Implicaciones de los nuevos tratamientos del VHC en Nefrología

Implicaciones de los nuevos tratamientos del VHC en Nefrología Xavier Forns Servicio de Hepatologia Hospital Clínic Barcelona Córdoba, Abril 2017

Introducción Evalución de la lesion hepática en pacientes VHC+ con enfermedad renal Tratamiento antiviral Impacto de la erradicación del VHC en pacientes con nefropatía

Comorbilidades en Hepatitis C Fatiga Linfoma B Síntomas SNC Afectación cutánea Porfiria cutánea tarda Liquen plano Hepatitis C Diabetes Mellitus 10-16% Enfermedad renal Crioglobuli nemia Enfermedad Cardiovasvular

La infección por VHC se asocia con un mayor riesgo de desarrollar insuficiencia renal* Park et al. J Viral Hepat 2015 * Se incluyen todos los estadios de enfermedad renal crónica

VHC Alta prevalencia de infección por VHC Crioglobulinemia Otras enfermedades glomerulares Diabetes Mellitus Enfermedad vascular Riñón Courage et al. Liver Int 2016

La prevalencia de infección por VHC en HD es mayor a la población general Prevalencia 9.5% Goodkin et al. Am J Nephrol 2013

Los pacientes en HD VHC+ tienen > mortalidad que los pacientes VHC- Estudio n Anti-VHC (+) País Pereira 496 1,41 EU Stephman-B. 200 1,97 EU Nakayama 1.470 1,57 Japón Espinosa 175 1,62 España Di Napoli 6.412 1,29 Italia Kalantar-Zadeh 13.664 1,28 EU Wang 538 2,19 Taiwan Johnson 7.621 1,37 Australia Scott 23.046 1,25 Australia Ohsawa 1.077 1,48 Japón Global 1.35 (1.25-1.47) Hepática 3.82 (1.2-7.6) Cardiovascular 1.26 (1.1-1.45) (a pesar de ajustar por otros factores de riesgo CV) * RR en relación a pacientes en HD anti-vhc negativos Fabrizi et al. J Viral Hepat 2012

La infección por VHC influye negativamente en el paciente y el injerto en el conexto del TR Los TR VHC + tiene una incidencia superior de infecciones graves en el posttrasplante renal La incidencia de DM de novo es superior en pacientes TR VHC + La incidencia de glomerulopatías (GM membrano-proliferativa) es superior en TR VHC + (asociadas o no a crioglobulinemia) La infección por VHC se asocia a una mayor incidencia de síndromes linfoproliferativos El efecto de la infección por VHC sobre el rechazo agudo y la glomerulopatía del trasplante es controvertido Morales and Fabrizi Nat Rev Nephrol 2015

Biopsia hepática Gold standard pero invasiva Riesgo de complicaciones hemorrágicas Elastografía Riesgo de sobrestimar la fibrosis en pacientes con sobrecarga de volumen Hipertensión portal HVPG 10 mm Hg o presencia de varices esofágicas: relevante si indicación de TR por el mayor riesgo descompensación tras TR

SVR (%) 1990 1998 2001 2017 Interferon Ribavirin Peg IFN 100% 80% 60% 40% 20%

Inhibidores de proteasa (NS3) Simeprevir Paritaprevir/r Grazoprevir Voxilaprevir Glecaprevir Inhibidores de NS5A Daclatasvir Ledipasvir Ombitasvir Elbasvir Velpatasvir Pibrentasvir Ruzasvir Excepto Sofosbuvir, la mayoría son genotipo espefícicos (VHC: genotipos 1, 2, 3, 4, 5 y 6) Inhibidores de polimerasa (NS5B) Sofosbuvir Dasabuvir MK 3682 Bartenschlager et al. Nature Reviews 2013

SVR (%) 1990 1998 2001 2012 14/ 15/ 16/ 17 Interferon Ribavirin Peg IFN Telaprevir Boceprevir 100% 80% 60% 40% 20% Sofosbuvir Simeprevir Daclatasvir Ledipasvir Paritaprevir/r Ombitasvir Dasabuvir Grazoprevir Elbasvir Velpatasvir Voxilaprevir Glicaprevir Pibrentasvir

DAA Elimination GFR 50-80 ml/min GFR 30-50 ml/min GFR<30 ml/min Sofosbuvir Renal 80% GS-331007 AUC 56% Dasabuvir GI 90% Renal <2% Daclatasvir GI 88% Renal 6% Ledipasvir GI 86% Renal 1% Ombitasvir GI 90% Renal <2% GS-331007 AUC 90% GS-331007 AUC 456% AUC 21% AUC 37% AUC 50% No change No change No change No change No change No change No change No change No change Elbasvir Renal <1% No change No change No change Velpatasvir GI 77% No data No data No change Simeprevir GI 91% Renal <0.4% Paritaprevir/ritonavir GI 90% Renal <2% No change No change No change AUC 19%/ AUC 42% AUC 33%/ AUC 80% AUC 45%/ AUC 114% Grazoprevir Renal <1% No change No change No change Cornpropst M et al. J Hepatol 2012; Khatri A et al. Clin Pharmacokinet 2016; Garimella T et al. Antivir Ther 2015; Mogalian E et al. AASLD 2014; Yeh W et al. AASLD 2014

Introducción Evalución de la lesion hepática en pacientes VHC+ con enfermedad renal Tratamiento antiviral (CKD estadios 4 y 5) Impacto de la erradicación del VHC en pacientes con nefropatía

Estudio RUBY-I Estudio abierto (n=20) SVR4 SVR12 GT1b 3D GT1a 3D + RBV Day 1 Week 12 Week 24 3D: Co-formulación OBV/PTV/r (25/150/100 mg QD) y DSV (250 mg BID) Para GT1a: RBV 200 mg QD Para GT1b: No RBV Pockros et al, Gastroenterology 2016

Características de los pacientes 3D±RBV N=20 Hombre; n (%) 17 (85) Edad (mediana) 60 (49-69) Grado de fibrosis; n(%) F0-F1 10 (50) F2 6 (30) F3 4 (20) GT1a; n (%) 13 (65) Hemoglobina, g/dl; mediana (SD) 12.6 (1.8) CKD estadio; n (%) 4 (egfr 15-30 ml/min/1.73m 2 ) 7 (35) 5 (egfr <15 ml/min/1.73m 2 or en diálisis) 13 (65) En diálisis; n (%) 13 (65) egfr, ml/min/1.73m 2 ; median (range) 10.9 (5.4-29.9) Pockros et al, Gastroenterology 2016

HCV-RNA indetectable (%) Eficacia del tratamiento 1 muerte 1 recurrencia 100 100 90 90 95 80 60 40 20 0 20/20 18/20 18/20 18/19 EOT SVR4 SVR12 SVR12m Pockros et al, Gastroenterology 2016

Seguridad del tratamiento GT1b 3D N=7 GT1a 3D+RBV* N=13 Eventos Anemia 0 9 Fatiga 2 5 Diarrea 2 5 Náuseas 0 5 Mareo 1 2 Cefalea 0 3 Pérdida apetito 0 2 Irritabilidad 0 2 n *El estudio RUBY-II demuestra en una cohorte pequeña que la RBV no es necesaria en G1a y G4 Pockros et al, Gastroenterology 2016

Estudio C-SURFER W 0 W 12 FW4 FW12 W 48 W 72 n=111 GZR + EBR SVR12 n=113 Placebo GZR + EBR SVR12 Genotipo 1 Naive o pre-tratados Cirróticos permitidos ERC estadio 4-5 (FG 30 ml/min) Roth et al, Lancet 2015/ ASN2015, Bruchfeld et al. ERA-EDTA 2015

Eficacia del tratamiento Variable, n (%) GZR+EBR (ITG+PK) (n=122) Placebo (n=113) Sexo masculino 92 (75%) 80 (71%) Genotipo 1a 1b Tratamiento previo Naïve Pre-tratados 63 (52%) 58 (48%) 101 (83%) 21 (17%) 59 (52%) 53 (47%) 88 (78%) 25 (22%) Cirrosis 7 (6%) 7 (6%) Diabetes 44 (36%) 36 (32%) HD 92 (75%) 87 (77%) Roth et al, Lancet 2015/ ASN2015, Bruchfeld et al. ERA-EDTA 2015

HCV-RNA indetectable (%) Eficacia del tratamiento 1 recurrencia 6 D/C no relacionadas DAA 2 recurrencias 3 D/C no relacionadas DAA 100 94 99 95 98 80 60 40 20 115/122 115/116 97/102 97/99 0 Inmediato Diferido FAS mfas Roth et al, Lancet 2015/ ASN2015, Bruchfeld et al. ERA-EDTA 2015

Seguridad del tratamiento Variable, n (%) EAs Cefalea Nauseas Fatiga Insomnio Mareo Diarrea GZR+EBR (ITG) (n=111) 84 (76%) 19 (17%) 17 (15%) 11 (10%) 7 (6%) 6 (5%) 6 (5%) GZR+EBR (DTG) (n=102) 61 (60%) 7 (7%) 10 (10%) 9 (9%) 2 (2%) 5 (5%) 5 (5%) Placebo (n=113) 95 (84%) 19 (17%) 18 (16%) 17 (15%) 12 (11%) 18 (16%) 15 (13%) EAs graves 16 (14%) 13 (13%) 19 (17%) Interrupción por EAs 0 3 (3%) 5 (4%) Muertes 1 (1%) 0 3 (3%) Roth et al, Lancet 2015/ ASN2015, Bruchfeld et al. ERA-EDTA 2015

Importancia de la aparción de resistencias (Resistance Associated Substitutions) a los fármacos Prevalencia de RAS basales en la region NS5A Impacto en RVS RASs n = 13 (11.7%) 100 80 60 100 85 No RASs n = 98 (88%) RASs n = 13 (11.7%) 40 20 0 No RAS RAS Roth et al, Lancet 2015/ ASN2015, Bruchfeld et al. ERA-EDTA 2015

Pacientes (%) Patients (%) Pacientes (%) Patients (%) Sofosbuvir en pacientes con FGR < 30 ml/min Anemia Cualquier EA 40 30 20 16 24 29 35 40 30 20 23 18 10 10 6 5 0 >60 46 60 30 45 30 0 >60 46 60 30 45 30 Emporamiento de la FR SVR 40 30 20 10 0 29 11 1 3 >60 46 60 30 45 30 100 80 60 40 20 0 83 82 <45m l/min >45 ml/min Saxena et al. Liver Int 2016

Estudio EXPEDITION-IV Estudio abierto SVR12 Glecaprevir/Pibrentasvir Día 1 Semana 12 Semana 24 100 98% 104 pacientes con o sin cirrosis ERC estadio 4/5 (82% en HD) Genotipos 1-6 (G3 11%) Gane et al AASLD 2016 80 60 40 20 0 102/104 SVR12

Introducción Evalución de la lesion hepática en pacientes VHC+ con enfermedad renal Tratamiento antiviral (receptores de TR) Impacto de la erradicación del VHC en pacientes con nefropatía

Sofosbuvir Ledipasvir en Transplante Renal SOF/LDV in en TR con infección por G1 and G4 Variable LDV/SOF 12 sem (n=57) LDV/SOF 24 sem (n=57) Sem n= 57 n= 57 0 12 24 36 LDV/SOF LDV/SOF SVR12 SVR12 Hombre 33 (58) 33 (58) Edad 53 (31-72) 53 (25-75) Genotipo 1 51 (89) 53 (93) Tx previo 17 (30) 18 (32) Fibrosis 3/4 11 (22) 17 (35) egfr (ml/min) 50 (37-135) 60 (35-130) 45/52 42/47 Tipo IS 22/26 24/25 Prednisona 19/22 20/23 Tacrolimus Ciclosporina Micofenolato 39 (68) 24 (42) 23 (40) 38 (67) 42 (74) 30 (53) 21 (37) 31 (54) 2 o más IS 51 (89) 50 (88) Colombo et al Ann Intern Med 2017

SVR12 (%) Eficacia del tratamiento LDV/SOF 12 Sem LDV/SOF 24 Sem 100 100 96 100 96 100 100 80 60 40 20 45/52 42/47 0 2 perdidos 57/57 22/26 55/57 24/25 51/51 19/22 51/5320/23 6/6 4/4 Todos GT 1 GT 4 Colombo et al Ann Intern Med 2017

Seguridad del tratamiento Variable, n (%) EAs Cefalea Fatiga Aumento creat. Reducción egfr a LDV/SOF 12 sem (n=57) 34 (60%) 9 (16%) 8 (14%) 0-1.6 (-7 a + 3) LDV/SOF 24 sem (n=57) 44 (77%) 13 (23%) 8 (14%) 1 (2%) -4.4 (-6 a +1.8) Ajustes IS b 10 (17%) 11 (19%) EAs graves 1 (2%) 2 (4%) Interrupción por EAs 1 (2%) 0 Muertes 0 0 a reducción máxima egfr (ml/min) durante el tratamiento (media y P25-75) b 7 reducción, 10 aumento y 4 reducción y aumento (13 por cambios en niveles durante el tratamiento). No hubo casos de rechazo documentado durante el estudio Colombo et al Ann Intern Med 2017

Tratamiento en pacientes con vasculitis crioglobulinémica y afectación renal Variables Vasculitis crioglobulinémica n=35 Afectación renal Hematuria >10 hem/c,%) Mediana egfr(ml/min/1.73m 2 ) Proteinuria (g/l) Creatinina (mg/dl) BVAS v3 score Criocrito (%) Antes tratamiento Ultimo Follow-up p 7 (20) 2 (5) 0.02 5 (71) 2 (25) 0.03 40 (31-44) 54 (36-60) 0.03 1.4 (1.1-1.9) 0,17 (0.9-1.8) 0.73 1.6 (1-1.7) 1.27 (1.1-2) 0.89 16 (12-23) 3 (1-10) 0.03 6 (1.2-15.5) 0 (0-1.3) 0.01 Bonacci & Lens et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2016

Impacto de la erradicación del VHC en pacientes que recibirán un TR Reducción de evolución a cirrosis hepática Disminución de incicendia de infecciones graves en el post-tr Menor riesgo de desarrollar diabetes mellitus Reducción incidencia de glomerulopatías post-tr Estos efectos debería repercutir en la sobrevida del injerto y del paciente Morales and Fabrizi Nat Rev Nephrol 2015

Impacto de la erradicación del VHC en pacientes con cirrosis descompensada 238 en lista espera para TH 122 cirrosis descompensada 116 HCC TH N=55 (44%) Delistados* N=20 (16%) Mejoría N=15 (12%) Mediana de seguimiento 20 semanas (0-71) * Delistados: desaparición de descompensación (ascitis, encefalopatía) y MELD < 15 Pascasio y Londoño (submitted 2017)

Conclusiones La infección por VHC se asocia con mayor riesgo de IRC y los pacientes con IRC en HD tienen una mayor prevalencia de infección por VHC El tratamiento antiviral con AAD es seguro y eficaz en pacientes con IRC (con o sin HD), así como en receptores de trasplante renal Se requiere más información sobre el uso de Sofosbuvir en pacientes con IRC y su impacto sobre la función renal. En unos meses se podrán utilizar pautas antivirales pangenotípicas con fármacos de eliminación GI La gran mayoría de pacientes en HD y TR pueden recibir un tratamiento muy eficaz y seguro para erradicar la hepatitis C: la infección por VHC en las unidades de hemodiálisis (y en el trasplante renal) desaparecerá.

Retos de futuro Efecto de la eliminación del VHC (inflamación crónica) sobre el Riesgo Cardiovascular del paciente en HD Efecto de la eliminación del VHC sobre la enfermedad hepática avanzada (regresión de cirrosis) Se deben trasplantar riñones de donantes anti-vhc positivo a receptores anti-vhc negativo?

Transplante de riñones de donantes anti-vhc positivo a receptores anti-vhc positivos 25 en lista espera para TR VHC + 24 completan tratamiento y curan VHC (96%) 1 paciente no cura VHC Alcanza curación 2º intento Seguridad: anemia (2 suspensiones ribavirina); ajuste dosis tacrolimus (al alza) con 4 pacientes que presentanrechazo agudo (ABMR) Reducción tiempo de espera en lista de 427 días* a 58 días (mediana) Bhamidimarri et al Transplant Intern 2017