Biosimilares en Oncología: Oportunidad o Amenaza? César A. Rodríguez Hospital Universitario de Salamanca-IBSAL

Medicamentos Biosimilares. Definición Un medicamento biosimilar es un medicamento biológico que se desarrolla para que sea similar a un medicamento biológico ya comercializado (el «medicamento de referencia»), cuya patente ha caducado 1,2. 1.- EMA 2017. http://www.ema.europa.eu/docs/en_gb/document_library/leaflet/2017/05/wc500226648.pdf 2.- Calabozo B. 2016. http://www.saludcastillayleon.es/portalmedicamento/es/cim-sacyl/ojo-markov/medicamentos-biosimilares-despejando-dudas

Medicamentos Biosimilares. Definición Un medicamento biosimilar es un medicamento biológico que se desarrolla para que sea similar a un medicamento biológico ya comercializado (el «medicamento de referencia»), cuya patente ha caducado 1,2. El principio activo de un biosimilar y su medicamento de referencia es esencialmente la misma sustancia biológica, aunque pueden existir ligeras diferencias entre ellos debidas a la complejidad de su naturaleza y a los métodos de producción. Al igual que el medicamento de referencia, el biosimilar posee un grado de variabilidad natural. 1.- EMA 2017. http://www.ema.europa.eu/docs/en_gb/document_library/leaflet/2017/05/wc500226648.pdf 2.- Calabozo B. 2016. http://www.saludcastillayleon.es/portalmedicamento/es/cim-sacyl/ojo-markov/medicamentos-biosimilares-despejando-dudas

Medicamentos Biosimilares. Oportunidades e Incertidumbres Para el Sistema Nacional de Salud la llegada de Biosimilares en Oncología constituye una oportunidad que contribuye a su sostenibilidad, en un contexto de acelerada incorporación de importantes innovaciones terapéuticas en el Tratamiento del Cáncer. <<< biosimilares OPORTUNIDAD INNOVACIÓN SOSTENIBILIDAD

Medicamentos Biosimilares. Oportunidades e Incertidumbres Para el Sistema Nacional de Salud la llegada de Biosimilares en Oncología constituye una oportunidad que contribuye a su sostenibilidad, en un contexto de acelerada incorporación de importantes innovaciones terapéuticas en el Tratamiento del Cáncer. <<< biosimilares OPORTUNIDAD INCERTIDUMBRES CUESTIONES NO RESUELTAS INNOVACIÓN SOSTENIBILIDAD ( en precios)

Medicamentos Biológicos Diferencias en tamaño y complejidad estructural

Medicamentos Biosimilares. Incertidumbres A diferencia de los fármacos genéricos que son réplicas idénticas a fármacos de síntesis química, la complejidad de la elaboración de fármacos biológicos en sistemas vivos, hace que los biosimilares tan solo puedan ser consideradas como similares.

Medicamentos Biológicos Variabilidad entre lotes del mismo fármaco

Many Biologics Have Undergone Multiple Manufacturing Changes During Their Life Cycle Number of Manufacturing Changes for Biologics Used in Rheumatologic Indications, From Time of First Approval in Europe 1 02/06/1998 13/8/1999 03/02/2000 08/09/2003 21/05/2007 16/01/2009 01/10/2009 23/10/2009 13/07/2011 number of manufacturing changes As of September 2014 a total of 404 mab manufacturing changes have been approved in the EU 2 1. Data from EMA. http://www.ema.europa.eu/ema/ All files accessed March 2015. 2. Zrubka et al. Ann Rheum Dis 2015;74(Suppl 1):A8.31

Medicamentos Biosimilares Variabilidad entre Biosimilar y Fármaco de referencia

Medicamentos Biosimilares. Incertidumbres A diferencia de los fármacos genéricos que son réplicas idénticas a fármacos de síntesis química, la complejidad de la elaboración de fármacos biológicos en sistemas vivos, hace que los biosimilares tan solo puedan ser consideradas como similares. En el caso de los Anticuerpos Monoclonales Antitumorales: Comparados con los Biosimilares de Tratamientos de Soporte, no existen pocos marcadores subrogados de eficacia ni rápidos ni fáciles de medir. Limitada correlación entre esos marcadores subrogados y el beneficio clínico Alta complejidad estructural con mecanismos de acción múltiples para un mismo anticuerpo. Diferentes indicaciones (diferentes tumores, diferentes estadios) con diferentes marcadores de eficacia.

Múltiples Mecanismos de Acción de los AcMo. Ej.: Trastuzumab Spector. JCO 2009

Medicamentos Biosimilares. Incertidumbres A diferencia de los fármacos genéricos que son réplicas idénticas a fármacos de síntesis química, la complejidad de la elaboración de fármacos biológicos en sistemas vivos, hace que los biosimilares tan solo puedan ser consideradas como similares. En el caso de los Anticuerpos Monoclonales Antitumorales: Comparados con los Biosimilares de Tratamientos de Soporte, existen pocos marcadores subrogados de eficacia ni rápidos ni fáciles de medir. Limitada correlación entre esos marcadores subrogados y el beneficio clínico Alta complejidad estructural con mecanismos de acción múltiples para un mismo anticuerpo. Diferentes indicaciones (diferentes tumores, diferentes estadios) con diferentes marcadores de eficacia.

Ej.: Cuál es la Población más apropiada para establecer la similitud de biosimilares de Trastuzumab en Ca. de Mama? Metastático PK (-) Afectada por el estado del paciente y la extensión del tumor Eficacia/Seguridad (-) Población Heterogénea que afectaa al resultado final. Necesita control y estratificación por múltiples factores (uso previo de quimioterapia y AcMo, evolución del status, ). Difícil de seleccionar un grupo homogéneo Inmunogenicidad (-) Pacientes inmuno-comprometidos con un sistema inmune afectado por su estado y por la quimioterapia concomitante que recibe Neo-Adyuvancia/Adyuvancia (+) Población Homogénea en buen estado general (+) Características base del paciente que permite seleccionar una población homogénea no afectada por factores externos (+) Sistema inmune parcialmente deteriorado durante los ciclos de quimioterapia, pero podría recuperar su estado normal tras ese período

Desarrollo de Biosimilares Requerimientos para su aprobación

Desarrollo de Biosimilares 1.- Fase Analítica (Comparabilidad Cualitativa) Es esencial en el inicio del desarrollo de biosimilares. Deben exigirse los máximos grados de similitud técnicamente analizables en el caso de los biosimilares antitumorales. Es necesario el desarrollo de protocolos específicos para biosimilares de anticuerpos, y que en estos protocolos se concreten los rangos de variación asumibles y que sólo aquellos que ofreciesen resultados de similitud aceptable en todos los parámetros analizables (incluido el perfil de glicosilación, fucosilación, que pueden influir sobre la respuesta inmunitaria), pudiesen ser considerados para un desarrollo ulterior.

Desarrollo de Biosimilares 2.- Fase Preclínica (Comparabilidad Biológica) Es también de la máxima importancia y debe, al igual que la Fase Analítica, ser minuciosamente desarrollada, con un diseño específico para biosimilares de anticuerpos El descartar diferencias desde el punto de vista inmunitario creemos que es muy relevante en Oncología dado que la respuesta inmune, aparte de ser una posible causa de inactivación del biosimilar o de toxicidades, también puede ser un mecanismo importante de la actividad antitumoral (especialmente en el caso de algunos biológicos determinados o en contextos clínicos determinados como son los tratamientos complementarios o los tumores más inmunodependientes).

Desarrollo de Biosimilares 3.- Fase Clínica Es aceptable que en los estudios de comparabilidad clínica se priorice la alta sensibilidad para encontrar diferencias entre el biosimilar y el biológico original a la hora de establecer los objetivos escogidos (Farmacocinética, Farmacodinámica, Respuesta Patológica, Toxicidad en vez de objetivos clínicamente más relevantes que habitualmente manejamos en Oncología como supervivencia global o supervivencia libre de progresión). En cualquier caso, es importante que los ensayos clínicos incluyan endpoints secundarios (por ejemplo SLE, SLP, SG) que permitan estimar si la comparabilidad del biosimilar frente al anticuerpo de referencia en cuanto al objetivo primario (sensible) se sostiene en endpoints de mayor importancia clínica.

Biosimilares: Conceptos Clave 4.- Extrapolación Ampliar los datos de eficacia y seguridad de una indicación para la que se ha probado un producto biosimilar a otras indicaciones para las que se haya autorizado el producto de referencia. La extrapolación plantea problemas complejos por la heterogeneidad de los pacientes en diferentes escenarios Sin embargo, no es realista el plantear ensayos clínicos que establezcan la comparabilidad clínica en todas las indicaciones posibles para un biológico de referencia. Cuanto más estrictos y validados sean los criterios para establecer la comparabilidad analítica, biológica y clínica, mas asumible podría ser la aceptación de la extrapolación

Biosimilares: Conceptos Clave 4.- Extrapolación

Biosimilares: Conceptos Clave 5.- Sustitución Práctica de la dispensación un medicamento en lugar de otro equivalente e intercambiable a nivel de farmacia sin consultar al responsable de su prescripción La sustitución no es aceptable para los medicamentos biológicos, según la legislación española. Ningún órgano y en ningún ámbito, debe sustituir lo prescrito por un oncólogo médico concreto a su paciente concreto.

Biosimilares: Conceptos Clave 5.- Sustitución

Biosimilares: Conceptos Clave 6.- Intercambiabilidad Cambio de un medicamento por otro que se espera que obtenga el mismo efecto clínico en un determinado cuadro clínico y en cualquier paciente por iniciativa o con el consentimiento del médico que la prescribe.

Biosimilares: Conceptos Clave 6.- Intercambiabilidad Una vez iniciado el tratamiento el intercambio a otro fármaco (sea al biosimilar o al de referencia) no debe realizarse de manera automática. Los estudios clínicos miden efectos en grupos de pacientes, en cambio la intercambiabilidad propone cambios de tratamiento en pacientes individuales, y en este escenario las evidencias son muy limitadas.

Biosimilares: Conceptos Clave 6.- Intercambiabilidad (1) The physician is well-informed about the products (2) The patient is fully briefed by the physician and, (3) Closely monitoring the changes and tracking any adverse events.

Biosimilares: Seguridad postcomercialización 7.- Trazabilidad y Farmacovigilancia Es indispensable el respeto a la trazabilidad para lo cual la normativa comunitaria y nacional establece la obligatoriedad de identificar los medicamentos biológicos y sus biosimilares por marca comercial (y no por principio activo). En este sentido SEOM coincide en la necesidad de prescripción por marca y, además, demanda que antes de la introducción de los biosimilares en un hospital se adecuen los circuitos de prescripción, dispensación, administración y registro utilizando la marca comercial. La farmacovigilancia de los biosimilares está regulada como obligatoria a nivel europeo y es esencial para descartar diferencias con el biológico original en la efectividad o en la toxicidad en la población real.

Biosimilares Checklist de Calidad Comparabilidad Cualitativa y Biológica ADECUADAS

Biosimilares Checklist de Calidad Comparabilidad Cualitativa y Biológica Fase Clínica POBLACIÓN SENSIBLE ADECUADAS

Biosimilares Checklist de Calidad Fase Clínica POBLACIÓN SENSIBLE

Biosimilares Checklist de Calidad Comparabilidad Cualitativa y Biológica ADECUADAS Fase Clínica POBLACIÓN SENSIBLE Fase Clínica Endpoints Primarios de Eficacia SENSIBLES ej.: pcr

Biosimilares Checklist de Calidad Fase Clínica Endpoints Primarios de Eficacia SENSIBLES ej.: pcr

Biosimilares Checklist de Calidad Comparabilidad Cualitativa y Biológica ADECUADAS Fase Clínica POBLACIÓN SENSIBLE Fase Clínica Endpoints Primarios de Eficacia SENSIBLES ej.: pcr Fase Clínica Endpoints Secundarios de Eficacia RELEVANTES ej.: DFS, OS

Biosimilares Checklist de Calidad Fase Clínica Endpoints Secundarios de Eficacia RELEVANTES ej.: DFS, OS

Biosimilares Checklist de Calidad Comparabilidad Cualitativa y Biológica ADECUADAS Fase Clínica POBLACIÓN SENSIBLE Fase Clínica Datos de TOXICIDAD e INMUNOGENIC. de CALIDAD Fase Clínica Endpoints Primarios de Eficacia SENSIBLES ej.: pcr Fase Clínica Endpoints Secundarios de Eficacia RELEVANTES ej.: DFS, OS

Biosimilares Checklist de Calidad Fase Clínica Datos de TOXICIDAD e INMUNOGENIC. de CALIDAD

Biosimilares Checklist de Calidad Comparabilidad Cualitativa y Biológica ADECUADAS TRAZABILIDAD y FARMACOVIGILANCIA GARANTIZADAS Fase Clínica POBLACIÓN SENSIBLE Fase Clínica Datos de TOXICIDAD e INMUNOGENIC. de CALIDAD Fase Clínica Endpoints Primarios de Eficacia SENSIBLES ej.: pcr Fase Clínica Endpoints Secundarios de Eficacia RELEVANTES ej.: DFS, OS

Biosimilares Conclusiones I Comparabilidad Cualitativa y Biológica ADECUADAS TRAZABILIDAD y FARMACOVIGILANCIA GARANTIZADAS Fase Clínica POBLACIÓN SENSIBLE Fase Clínica Datos de TOXICIDAD e INMUNOGENIC. de CALIDAD Fase Clínica Endpoints Primarios de Eficacia SENSIBLES ej.: pcr Fase Clínica Endpoints Secundarios de Eficacia RELEVANTES ej.: DFS, OS

Biosimilares Conclusiones II EXTRAPOLACIÓN

Biosimilares Conclusiones II INTERCAMBIABILIDAD EXTRAPOLACIÓN

Biosimilares Conclusiones II SUSTITUCIÓN INTERCAMBIABILIDAD EXTRAPOLACIÓN