11 Entonces... masa volumen masa tiempo 11

12 Aclaramiento constante Cuál tipo de orden sigue? Tasa de eliminación es directamente proporcional a la concentración de la droga 12

13 Concepto: Aclaramiento Cuánta droga se removió? A cuánto volumen de líquido biológico se le ha removido una droga? 13

14 Eliminación por varios órganos Es aditiva Cuáles son vías de eliminación? Vías de eliminación: renal, hepática, otras (saliva, sudor, secresiones GI, pulmón, piel, etc.) 14

15 CL = Dosis/AUC AUC = área bajo la curva 15

16 Ejemplo Cefalexina Aclaramiento = 4,3 ml/min/kg 90% se excreta sin cambios por el riñón 16

17 Ejemplo Propranolol Aclaramiento 16 ml/min/kg Exclusivamente por el hígado 17

18 Ejemplo Droga disuelta en sangre y en plasma En algunas ocasiones debe considerarse el aclaramiento del plasma en relación al Hto del paciente 18

19 Otra forma de verlo Tasa de eliminación = Q x CA - Q x CV Tasa de eliminación = Q (CA - CV) Aclaramiento del órgano Q x (CA - CV) CA Q = flujo sanguíneo CA = concentración sangre arterial CV = concentración sangre venosa Razón de extracción = (CA - CV)/CA 19

20 Aclaramiento hepático Metabolismo y excresión Flujo hepático Unión a proteinas plasmáticas Aclaramiento intrínseco Proteinas plasmáticas: albúmina, alfa- glicoproteina ácida, lipoproteinas 20

21 Aclaramiento renal Aparece en la orina Filtración Secreción activa en túbulos Reabsorción 21

22 Consideraciones especiales 22

23 Consideraciones especiales Insuficiencia hepática Insuficiencia renal Diálisis Insuficiencia cardiaca Obesidad Interacciones medicamentosas Insuficiencias hepática y renal reducirán la eliminación y el metabolismo de algunas drogas. Diálisis removerá algunos medicamentos. La insuficiencia cardiaca reducirá el gasto cardiaco i.e. la flujo sanguíneo a estos órganos. La obesidad aumenta el compartimento del tejido adiposo por lo que altera el volumen de distribución. Las interacciones medicamentosas pueden alterar el metabolismo, unión a proteinas, cambiar el flujo sanguíneo... 23

24 Insuficiencia reanal La mayoría de las drogas hidrosolubles y los metabolitos qeue se han oxidado y conjugado son eliminados por el riñón. El proceso de filtración requiere que las partículas estén desligasdas para ser filtradas (filtración glomerular, proceso pasivo), otras pueden ser activamente secretadas por canales. Algunas sustancias (con algún grado de liposolubilidad) son reabsorbidas (depende de ph, pka de la molécula, ionización molecular) 24

25 Filtración glomerular Tasa de filtración glomerular Adulto años: ~ ml/min > 65 años: ~50-60 ml/min > 80 años: ~30-40 ml/min 25

26 En insuficiencia renal Pérdida de nefronas Reversible vs. irreversible Reversible: hipertensión, choque, hipovolemia, nefrotóxicos 26

27 Medida TFG MDRD TFG (ml/min/1.73 m 2 ) = 186 x SCr 1,154 x Age 0,203 x (0,742 mujer) x (1,21 Afrocaribeño) MDRD: modified diet in renal disease 27

28 Aclaramiento creatinina Ecuación de Cockcroft-Gault AEC = (140 edad) x peso ideal (72 x Cre) x 0,85 mujeres Creatinina sérica está diminuida en paciente con desnutrición o sarcopenia 28

29 Dosificación Se asume que la excresión, secreción y reabsorción decae con el AEC Disminuir la dosis y mantener el intervalo Mantener la dosis y prolongar el intervalo 29

30 Insuficiencia hepática Reacciones de fase I: oxidación, hidrólisis y reducción (CYP-450) Reacciones de fase II: conjugación Producen metabolitos hidrosolubles Flujo hepático: arteria hepática (arteria mesentérica superior) y vena porta 30

31 Circulación hepática 31

32 Primer paso hepático 32

33 Hepatopatías Hepatitis Cirrosis 33

34 Insuficiencia cardiaca Gasto cardiaco Aclaramiento hepático comprometido Disminución en la biodisponibilidad Aclaramiento hepático comprometido particularmente en drogas con alta extracción hepática Edema en las paredes intestinales (se reduce la absorción) 34

35 Obesidad Exceso de tejido adiposo Volumen de distribución Tejido conjuntivo, LEC también contienen tejido adiposo Aumento en TFG LEC: líquido extracelular 35

36 Interacciones medicamentosas Cuando una droga afecta el aclaramiento o volumen de distribución de otra 36

37 Mecanismos de interacción Inducción/inhibición enzimática Competición Desplazamiento de proteinas plasmáticas 37