Síndrome de abstinencia de opioides Fabio de Jesús Alzate García 1 Resumen El opio es un agente farmacológico conocido desde la antigüedad, y del cual se han derivado muchas sustancias con efectos analgésicos y con gran potencial de abuso, debido a sus propiedades psicoactivas. Los opioides tienen la capacidad de generar dependencia física y psicológica. Cuando se suspende o se disminuye abruptamente la dosis del opioide, a una persona dependiente se le manifiesta un grupo de signos y síntomas llamados síndrome de abstinencia, que en algunos casos puede ser mortal y se debe a adaptaciones celulares como respuesta a la estimulación permanente de los opioides en el sistema nervioso central. El manejo del tratamiento sustitutivo con agonistas opioides, su equivalencia y el tratamiento no sustitutivo son esenciales para el abordaje de estos pacientes en el servicio de urgencias y de hospitalización, teniendo en cuenta que no solo presentan síndrome de abstinencia pacientes con uso crónico de medicamentos opioides, sino que cada vez se hace más común el ingreso de heroinómanos con este cuadro clínico a las instituciones de salud en nuestro país. En el presente artículo se hace una descripción de las clases de opioides y las manifestaciones clínicas del síndrome de abstinencia, y se dan pautas para el manejo de este. Palabras clave: Opioide, opiáceo, dependencia, abstinencia, metadona, equivalencia. Title: Opioid withdrawal Abstract Opium is a pharmacological agent known since antiquity from which are derived many substances with analgesic effects and high potential for abuse because of its psychoactive properties. Opioids have the ability to create physical and psychological dependence. When stopping abruptly or decrease the dose of opioid, there are a group of signs and symptoms called withdrawal that in some cases can be fatal due to cellular adaptations in response to continuous stimulation opioids in the central nervous system. The management of opioid agonist replacement therapy, their equivalence and not-substitute treatment, are essential for addressing these patients in the emergency department and hospital, taking into account not only present abstinence syndrome patients with chronic use of drugs opioids, but it is increasingly common with the heroin entering the clinical picture of health institutions in our country. This article is a description of the classes of opioids, clinical manifestations of withdrawal and provides guidelines for handling this. Key words: Opioid, opiate, dependence, withdrawal, methadone, equivalence. 1 Médico y cirujano, Universidad de Antioquia. Residente de tercer año de Toxicología Clínica, Universidad de Antioquia. Médico del Laboratorio de Toxicología de la Secretaria de Transportes y Tránsito de Medellín. Miembro del Consejo Seccional de Plaguicidas de Antioquia. 19
Introducción El opio es un agente farmacológico conocido desde la antigüedad, derivado de la planta Papaver somniferum. Los opiáceos son los alcaloides naturales derivados directamente de esta planta (morfina, codeína, noscapina), mientras que el término opioide es mucho más amplio, e incluye tanto a los opiáceos como a otras sustancias semisintéticas (heroína, oxicodona, hidrocodona, buprenorfina, dextrometorfano), sintéticas (metadona, meperidina, fentanyl, tramadol, propoxifeno) y los opioides endógenos (encefalinas, dinorfinas, endorfinas) (1). Todas estas sustancias tienen en común que actúan sobre los receptores opioides; muchas de ellas son utilizadas en medicina, principalmente, por su potente efecto analgésico, pero tienen gran potencial de abuso, debido a sus propiedades psicoactivas. El abuso y la dependencia de derivados del opio, tanto legales como ilegales, es un problema cada vez más habitual en el mundo, y Colombia no es la excepción. El síndrome de abstinencia de opioides como motivo de consulta a servicios de urgencias y causa de hospitalización va en ascenso, debido al consumo de heroína, ya que esta es de fácil consecución y tiene un relativo bajo precio. El síndrome de abstinencia se define como un conjunto de signos y síntomas orgánicos y psíquicos que aparecen después de interrumpir el consumo de una sustancia psicoactiva de la cual una persona es dependiente. Los opioides generan dos clases de dependencia: física y psicológica o psíquica: Dependencia física: es un estado de adaptación del organismo que se traduce en la presencia de alteraciones físicas al suprimir la administración de la droga, o al disminuir abruptamente la dosis. Dependencia psíquica: es un estado de bienestar y satisfacción motivado por el consumo de la droga, y que induce al individuo a repetir su administración para continuar en dicho estado de euforia, o para evitar la aparición de síntomas de abstinencia. La intensidad y la gravedad de este síndrome dependen del tipo y de la cantidad de sustancia habitualmente consumida (2). El síndrome de abstinencia de opioides es ocasionado por la interrupción o la reducción del consumo de dichas sustancias cuando ya se ha generado dependencia física. Los opioides más comúnmente implicados en el síndrome de abstinencia son: morfina, meperidina, codeína, oxicodona, tramadol, hidromorfona y heroína, igual si se emplean terapéuticamente (por ejemplo, en el tratamiento del dolor crónico) o si son usados como sustancias de abuso (heroína). El tiempo que toma llegar a ser físicamente dependiente de un opioide varía de acuerdo con la sustancia y las características personales y de consumo. De manera similar, el tiempo que tardan los síntomas de abstinencia en hacer aparición dependerán del tipo de sustancia y de su vida media, además de la intensidad 20
de la dependencia, la cual puede iniciarse tan rápidamente como 6 horas luego de suspendida la heroína, o 24 horas luego de la suspensión de la metadona (2,3). Mecanismo de la abstinencia de los opioides La exposición crónica a estas sustancias genera modificaciones bioquímicas que pueden interpretarse como adaptaciones celulares como respuesta a la estimulación permanente de los receptores opioides por parte de tales agonistas. En la dependencia de opioides la exposición continuada del sistema nervioso central (específicamente, en aéreas como el área ventral tegmental) los opioides inhiben neuronas gabaérgicas y aumentan la liberación de dopamina en el núcleo accumbens, lo cual sería el origen del refuerzo positivo y la causa de la dependencia psicológica, mientras que tal estimulación en el locus coeruleus sería la implicada en la aparición de la dependencia física en el síndrome de abstinencia. Las adaptaciones celulares por la estimulación crónica del receptor opioide consisten en desensibilización de los receptores (disminución de la respuesta) y regulación a la baja (disminución del número de receptores), lo que genera tolerancia a los opioides. Asimismo, cuando estos fenómenos ya se han dado y desaparece total o parcialmente la estimulación opioide aparece un fenómeno de hipersensibilización (aumento en la respuesta del receptor), que se corresponde con el síndrome de abstinencia. Es necesario también recordar que se puede desencadenar un síndrome de abstinencia de opioides cuando a un paciente con dependencia física se le suministra naloxona o naltrexona (antagonistas opioides) (2,3). Manifestaciones clínicas El cuadro clínico es similar con todos los opioides, y comprende tres fases: Fase inicial: existe la presencia de rinorrea, epifora o lagrimeo, bostezos, ansiedad y sudoración; generalmente, aparece entre las 8-12 horas después de la última dosis del opioide. Fase intermedia: se presenta cuando el síndrome de abstinencia alcanza su mayor intensidad. Se caracteriza por midriasis, piloerección, mialgias, artralgias, contracturas musculares, dolor óseo, diaforesis, taquicardia, hipertensión, temblor, irritabilidad, agitación motora, anorexia e insomnio. Fase tardía: parestesias, fiebre, dolor abdominal tipo cólico, náuseas, vómito, diarrea e hiperglucemia, y pueden aparecer orgasmos o eyaculaciones espontáneas. Un importante componente subjetivo influye en las manifestaciones clínicas de cada paciente. Si no se ofrece tratamiento el cuadro remite espontáneamente entre 7-10 días. 21
Las convulsiones se presentan muy especialmente en neonatos hijos de madres que han consumido regularmente opioides durante el embarazo. En los neonatos en quienes reviste mayor gravedad, el síndrome de abstinencia se caracteriza por irritabilidad, llanto excesivo, hiperreflexia, temblor, fiebre, taquipnea, vómito, bostezos, y aumento del reflejo de succión (que se manifiesta como succión de puños). El inicio y la duración varían dependiendo de la vida media del opioide consumido. La reducción de la dosis de metadona en una gestante que esté en terapia de reemplazo opioide debe hacerse con mucha precaución, ante el riesgo de que desarrolle un síndrome de abstinencia fetal, que puede provocar la muerte (2). Diagnóstico Es esencialmente clínico, pero se recomienda solicitar los siguientes estudios de laboratorio, para un abordaje adecuado del paciente: 1. ECG, con el fin de descartar una prolongación del intervalo QTc por alteraciones hidroelectrolíticas y taquiarritmias. 2. Hemograma. 3. Ionograma completo. 4. Gases arteriales (para descartar alteraciones ácido-básicas). 5. CPK total. 6. Panel de tóxicos en orina (útil para descartar el consumo de otras sustancias de abuso que agreguen morbimortalidad). Tratamiento Se recomienda el manejo hospitalario, aunque casos seleccionados y de leve intensidad pueden manejarse ambulatoriamente. El tratamiento farmacológico puede ser: no sustitutivo (sintomático y con agonistas α2) o sustitutivo (con agonistas opioides). Tratamiento no sustitutivo Benzodiacepinas: son útiles para el control de la ansiedad propia del síndrome de abstinencia de opioides y controlan el insomnio. Puede utilizarse diazepam en dosis de 5-10 mg IV inicial, y mantenerse esta misma dosis por vía oral cada 8 horas, según la respuesta del paciente; también se puede emplear Lorazepam, a dosis de 2 mg VO cada 8 horas. No se recomiendan dichos medicamentos para periodos superiores a 7 días. Clonidina: es un agonista α2. Disminuye la hiperactividad noradrenérgica propia del síndrome de abstinencia, al actuar a escala central; disminuye las mialgias, las artralgias, la rinorrea, la epifora y los síntomas gastrointestinales. La presentación comercial es de tabletas de 150 mcg, y se administra por vía oral 3-4 veces al día, hasta un máximo de 1 mg/día; en niños, 1 mcg/k dosis. Sus principales efectos secundarios son hipotensión, bradicardia y sequedad de la boca. Debe hacerse monitorización estrecha de la presión arterial, y no se la debe suministrar en caso de hipotensión o de presión arterial media <70 mm Hg. Se puede continuar el tratamiento por 7 días, para luego hacer una reducción del 25% de la dosis diaria cada día por 3 días, para luego suspender completamente. 22
Antiinflamatorios no esteroideos (AINES): para el manejo de las mialgias y las artralgias puede utilizarse diclofenaco o ibuprofeno, a las dosis usuales. Antiespasmódicos: para el control del dolor abdominal tipo cólico puede utilizarse butilbromuro de hioscina IV, a las dosis usuales (4,5). Tratamiento sustitutivo La piedra angular del tratamiento del síndrome de abstinencia de opioides es la utilización de agonistas opioides, como la metadona y la buprenorfina. La dosis de metadona varía en función del grado de abstinencia (Tabla 1), las condiciones médicas del paciente, el tipo y la dosis de opioide que consume (ver: equivalencias, Tabla 2) (6-8). Grado de abstinencia Tabla 1. Dosis iniciales de metadona en el tratamiento de la abstinencia de opioides Síntomas Dosis inicial de metadona I Epifora, rinorrea, diaforesis, bostezos, agitación, insomnio. 10-15 mg II Midriasis, piloerección, contracturas, calambres, mialgias, artralgias. 15-20 mg III Taquicardia, hipertensión, taquipnea, anorexia, náuseas, agitación, fiebre. 20-25 mg IV Vómito, diarrea, dolor abdominal, hiperglucemia. 25-45 mg Fuente: Adaptado de Leza y Moro (2). Tabla 2. Dosis equianalgésica de opioides Agonista opioide Oral (mg) Parenteral (mg) V1/2 (horas) Morfina 30 10 1,5-2 Buprenorfina 0,4 (sublingual) 0,4 2-3 Fentanyl No disponible 0,1 2-4 Codeína 130 75 2-4 Hidromorfona 7,5 1,5 2-3 Meperidina 300 100 3-4 Metadona 20 10 15-40 Oxicodona/hidrocodona 30 No disponible 4,5-8 Propoxifeno 130 No disponible 6-12 Tramadol 100 100 6-7,5 Heroína¹ 12 (nasal) 3-5 0,3 ¹ Los valores pueden variar considerablemente, debido a su procesamiento ilícito. Fuente: Leikin y Pauloceck (6), Scott y Griffin (7), Sachdeva y Stadnyk (8). 23
Cuando se decide iniciar el tratamiento con metadona (comercializada en Colombia en tabletas de 10 mg y de 40 mg) puede administrarse como dosis única al día; idealmente, en la mañana, y no darla por más de 20 días, al término de los cuales se debe haber desmontado o estarse en su desmonte, ya que los tratamientos más prolongados son considerados de mantenimiento, y son solo para pacientes seleccionados, y, generalmente, heroinómanos. Una vez resuelto el síndrome de abstinencia, y según criterio del clínico, se puede disminuir la dosis del 10% cada 2 días, hasta el desmonte total, si así se desea. La dosis puede variar entre 10 mg-140 mg, dependiendo de las características antes mencionadas (2,4,5). La buprenorfina es un agonista parcial μ y antagonista κ, también utilizado en el síndrome de abstinencia. Tiene la ventaja de ser más seguro en sobredosis, comparado con la metadona (que es un agonista puro); además, tiene menos potencial de abuso. Presenta como desventajas que el tratamiento a largo plazo puede ser más costoso. La dosis varía entre 2 mg-32 mg sublinguales/día, repartidos cada 6-8 horas; la dosis ideal es la dosis más pequeña que logre controlar los síntomas del síndrome de abstinencia. Se comercializa en tabletas sublinguales de 0,2 mg y de 0,4 mg (4). En el caso de recién nacidos el tratamiento debe realizarse con sustitutivos como la morfina a 0,1-0,2 mg/k/dosis cada 4-6 horas, y titular según respuesta. Es recomendable el uso concomitante de sedantes; preferiblemente, fenobarbital 5-15 mg/k/día, divididos en 3 dosis, para mantener niveles entre 15-35 mcg/ml. La seguridad de la clonidina en este grupo de pacientes aún no se ha establecido (8-10). Referencias 24 1. Nelson LS, Olsen D. Opioids. En: Nelson LS, Lewin NA, Howland MA, et al. Goldfrank s toxicologic emergencies 9 ed. New York: McGraw Hill; 2011. p. 559-78. 2. Leza JC, Moro MA. Opioides II. Dependencia. Síndrome de abstinencia. En: Lorenzo P, Ladero J M, Leza JC, et al. Drogodependencias. 3ª ed. Madrid: Editorial Panamericana; 2009. p. 129-41. 3. Brunton L, Lazo JS, Parker K, et al. En: Goodman & Gilman: Manual de farmacología y terapéutica. 11ª ed. México: Editoral McGraw Hill Interamericana; 2006. p. 349-71. 4. Nicholls L, Bragaw L, Ruetsch C. Opioid dependence treatment and guidelines. J Manag Care Pharm. 2010;16(Suppl B):S14-21. 5. Stotts AL, Dodrill CL, Kosten TR. Opioid dependence treatment: options in pharmacotherapy. Expert Opin Pharmacother. 2009;10:1727-40. 6. Leikin JB, Paulocek FP. Poisoning and toxicology handbook 4 th ed. New York: Informa Healthcare USA; 2008. 7. Scott C, Griffin C. Equianalgesic opioid doses and available formulations [internet]. 2003 [citado: 20 de agosto del 2011]. Disponible en: www.spectrummedicalgroup.com/ps/ar/ narc-equi.pdf. 8. Sachdeva DK, Stadnyk JM. Are one or two dangerous? opioid exposure in toddlers. J Emerg Med. 2005;29:77-84.
9. Osborn DA, Jeffery HE, Cole MJ. Opiate treatment for opiate withdrawal in newborn infants. Cochrane Database of Systematic Reviews. 2010;10: CD002059. 10. Osborn DA, Jeffery HE, Cole MJ. Sedatives for opiate withdrawal in newborn infants. Cochrane Database of Systematic Reviews. 2010;10: CD002053. Conflictos de interés: el autor manifiesta que no tiene conflictos de interés en este artículo. Recibido para evaluación: 2 de julio del 2011 Aceptado para publicación: 25 de julio del 2011 Correspondencia Fabio de Jesús Alzate García Departamento de Farmacología y Toxicología Facultad de Medicina Universidad de Antioquia Calle 51D 62-29 Medellín, Colombia fabioalzategarcia@hotmail.com 25