DIFICULTADES EN EL MANEJO DE LOS SÍNDROMES
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- Eduardo Gómez Maldonado
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1 Dr. Pablo Guisado Vasco Hospital Universitario Ramón y Cajal Hospital Quirón San Camilo Sección n de autoinmunes SOMIMACA DIFICULTADES EN EL MANEJO DE LOS SÍNDROMES XII congreso de la sociedad de medicina interna de Madrid-Castilla La Mancha (SOMIMACA); 7-8 Junio; Madrid. CRIOGLOBULINÉMICOS. MARCADORES PRONÓSTICOS.
2
3 EL PROBLEMA AL QUE NOS ENFRENTAMOS Supervivencia 10 años MC (+) menor (tras ajustar por edad y sexo) que la población general Ferri C et al. Semin Arthritis Rheum 2004; 33:
4 QUÉ DICE LA TEORÍA? 3 TIPOS EVOLUCIÓN 50% curso relativamente benigno. 1/3 curso de gravedad moderado-severo por fallo renal y/o hepático. 15% complicado con linfoma de células B, hepatocarcinoma o carcinoma de tiroides.
5 NUESTRO CAMINO 1. Definición y clasificación inmunoquímica. 2. Prevalencia. Factores pronósticos Riesgo de linfoma. 4. Estado de la cuestión Nuevos y viejos conceptos. 6. Vasculitis crioglobulinémica tipo I. 7. Vasculitis crioglobulinémica tipo II/III no asociada a HCV. 8. Vasculitis crioglobulinémica tipo II/III asociada a HCV. 9. Presentación amenazante para la vida. 10. Glomerulonefritis crioglobulinémica HCV (+). 11. Conclusiones.
6 DEFINICIÓN Y CLASIFICACIÓN INMUNOQUÍMICA CryoVasc: vasculitis de pequeño vaso. Articulaciones, piel, sistema nervioso periférico y riñones. Infecciones crónicas (principalmente, HCV (+), 80%), EAS y trastornos linfoproliferativos B). Crioglobulinas son inmunoglobulinas que precipitan in vitro a temperaturas < 37ºC y se vuelven a disolver tras nuevamente calentarlas. Crioglobulinemia = crioblogulinas en suero.
7 DEFINICIÓN Y CLASIFICACIÓN INMUNOQUÍMICA Ramos Casals et al. Lancet 2012; 379:
8 PREVALENCIA: DESCONOCIDA Técnica de laboratorio precisa. No criterios estandarizados de valoración. HCV (+) > 170 mill. en todo el mundo, En riesgo de complicaciones por MC. Ramos Casals et al. Lancet 2012; 379: Terrier B, Cacoub P. Curr Opin Rheumatol 2013;25 (1):10-18.
9 Ramos Casals et al. Lancet 2012; 379:
10 PREVALENCIA Hasta un 40% de HCV (+) desarrollan crioglobulinas circulantes, aunque no todos están sintomáticos. Riesgo para MC duración de la infección HCV, incidencia anual 3%. Incidencia combinada cryo (+) desarrollo de cirrosis (ajustada edad, género y duración estimada enfermedad) OR: 4,87 (CI95% 3,32-7,15). Ferri C et al. Semin Arthritis Rheum 2004; 33: Zayali Z et al. Hepatology 2002 Oct; 36 (4 pt 1):
11 FACTORES PRONÓSTICOS Ferri et al (2004). 231 p ( ) 90% HCV RNA, 1,8% HBV DNA Log multivariado (OS 10 años): 60 años (HR 1,09), varones (HR 1,98), enfermedad renal (HR 2,97). Ferri C et al. Semin Arthritis Rheum 2004; 33:
12 Ferri C et al. Semin Arthritis Rheum 2004; 33:
13 Ferri C et al. Semin Arthritis Rheum 2004; 33:
14 QUÉ DICEN OTROS AUTORES? Ferri C et al. Semin Arthritis Rheum 2004; 33: Saadoun D et al. Arch Intern Med 2006; 166: della Rossa A et al. Scand J Rheumatol 2010; 39:
15 Saadoun D et al. Arch Intern Med 2006; 166: Nieters A et al. EPILYMPH. Gastroenterology 2006 Dec; 131 (16): RIESGO DE LINFOMA Criocrito > 0,6 gr/l: OR, 1,44 (95% CI, 1,02-2,00). Púrpura (vasculitis): OR, 4,3 (95% CI, 1,5-11,8). Hipogammaglobulinemia: OR, 6,7 (95% CI, 2,1-21,0). Seguimiento: 49,4 (±41.6) meses, 14% de fallecimientos. EPILYMPH. 5 países europeos, HCV RNA (+) , OR 1,82 (95% CI: 1,13-2,91). LBCG: OR, 2,19 (95% CI: 1,23-3,91). No con LLC, follicular, Hodgkin ó T. SMZL.
16 CUÁL ES EL ESTADO DE LA CUESTIÓN? CryoVasc importante morbilidad y mortalidad. Peor pronóstico: edad (> 60 años), varones, criocrito elevado y afectación renal. Causa de fallecimiento 1. Renal. 2. Hepática (cirrosis). 3. Enfermedad cardiovascular. 4. Infecciones. 5. Linfoma. Amenazante para la vida (hasta 14%): mortalidad hasta 66%.
17 LAS COHORTES FRANCESAS. NUEVOS Y VIEJOS CONCEPTOS.
18 CRYOVASC TIPO I. DATOS ESCASOS. Trejo O et al. Medicine (Baltimore) 2001;80:
19 FRENCH CRYOVASC SURVEY. TIPO I. Serie retrospectiva de 64 pacientes ( ). 20 MGUS, 36 tumores hematológicos (WM, MM, MZL, LLC, otros linfomas B). Afectación cutánea severa (necrosis y ulceras) y la mitad niveles elevados de crioglobulinas (1,55 rango 0,1-10,4 gr/l), y < frecuencia de glomerulonefritis. Terrier B et al. Medicine (Baltimore) 2013 Mar; 92:61-68.
20 CRYOVASC TIPO I Tasa de respuesta global 80-86% (manifestaciones vasculitis). Terrier B et al. Medicine (Baltimore) 2013 Mar; 92:61-68.
21 CRYOVASC TIPO I La supervivencia a 5 y 10 años fue 97% y 87%. Comparado con MGUS, cryo tipo I asociado a enfermedades hematológicas peor pronóstico. Terrier B et al. Medicine (Baltimore) 2013 Mar; 92:61-68.
22 CRYOVASC TIPO I El pronóstico de cryo tipo I no es tan malo, como previamente se había sugerido. Estudio heterogéneo enfermedades hematológicas y terapia. Terrier B et al. Medicine (Baltimore) 2013 Mar; 92:61-68.
23 CRYOVASC TIPO II/III NO-HCV 242 p. Seguimiento de 35 meses, con 17% fallecimiento. Incluyen 52 pacientes con enfermedad hematológica y 73 EAS (sobre todo SS). Causas: 1. Infecciones (50%). 2. Brote de vasculitis (19%). Terrier B et al. Ann Rheum Dis 2013 Mar; 72(3):
24 CRYOVASC TIPO II/III NO-HCV Terrier B et al. Ann Rheum Dis 2013 Mar; 72(3):
25 CRYOVASC TIPO II/III NO-HCV Terrier B et al. Ann Rheum Dis 2013 Mar; 72(3):
26 CRYOVASC TIPO II/III NO-HCV Terrier B et al. Ann Rheum Dis 2013 Mar; 72(3):
27 CRYOVASC TIPO II/III NO-HCV Terrier B et al. Ann Rheum Dis 2013 Mar; 72(3):
28 CRYOVASC TIPO II/III NO-HCV 2,6% 13,1% 29,6% 38,5% 5,2% 18,2% 30,7% Correlación con FFS 2009 r 0,82, p<0,001. Terrier B et al. Ann Rheum Dis 2013 Mar; 72(3):
29 CRYOVASC TIPO II/III NO-HCV Terrier B et al. Ann Rheum Dis 2013 Mar; 72(3):
30 CRYOVASC TIPO II/III HCV (+) 163 casos ( ). RNA (+). Único centro. Seguimiento de 54 meses. 21% fallecimientos, infección y cirrosis hepática avanzada. Terrier B et al. Arthritis Rheumatol 2011 Jun;63(6):
31 CRYOVASC TIPO II/III HCV (+) 1. Hepática (F3-F4): HR 5,31 (95% IC 2,53-11,14), p<0, SNC: HR 2,74 (95%IC 1,12-6,7), p=0, Renal: HR 1,91 (95%CI 0,94-3,87), p=0, Cardiaca: HR 4,2 (95%CI 0,96-18,35), p=0,038. Terrier B et al. Arthritis Rheumatol 2011 Jun;63(6):
32 CRYOVASC TIPO II/III HCV (+) HR 2,49 (95%CI 1,29-4,8), p=0,007) HR 10,8 (95%CI 3,63-32,14), p<0,001 Terrier B et al. Arthritis Rheumatol 2011 Jun;63(6):
33 CRYOVASC TIPO II/III HCV (+) Tratamiento combinado PEG-INF + RBV ribavirina buen pronóstico: HR 0,34 (95%IC 0,16-0,67), p<0,002. Inmunosupresores, peor pronóstico (ajustado severidad): HR 4,05 (95%CI 1,75-9,36), p<0,001. No asociados mal pronóstico: Corticoides: HR 1,79 (95%CI 0,77-4,16), p=0,17. Plasmaféresis: HR 1,90 (95% CI 0,90 5,22), p=0,09. Rituximab: HR 0,78 (95% CI 0,28 2,15),p=0,63. 2,15),p=0,63. Terrier B et al. Arthritis Rheumatol 2011 Jun;63(6):
34 CRYOVASC TIPO II/III HCV (+) Buen pronóstico global. Respuesta clínica (HR 0,1; 95% CI 0,04 0,23, 0,23, p<0,001). Respuesta inmunológica (HR 0,15; 95% CI 0,06 0,38, p<0,001). Respuesta virológica mantenida a los 6 meses (HR 0,19; 95% CI 0,07 0,52, 0,52, p<0,001). Terrier B et al. Arthritis Rheumatol 2011 Jun;63(6):
35 DATOS DE SUPERVIVENCIA *Hiperviscosidad en etiopatogenia (aunque no síntomas clásicos), ausencia de FR. 1 Datos referidos a 2 años.
36 LIFE-THREATING CRYOGLOBULINEMIA. 14% (n=29) de serie n=209. Criterios: glomerulonefritis MC con creatinina > 2 mg/dl (biopsia), hemorragia digestiva, isquemia intestinal, pancreatitis o colecistitis aguda, hemorragia pulmonar, isquemia cerebral o medular, o par craneal. 21 HCV (+), 4 HIV (+). 31% asociado a EAS. Outcome. 66% fallecieron tras 3,6 años. 100% de afectación intestinal y hemorragia pulmonar. Ramos-Casals M et al. Semin Arthritis Rheum 2006 Dec; 36(3):
37 LIFE-THREATING CRYOGLOBULINEMIA. Ramos-Casals M et al. Semin Arthritis Rheum 2006 Dec; 36(3):
38 LIFE-THREATING CRYOGLOBULINEMIA. Ramos-Casals M et al. Semin Arthritis Rheum 2006 Dec; 36(3):
39 LIFE-THREATING CRYOGLOBULINEMIA. Grupo control con MC leve, ajustado por edad y sexo. Casos severos era más frecuente la fiebre (29% vs 7%, p=0,017), cryo tipo II (100% vs 59%, p=0,008), niveles bajos C3 (55% vs 20%, p=0,001), y niveles altos de criocrito (11,4% vs 3,3%, p=0,004). Amital et al (2006), serie de 10 pacientes alveolitis asociada MC. 50% HCV (+), 1 Hodgkin. Fallo renal en 8. 6/8 fallecen (5 en el episodio, 1 a los 2 años del seguimiento por nuevo episodio similar). Ramos-Casals M et al. Semin Arthritis Rheum 2006 Dec; 36(3): Amital H et al. Clin Exp Rheumatol 2005; 23:
40 LIFE-THREATING CRYOGLOBULINEMIA: MATICES. GI+ más fallo renal (p=0,003), afectación cardiaca (p=0,006), vasculitis de mediano vaso (p=0,003), y niveles elevados de criocrito (p=0,07). Tras tratamiento, respuesta clínica, inmunológica y virológica global similar. Terrier B et al. Gut 2010; 59:
41 GLOMERULONEFRITIS CRIOGLOBULINÉMICA HCV (+) Serie multicéntrica (2007) de 146 glomerulonefritis MC + HCV (+) y 34 controles con MC (+), pero sin afectación renal. OS 90% a los 5 años y 80% a los 10 años. Seguimiento mediana 6,7 (3,6) años. Genotipo 1b (55%). Glomerulonefritis membranoproliferativa difusa más prevalente (83%). Crio MC tipo II (74,4%). Roccatello D et al. Am J Kidney 2007 Jan; 49(1):
42 GLOMERULONEFRITIS CRIOGLOBULINÉMICA HCV (+) Roccatello D et al. Am J Kidney 2007 Jan; 49(1):
43 GLOMERULONEFRITIS CRIOGLOBULINÉMICA HCV (+) Roccatello D et al. Am J Kidney 2007 Jan; 49(1):
44 GLOMERULONEFRITIS CRIOGLOBULINÉMICA HCV (+) Factores pronósticos. No manifestaciones clínicas y presencia o empeoramiento IR (estable 0,5 mg/dl), viremia y genotipo HCV. Relación con IR y brotes de vasculitis (p=0,004). Creatinina > 3,3 mg/dl (p<0,001), síndrome nefrítico agudo (p=0,001), edad > 50 años (p=0,01) asociados a IRC, diálisis o muerte. HTA en biopsia renal (p=0,002) y empeoramiento de la función renal al final de seguimiento (p=0,016). Roccatello D et al. Am J Kidney 2007 Jan; 49(1):
45 GLOMERULONEFRITIS CRIOGLOBULINÉMICA HCV (+) Multivariado. Riesgo de fallo renal terminal. Edad (HR, 1,05; 95%IC, 1,00-1,10). Creatinina sérica 2,5 mg/dl (HR, 1,43; 95% CI, 1,23-1,68), Proteinuria >3gr/24h (HR, 1,15; 95% CI, 1,02-1,30).
46 CONCLUSIONES 1. Cryo Vasc. EAS importante morbilidad y mortalidad: El pronóstico global a mejorado en los últimos años. OS 3 años, 91%; OS 5 años 83%; OS 10 años 72%.
47 CONCLUSIONES 2. Cryovasc tipo I. Existe afectación cutánea severa (hiperviscosidad). 50% niveles elevados de crioglobulinas < frecuencia glomerulonefritis. Supervivencia 5 y 10 años: 97% y 87%. Cryo tipo I asociado a enfermedades hematológicas (no MGUS) peor pronóstico. Tasa de respuesta de la vasculitis con regímenes de inmunoquimioterapia entre 80-86%. Infecciones: causa principal de fallecimientos.
48 CONCLUSIONES 3. Cryovasc tipo II/III no asociado a HCV. Causas de fallecimiento: infecciones (50%) y brotes (19%). Score propio, con aceptable calibración e importantes repercusiones clínicas. Variables: afectación pulmonar, gastrointestinal, CFRD < 60 ml/min y edad > 65 años.
49 4. Cryovas HCV (+). CONCLUSIONES Fibrosis hepática severa (score Metavir, F3-F4) es un importante factor pronóstico per sé (HR 5,31-10,8). La afectación del sistema nervioso central, renal y cardiaca también son variables relacionadas con la mortalidad. Puntuación FFS 2009 aplicado si Metavir 2. PEG-INF y ribavirina: buen pronóstico. Agentes inmunosupresores: peor pronóstico (ajustado a la severidad de la vasculitis).
50 CONCLUSIONES 4. Cryovas HCV (+). Corticoides, la plasmaféresis y el uso de rituximab no se asocian con mal pronóstico. Si el paciente alcanza una respuesta clínica, inmunológica, y virológica mantenida (a los 6 meses) la vasculitis se asocia con buen pronóstico.
51 CONCLUSIONES El pronóstico de cryovas está muy relacionado con el tipo inmunoquímico, las infecciones, el uso de inmunosupresores, presencia de comorbilidades (cirrosis, linfoma) y de HCV.
52 MUCHAS GRACIAS Be sincere, be brief, be seated. Frankling D. Roosevelt, 32º Presidente de EE.UU. ( ).
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