Tratamiento. Tratamiento de la hepatitis viral C aguda

CAPÍTULO III Tratamiento Este capítulo aborda los siguientes ítems: tratamiento de la hepatitis viral C aguda; protocolo de la terapéutica convencional de la hepatitis C crónica; drogas antivirales de acción directa boceprevir, telaprevir, desarrollo y consenso sobre sus indicaciones; tratamiento de la hepatitis crónica C con interferón pegilado y ribavirina efectos adversos y su manejo; importancia de los cofactores en la respuesta virológica al tratamiento antiviral convencional; coinfección HIV/HCV y conceptos relacionados a esos tópicos Tratamiento de la hepatitis viral C aguda Cerca de 80% de los casos de Hepatitis aguda C tiene presentación asintomática y anictérica, dificultando el diagnóstico. De los 20% hasta los 30% de los casos pueden presentar ictericia y de los 10% hasta los 20% síntomas inespecíficos. (1) Síntomas de infección aguda pueden comenzar cerca de 6 a 12 semanas después de la exposición al HCV. El ARN-HCV podrá ser identificado por el examen de amplificación del ácido nucleico (NAT) de modo precoz en cerca de dos semanas luego de la exposición al HCV. (2,3) La clarificación viral espontánea ocurre con más frecuencia en las primeras 12 semanas después del comienzo de la infección (20% a 25% de los casos). (4) Algunos factores del hospedero como paciente asintomático, joven, del sexo femenino, con polimorfismo tipo CC del gene IL28B han sido identificados como asociados a la clarificación viral espontánea después de la infección aguda por el HCV. (5) El tratamiento en la fase aguda de la infección tiene como objetivo reducir el riesgo de progresión para Hepatitis Crónica. Cuando tratada de modo precoz, las tasas de Respuesta Virológica Sostenida (RVS) alcanzan valores de los 80% a los 98%. (6) Para pacientes sintomáticos, se recomienda aguardar 12 semanas tras el comienzo de los síntomas, en el caso de no haber habido la clarificación viral espontánea (HCV-ARN negativo). (6) Para pacientes asintomáticos, se recomienda iniciar el Tratamiento luego del diagnóstico, en media 4 semanas después de la exposición, especialmente en las poblaciones de mayor riesgo (pacientes de hemodiálisis, usuarios de drogas endovenosas, expuestos a accidentes perforo-cortantes). El esquema recomendado por el Protocolo Clínico y Directrices Terapéuticas para Hepatitis Viral C del Ministerio de la Salud de Brasil 2011, (7) independiente del genotipo, es: Monoterapia con Interferón (IFN) Convencional en dosis diarios de inducción (a 2a en la dosis de 6MUI o a 2b en la dosis de 5MUI), vía Sub-Cutánea (SC) en las primeras 4 semanas, seguido de 3 MUI 3 x / semana por 20 semanas (hasta completar 24 semanas de Tratamiento); o IFN Convencional a 2 a o a 2 b, 3 MUI, 3x/ semana asociado a la Ribavirina (RBV) 15 mg/kg/día, Vía Oral, por 24 semanas para pacientes con mayor riesgo de intolerancia y/o mala adhesión a las dosis más elevadas de IFN Convencional. Del mismo modo se ha sugerido el esquema terapéutico de monoterapia con Interferón a Pegilado, en las dosis patrón, por 24 semanas. Los pacientes que no respondieren deberán recibir nuevo tratamiento como portadores de Hepatitis C crónica. (8,9) No existe ninguna medida específica eficaz para la reducción del riesgo de infección por el virus C de la Hepatitis después de exposición ocupacional. Lo mejor es prevenir accidentes. 17

Rev Panam Infectol 2013;15 (1 Supl 2):S17-49. Terapéutica convencional de la hepatitis crónica C - Protocolo La infección crónica por el virus de la hepatitis C (HCV) es una de las principales causas de enfermedad hepática crónica en todo el mundo. Su impacto es muy amplio, desde la enfermedad leve, con alteraciones histológicas mínimas, a la hepatitis crónica, fibrosis extensa y cirrosis con o sin carcinoma hepatocelular (CHC). La enfermedad hepática progresa a lo largo de décadas pero es acelerada en la presencia de varios factores como el consumo de alcohol, la diabetes mellitus, el virus de la inmunodeficiencia humana (HIV) o la coinfección con otros virus hepatotrópicos. Dependiendo de la presencia de cofactores, entre 10% y 40% de los enfermos con hepatitis crónica evolucionan para cirrosis. La muerte relacionada con las complicaciones de la cirrosis ocurre en una incidencia de cerca de 4% al año, mientras la incidencia estimada del CHC es de 1-5% al año. El tratamiento evolucionó considerablemente en las últimas dos décadas, así como los procedimientos diagnósticos y las medidas de prevención. Objetivos de la terapéutica En los enfermos con infección crónica por el HCV el objetivo de la terapéutica es la cura virológica. La erradicación del ARN del HCV, que persiste largo plazo después del tratamiento, es denominada de respuesta virológica sostenida (RVS). Una vez alcanzada, la RVS generalmente significa cura de la infección en más de 90% de los casos. En efecto, lograr una RVS está asociado a la disminución de la mortalidad independientemente de la causa, la reducción de la mortalidad relacionada con el hígado y sus complicaciones, así como de la necesidad de trasplante de hígado y de la incidencia de CHC. En los enfermos sin fibrosis avanzada antes del tratamiento, la RVS representa la cura. Para aquellos con fibrosis avanzada, particularmente cirrosis, la RVS constituye cura virológica asociada con mejores resultados, pero los eventos adversos, especialmente el desarrollo de CHC, todavía pueden ocurrir. Objetivo principal Erradicar el virus, siendo el endpoint la RVS. Objetivos secundarios Retrasar la progresión de la enfermedad y sus complicaciones; Minimizar el riesgo de CHC; Mejorar la histología hepática; Mejorar la calidad de vida; Prevenir la transmisión del virus; Reducir las manifestaciones extrahepáticas. Opciones terapéuticas El tratamiento convencional para todos los genotipos obliga al uso de terapéutica coordinada con interferón pegilado (IFN-PEG) y ribavirina (RBV) (cuadro 1). Para el genotipo 1, desde 2011, se usa la terapéutica triple. Con la doble terapéutica se obtiene RVS en 40-54% de los enfermos naïve, con genotipo 1, en las dosis y tiempo recomendables. La RVS es lograda en 65-82% de los enfermos infectados con genotipos 2 y 3, naïve, en las dosis y tiempo recomendables. Los principales factores predictivos de buena respuesta a la terapéutica son: Infección por los genotipos 2 o 3 del HCV; Polimorfismos genéticos ubicados en el cromosoma 19 (IL28B genotipo CC), particularmente en los enfermos infectados por HCV genotipo 1. Bajo estadio de fibrosis hepática; Carga viral < 400.000 800.000 UI/ml. Otros parámetros favorables son el uso de terapéutica en las dosis y tiempo recomendables, el sexo femenino, la edad inferior a los 40 años, la raza no negra, IMC normal o bajo, ausencia de resistencia a la insulina, valores elevados de ALT y ausencia de coinfección con otros virus hepatotrópicos. Cuadro 1. Características y dosis del interferón pegilado y de la ribavirina Interferón Pegilado (IFN-PEG) Los dos interferones pegilados alfa- 2a y alfa-2b están aprobados para el tratamiento de la hepatitis crónica C. El interferón alfa es una citoquina con propiedades antivirales, inmunomodeladoras y anti-inflamatorias. Dosis recomendada PegIFN alfa 2b: 1,5µg/kg SC, 1xsemana+ribavirina; 1,0µg/kg SC, 1x semana cuando monoterapia. PegIFN alfa 2a: 180µg/kg SC, 1x semana con ribavirina o en monoterapia. Ribavirina (RBV) La ribavirina está aprobada cuando usada en asociación con el interferón pegilado. La ribavirina, un análogo de la guanosina, mejora la clearance del virus, disminuye las tasas de recidiva y aumenta las tasas de RVS. Dosis recomendada 800 a 1400 mg/día oral de acuerdo con el peso y el genotipo. 18

Contraindicaciones de la terapéutica (EASL Clinical Practice Guidelines: Management of hepatitis C virus infection. Journal of Hepatology 2011;55:245-264) Absolutas Depresión, psicosis y epilepsia no controladas; Enfermedades autoinmunes no controladas; Cirróticos con Child-Pugh > 7 puntos; Embarazadas o parejas que no desean cumplir las normas de contracepción aconsejadas; Comorbilidades severas como hipertensión arterial o diabetes mal controladas, insuficiencia cardíaca y enfermedad pulmonar crónica obstructiva; Trasplantados renales, cardíacos y pulmonares; Hipersensibilidad a uno o ambos los fármacos. Relativas Índices hematológicos anormales (hemoglobina <13 g/dl en el hombre y <12 g/dl en la mujer, neutrófilos <1500/mm 3 y plaquetas <90000/mm 3 ); Creatinina sérica >1,5 mg/dl; Enfermedad coronaria significativa; Enfermedad tiroidea. El tratamiento de cirróticos descompensados o cirróticos con Child B cuyos parámetros se ubican bajo los límites recomendables puede ser evaluado en enfermos seleccionados y bajo monitorización apretada. Recomendación Pacientes deben ser evaluados en cuanto a la presencia de contraindicaciones absolutas y/o relativas antes del comienzo del tratamiento. Enfermos con contraindicación absoluta no deben ser tratados en su vigencia. Candidatos a la terapéutica Varios factores deben ser considerados cuando decidimos tratar un enfermo con hepatitis crónica C, incluyendo el estadio de la enfermedad, la historia natural, la eficacia de la terapéutica, el potencial de eventos adversos y la respuesta a tratamientos previos. Por lo general, todos los enfermos con evidencia biológica, virológica e histológica de infección deben ser considerados candidatos a la terapéutica (cuadro 2). Todos los enfermos naïve con enfermedad compensada son candidatos a la terapéutica. El tratamiento debe ser comenzado de pronto en los enfermos con F3-F4 y fuertemente considerado en aquellos con fibrosis moderada (F2). En los casos de enfermedad menos severa, la indicación es individualizada. Son igualmente candidatos al tratamiento con interferón pegilado y ribavirina los enfermos con genotipos no 1 que no obtuvieron respuesta con tratamiento anterior. Los enfermos con genotipo 1 que no lograron RVS deben ser tratados con terapéutica triple (ver en adelante). Evaluación pre-terapéutica Es fundamental establecer una relación causal Cuadro 2. Critérios de tratamiento de enfermos adultos com hepatitis crónica C Edad ARN HCV Biopsia hepática o Elastografia transitória Enfermedad hepática compensada Índices hematológicos y biológicos aceptables Contraindicaciones para tratamiento 18 años y Detectable y Fibrosis con score de Metavir > 2 y Bilirrubina <1.5 g/dl, INR <1.5, albumina> 3.4, plaquetas >75,000 /mm 3, sin encefalopatía o ascitis y Hemoglobina > 13 g/dl en el hombre e> 12 g/dl en la mujer, neutrófilos > 1500/mm 3 y creatinina sérica < 1.5 mg/dl y Ausentes y Enfermo manifiesta ganas de ser tratado y capacidad de adherir al tratamiento 19

Rev Panam Infectol 2013;15 (1 Supl 2):S17-49. entre la infección por el HCV y la enfermedad hepática y evaluar su gravedad. Otras causas de enfermedad hepática deben ser sistemáticamente excluidas, incluyendo coinfección con el HIV y/o otros virus hepatotrópicos. Comorbilidades como alcoholismo, enfermedades metabólicas o autoinmunes deben ser evaluadas. La exclusión de patología tiroidea es igualmente importante. Los parámetros basales virológicos deben ser determinados para decisión y monitorización de la terapéutica. Esta evaluación pre-tratamiento debe incluir: Historia médica, incluyendo complicaciones de enfermedad hepática, presencia de enfermedades extrahepáticas significativas y síntomas de hepatitis crónica C comprometedores de la calidad de vida; Historia de depresión y consumo de alcohol; Marcadores de lesión hepática y de síntesis hepática: ALT, AST, albumina, bilirrubina total y directa y tiempo de protrombina; Leucograma con contaje diferencial de células, hemoglobina, hematocrito y plaquetas; TSH; Creatinina sérica; Ferritina sérica y saturación de hierro; Inmunología: ANA, AML, AMA y gammaglobulinas; Glucosa sérica o hemoglobina glucosilada (HbA 1c ) en los diabéticos; Examen de embarazo; Serología HIV; Serologías para el VHA y VHB: AgHBs, anti- HBc, anti-hbs y anti-vha (total); Cuantificación de la carga viral: ARN del HCV, expresado en UI/ml; Genotipaje del HCV; Evaluación de los polimorfismos asociados con la IL28B, particularmente en los enfermos con HCV genotipo 1; Ecografía abdominal, biopsia hepática (especialmente sí genotipo 1) o elastografía transitoria (Fibroscan). Biopsia no es necesaria en los cirróticos que pueden hacer apenas elastografia; Terapéuticas previas y tipo de respuesta; Observación por Cardiología, Oftalmología o Psiquiatría cuando necesario (enfermedad cardíaca, diabetes o hipertensión o depresión). El genotipo del HCV condiciona la decisión terapéutica, el tiempo del tratamiento y la dosis de ribavirina. Con la doble terapéutica solo el genotipo 1-6, no el subtipo, necesita ser determinado. Tan solo pacientes con ARN del HCV detectable por alguna metodología disponible deben ser considerados para el tratamiento. El genotipaje debe ser hecho en el comienzo del tratamiento. A lo largo del tratamiento, las determinaciones del ARN del HCV deben ser realizadas en las semanas 4, 12 y 24 para evaluar la necesidad de adaptaciones. La respuesta virológica en cada fase del tratamiento, la respuesta al final del tratamiento (endpoint) y la RVS (24 semanas después del término del tratamiento) deben ser evaluados. (10) Los pacientes pueden ser clasificados en diferentes grupos de acuerdo con su resultado de respuesta virológica (tabla 1). (10) Tabla 1. Diferentes clases de pacientes de acuerdo con la respuesta virológica Perfil de respuesta Sigla Definición Respuesta Virológica Sostenida RVS ARN del HCV indetectable (< 50 UI/ml) 24 semanas después del final del tratamiento Respuesta Virológica Rápida RVR ARN del HCV indetectable en ensayo sensible (menos de 50 UI/ml) en la semana 4 de terapia, mantenida hasta el final del tratamiento Respuesta Virológica Precoz RVP ARN del HCV detectable en la semana 4 pero indetectable en la semana 12, mantenida hasta el final del tratamiento Respuesta Virológica Tardía RVT Caída de más de 2 log 10 de los niveles de ARN del HCV en la semana 12, ARN del HCV no detectable en la semana 24, mantenida hasta el final del tratamiento Respuesta Nula RN Caída de menos de 2 log 10 de los niveles de ARN del HCV en la semana 12 de terapia cuando comparados los niveles de ARN del HCV antes del comienzo del tratamiento Respuesta Parcial RP Caída de más de 2 log 10 de los niveles de ARN del HCV en la semana 12 cuando comparados los niveles de ARN del HCV antes del comienzo del tratamiento, pero detectable en la semana 24 Perdida de la Respuesta Reaparición del ARN del HCV en algún momento del tratamiento después respuesta virológica 20

Cuadro 3. Esquemas terapéuticos estandard Genotipo 1 y 4 PegIFN alfa-2a PegIFN alfa-2b PegIFN (dosis semanal) 180 mg 1.5 m/kg RBV dosis (diaria) 1000 mg sí < 75 kg 1200 mg sí > 75 kg 800 mg sí < 65 kg 1000 mg sí > 65 hasta 85 kg 1200 mg sí > 85 hasta 105 kg 1400 mg > 105 kg Tiempo 48 semanas 48 semanas Genotipo 2/3 PegIFN alfa-2a PegIFN alfa-2b PegIFN (dosis semanal) 180 mg 1.5 m/kg RBV dosis (diaria) 800 mg 800 mg Tiempo 24 semanas 24 semanas Regimennes terapéuticos: Qué terapéutica? Qué enfermo? La terapéutica combinada con interferón pegilado y ribavirina fue, hasta 2011, el standard of care del tratamiento de la hepatitis crónica C. Este esquema se mantiene actual para todos los enfermos con genotipos no 1. La aprobación de nuevos fármacos vino alterar las recomendaciones de tratamiento para los enfermos infectados por el genotipo 1 (ver en adelante). Vamos considerar el tratamiento preconizado hasta 2011 para todos los genotipos. En nuestra opinión, en casos definidos, la doble terapéutica podrá constituir, aún, opción para tratamiento de enfermos con genotipo 1 del HCV. Dos interferones pegilados están aprobados y deben ser usados en asociación con la ribavirina. HCV RNA Límite de deteccion < 50 (IU/ml) La dosis de ribavirina es de 15 mg/kg/día para los enfermos con genotipos 1 y 4-6 y de 800 mg/día en los enfermos con genotipos 2 y 3. En los enfermos genotipo 1 con baja carga viral (400.000-800.000 UI/ml), e indetectabilidad del ARN hasta la 4ª semana es posible abreviar el tiempo del tratamiento para 24 semanas. Enfermos con genotipo 2 o 3 y factores predictivos de baja respuesta deben tomar la ribavirina ajustada al peso en la dosis de 15 mg/kg/día (EASL). Los regímenes terapéuticos dependen del genotipo Fase 1 (24-48 h) Fase 2 RVR EVR DVR Clearance de células infectadas 0 1 4 12 24 48 72 Probabilidad RVS RVR - Respuesta Virológica Rápida; EVR - Respuesta Virológica Precoz; DVR - Respuesta Virológica Tardia Likelihood of SVR according to viral response in the first weeks of therapy Figura 1. Probabilidad de obtención de RVS en función de la respuesta a lo largo del tratamiento. Fuente: Adaptado EASL - Clinical Practice Guidelines: Management of hepatitis C virus infection. 2011. del HCV, del tipo de interferón usado y del peso del enfermo. En el cuadro 3 se puede observar el régimen estándar utilizado hasta 2011. Se debe subrayar que, actualmente, el tratamiento es guiado por los valores de las cargas virales obtenidos en momentos precisos del tratamiento. El tiempo de la terapéutica depende de la respuesta virológica a lo largo del tratamiento, factor condicionante de la RVS (figura 1). Monitorización de la eficacia terapéutica La monitorización de la eficacia terapéutica se basa en las determinaciones seriadas de los niveles 21

Rev Panam Infectol 2013;15 (1 Supl 2):S17-49. séricos de ARN del HCV. Se puede definir varios tipos de respuesta (tabla 1): Respuesta Virológica Rápida: ARN HCV indetectable en la 4ª semana; Respuesta Virológica Precoz: ARN HCV detectable en la 4ª semana, pero indetectable en la 12ª semana; Respuesta Virológica Tardía: Reducción superior a 2 log de la viremia en la 12ª semana con ARN HCV detectable; viremia indetectable en la 24ª semana; Respuesta Virológica Completa: ARN HCV indetectable al final del tratamiento; Respuesta Virológica Parcial: Disminución 2log 10 en el ARN HCV en la 12ª Semana pero detectable a la 12 y a la 24 semanas; Respuesta Virológica Sostenida: ARN HCV indetectable 24 semanas después del cierre del tratamiento; Respuesta Nula: Reducción inferior al 2 log del ARN HCV a la 12ª semana. La monitorización de la tasa de clearance viral es fundamental porque es un factor predictivo de respuesta a la terapéutica, permite optimizar a tiempo de la terapéutica y definir momentos de interrupción del tratamiento en caso de mala respuesta (stopping rules). Estas reglas para interrupción de la medicación evitan exposición innecesaria al PegIFN y ribavirina y permiten reducción de los costos y de la toxicidad. Para efecto de la monitorización, la carga viral del HCV debe ser determinada antes del tratamiento y en las semanas 4, 12, 24 y en el fin del tratamiento. La evaluación de respuesta virológica sostenida (cura) se hace por la determinación de la carga viral 24 semanas después del cierre del tratamiento. La respuesta bioquímica, normalización de la ALT, generalmente acompaña la respuesta virológica. La terapéutica debe ser interrumpida a las 12 semanas, en todos los enfermos, independientemente del genotipo, sí la reducción del ARN HCV es inferior la 2log 10 UI/ml. Se a la semana 24 la viremia sigue positiva el tratamiento debe igualmente ser terminado (stopping rules). A pesar de que el plano terapéutico patrón sea de 24 y 48 semanas, respectivamente, para los enfermos infectados con los genotipos 2/3 y 1/4, su tiempo 22 HCV-ARN Semana 12-16 semanas de terapéutica* 0 puede ser optimizado de acuerdo con la respuesta virológica. En los enfermos con respuesta virológica rápida el tratamiento puede, en ciertos casos, ser encortado. En los enfermos sin respuesta virológica rápida, con ARN HCV detectable a las 4 semanas, pero indetectable a la 12ª semana (respuesta virológica precoz), la terapéutica debe extenderse hasta las 48 semanas, independientemente del genotipo. En los enfermos con respuesta virológica tardía (baja >2log 10 del ARN-HCV a las 12 semanas pero carga viral apenas negativa a las 24 semanas) el tratamiento es, generalmente, prolongado. Tratamiento en enfermos con genotipos 2/3 Los enfermos con respuesta virológica rápida y baja carga viral (<400,000-800,000UI/ml) pueden encortar a tiempo de la terapéutica para 16 semanas, a pesar de que existe un riesgo aumentado de recidiva. Sin embargo, la terapéutica debe mantenerse siempre Tiempo del tratamento en enfermos con genotipos 2 y 3 Neg (RVR) 24 semanas de terapéutica 4 12 Pos Risk factors (fibrosis, IR) Pos < 2 log baja o positiva na semana 24 Pos > 2 log baja sino Respuesta Virológica Tardia (DVR) Neg (EVR) 48 semanas de terapéutica Stop Tx Journal of Hepatology 2011 vol. 55 Figura 2. Tiempo del tratamiento en enfermos con genotipos 2 y 3. Fuente: Adaptado EASL - Clinical Practice Guidelines. Management of hepatites C virus infection. 2011. 24 semanas en los enfermos con fibrosis avanzada, cirrosis, resistencia a la insulina, síndrome metabólico o esteatosis hepática severa. Los enfermos que presenten respuesta virológica precoz deben ser tratados durante 48 semanas. En el caso de los enfermos presentaren respuesta virológica tardía o asociados la mala respuesta deben ser tratados por 72 semanas (figura 2).

Tratamiento en enfermos con genotipos 1 o 4 Los enfermos con genotipo 1 son tratados, en general, durante 48 semanas. Para los enfermos que presentan respuesta virológica precoz o tardía el tratamiento debe ser mantenido durante 48 o 72 semanas, respectivamente (figura 3). Los enfermos con genotipo no-1 que no respondieron a la doble terapéutica pueden ser tratados de nuevo con el mismo régimen terapéutico teniendo en cuenta la inexistencia de otras alternativas terapéuticas. La terapéutica de manutención no está recomendada para ninguno de los grupos de enfermos. HCV-ARN Semana 0 Tiempo del tratamento en enfermos con genotipo 1 Neg (RVR) 4 12 Pos 24 semanas de terapéutica, somente se LVL* at baseline *LVL V <400.000-800.000 IU/ml Pos < 2 log baja Pos > 2 log baja Neg (EVR) 48 semanas de terapéutica Figura 3. Tiempo del tratamiento en enfermos con genotipos 1. Fuente: Adaptado EASL - Clinical Practice Guidelines. Management of hepatites C virus infection. 2011. Enfermos con respuesta virológica rápida y baja carga viral (<400,000-800,000UI/ml) pueden encortar a tiempo de la terapéutica para 24 semanas. Monitorización pos-terapéutica Los enfermos no cirróticos con RVS deben ser evaluados a las 48 y a las 96 semanas. Se presentan ALT normal y ARN HCV indetectable, pueden tener alta. Teniendo en cuenta que el hipotiroidismo puede ocurrir después la suspensión de la terapéutica, los niveles de TSH, T3 y T4-livre deben ser dosados un año después del fin del tratamiento. Los enfermos cirróticos con RVS deben mantenerse en vigilancia y deben hacer estadiamiento endoscópico de hipertensión portal (cada 1-2 años) y screening semestral, por ecografía, de carcinoma hepatocelular. Los enfermos con genotipo 1 que no respondieron a la doble terapéutica no deben recibir nuevo tratamiento con el mismo régimen terapéutico y deben ser candidatos a la triple terapéutica. Stop Tx 72 semanas de terapéutica 24 Pos (PR) Neg (DVR) Journal of Hepatology 2011 vol. 55 Bibliografía consultada Antaki N, Craxi A, Kamal S, Moucari R, Van der Merwe S, Haffar S et al. The neglected hepatitis C virus genotypes 4, 5 and 6: an international consensus report. Liver Int 2010;30:342 355. Bacon BR, Gordon SC, Lawitz E, Marcellin P, Vierling JM, Zeuzem S et al. HCV RESPOND-2 final results: high sustained virologic response among genotype1 previous nonresponders and relapsers to peginterferon/ribavirin when retreated with boceprevir plus PegIntron/ ribavirin. Hepatology 2010;52:430A. Fried MW, Shiffman ML, Reddy KR, Smith C, Marinos G, Goncales FL et al. Peginterferon alfa-2a plus ribavirin for chronic hepatitis C virus infection. New Engl J Med 2002;347:975 982. Hadziyannis SJ, Sette H, Morgan TR, Balan V, Diago M, Marcellin P et al. Peginterferon-alpha 2a and ribavirin combination therapy in chronic hepatitis C a randomized study of treatment duration and ribavirin dose. Ann Intern Med 2004;140:346 355. Manns MP, Wedemeyer H, Cornberg M. Treating viral hepatitis C: Awad T, Thorlund K, Hauser G, Stimac D, Mabrouk M, Gluud C. Proceed with caution peginterferon alpha-2a versus peginterferon alfa-2b in chronic hepatitis C. A systematic review of randomized trials reply. Hepatology 2010;52:2241 2242. Awad T, Thorlund K, Hauser G, Stimac D, Mabrouk M, Gluud C. Proceed with caution peginterferon alpha-2a versus peginterferon alfa-2b in chronic hepatitis C. A systematic review of randomized trials reply. Hepatology 010;52:2241 2242. Sarrazin C, Susser S, Doehring A, Lange CM, Muller T, Schlecker C et al. Importance of IL28B gene polymorphisms in hepatitis C virus genotype 2 and 3 infected patients. J Hepatol 2011;54:415 421. Poynard T, Colombo M, Bruix J, Schiff E, Terg R, Flamm S et al. Peginterferon alfa-2b and ribavirin: effective in patients with hepatitis C who failed interferon alfa/ribavirin therapy. Gastroenterology 2009;136:1618 1628. Jensen DM, Marcellin P, Freilich B, Andreone P, Di Bisceglie A, Brandao-Mello CE et al. Re-treatment of patients with chronic hepatitis C who do not respond to peginterferon-alpha 2b a randomized trial. Ann Intern Med 2009;150:W97 W528. Friedrich-Rust M, Ong MF, Martens S, Sarrazin C, Bojunga J, Zeuzem S et al. Performance of transient elastography for the staging of liver fibrosis: a meta-analysis. Gastroenterology 2008;134:960 974. Castera L, Forns X, Alberti A. Non-invasive evaluation of liver fibrosis using transient elastography. J Hepatol 2008;48:835 847. Parkes J, Guha IN, Roderick P, Harris S, Cross R, Manos MM 23

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Drogas antivirales de acción directa En el año del 2011, se propuso una nueva terapia, que concierta un inhibidor de las proteasas (boceprevir o telaprevir) con PEG-IFN/RBV como el tratamiento de elección para estos pacientes. Este acuerdo de régimen de triple terapia intenta alcanzar un nivel más grande de Respuesta Virológica Sostenida (RVS) y, por lo tanto, mayor éxito terapéutico en la eliminación del HCV. La duración del tratamiento anterior era de 48 semanas para infecciones por el HCV genotipo 1 y 24 semanas para os genotipos de HCV 2 y 3. Adaptaciones en la duración de la terapia han sido propuestas ya sea en el sentido de reducción, ya sea en la extensión del tiempo de duración del tratamiento, por su costo y efectos adversos del tratamiento, sin afectar las tasas de respuesta. En el contexto del tratamiento PEG-IFN/RBV, el abordaje basado en el tratamiento señala como marcos: la respuesta rápida virológica (RVR: clearance viral en 4 semanas de tratamiento), un comienzo completo de respuesta virológica (crvp: clearance viral en la semana 12) y una respuesta virológica precoz parcial (prvp: por lo menos 2 log 10 reducción de la carga viral en la semana 12). (11) Aun así, con terapia basada en inhibidor de proteasa, nuevas definiciones evolucionaron para determinar la respuesta virológica al tratamiento (tabla 2). El tratamiento convencional del HCV se ha basado en la administración de interferón pegilado (peg-ifn) y ribavirina (RBV) que actúan estimulando mecanismos endógenos para la eliminación del virus e interfieren de manera no especifica en la replicación viral. (12) En los pacientes con infección por HCV genotipo 1 la administración combinada de peg-ifn y RBV durante 48 semanas se asocia con una respuesta viral sostenida (RVS, carga viral negativa a 24 semanas de finalizado el tratamiento) del 40-50%. La RVS es menor en pacientes de raza negra, descendiendo a 19-28%. Aquellos pacientes que logran RVS se benefician con disminución del grado de fibrosis, menos complicaciones relacionadas con la enfermedad hepática crónica y mejoría de la calidad de vida. Esto ha motivado la búsqueda de nuevas drogas antivirales de acción directa (AAD) que permitan una mayor tasa de RVS. Con el mejor entendimiento del ciclo vital del HCV, se han desarrollado nuevos AAD con resultados promisorios, que actúan en la entrada del HCV, translación del HCV-ARN, ensamblaje del virus y posterior liberación. Ciclo vital del HCV El genoma del HCV esta compuesto por una cadena simple de ARN de polaridad positiva de 9.6-kb que codifica una larga poliproteína. El ciclo vital del HCV comienza con la entrada del HCV en los hepatocitos del huésped por endocitosis mediada por un receptor especifico. Posteriormente, se produce la denudación del virus con la liberación del ARN de cadena simple en el citoplasma que es procesada por proteasas celulares y virales codificadas para producir, al menos, 10 proteínas estructurales y no estructurales (NS) (figura 4). En los extremos, el HCV contiene regiones no codificantes (no traducidas) altamente estables denominadas 5 y 3 UTR (untranslated regions). Estas regiones no codificantes son necesarias para la replicación e iniciación de la síntesis proteica. En la región 5 UTR se encuentra el lugar de unión del ribosoma para comenzar la transcripción de proteínas virales; mientras que en la región 3 UTR se sitúan los elementos esenciales para la transcripción y replicación viral. La zona intermedia contiene la poliproteína de 3.011 aminoácidos que es fragmentada por las proteasas virales y del huésped. Entre las proteínas estructurales se encuentran las glicoproteínas de envoltura E1 y E2, esenciales para la entrada del virus y la fusión con la Tabla 2. Definición de respuesta virológica en tratamiento cambiado Sigla Término Definición PEGIFN/RBV Peg Interferón y Ribavirina RVS Respuesta Virológica Sostenida HCV ARN negativo en 6 meses luego del cierre de la terapia RVR Respuesta Virológica Rápida Niveles de ARN negativos en la semana 4 RVP Respuesta Virológica Precoz <2 log 10 caída en 12 semanas prvp Respuesta Virológica Precoz parcial >2 log 10 caída en 12 semanas crvp Respuesta Virológica Precoz completa Clarificación viral en la semana 12 IP+PEGIFN+RBV Inhibidor de la Proteasa + PEG Interferón y Ribavirina ervr Respuesta Virológica Rápida Extendida Clarificación del HCV ARN en las semanas 4 y 12 del régimen con TPV* RVP Respuesta Virológica Precoz Eliminación rápida viral en la semana 8 mantenida hasta la semana 24 para régimen con BOC** Terapéutica en Pacientes experimentados Recidivantes Clarificación viral bajo terapia más reaparición subsecuente luego de la interrupción del tratamiento Respondedores nulos <2 log 10 baja del HCV ARN en la semana 12 Respondedores Parciais >2 log 10 baja del HCV ARN en la semana 12 *TPV = Telaprevir, **BOC = Boceprevir 25

Rev Panam Infectol 2013;15 (1 Supl 2):S17-49. Figura 4. Estructura del vírus de la hepatitis C. membrana celular. Las proteínas NS son fundamentales en el ciclo replicativo del HCV. La NS3 serinoproteasa y la ARN polimerasa ARN-dependiente, codificada por la región NS5, son cardinales para la maduración y replicación viral, consecuentemente, son blanco para el diseño de AAD. Finalmente la encapsulación del genoma sucede en el retículo endoplásmico, y luego las nucleocapsides son envueltas en el aparato de Golgi antes de ser liberados al espacio pericelular mediante exocitosis. Boceprevir: Acción antiviral La siguiente revisión se enfocará en el inhibidor de proteasa NS3/4A, boceprevir, analizando su mecanismo de acción, efecto anti-hcv y la resistencia viral. Actualmente son muchos los AAD en desarrollo, incluyendo tanto a inhibidores de proteasa como de polimerasa. Los únicos fármacos aprobados a la fecha son dos inhibidores de la proteasa NS3/4A del HCV, el boceprevir (BOC) y el telaprevir (TVR). La NS3/4A del virus esta compuesta por una serinoproteasa (NS3) y un cofactor (NS4A) que facilita la acción de la serinoproteasa, su función es catalizar el proceso post-translacional de la región NS3-NS5 de la poliproteína del HCV, proceso fundamental para la replicación viral. La proteasa NS3 cliva las uniones NS4A-NS4B, NS4B-NS5A y NS5A- NS5B. Los productos liberados forman un complejo replicativo responsable de la activación de la polimerasa y consiguiente formación de ARN viral. Al cumplir un rol esencial en el proceso de la replicación del HCV, la NS3/4A emerge como un objetivo ideal para los AAD. Estos inhibidores de la proteasa NS3/4A presentan una potente acción antiviral pero también presentan una baja barrera genética de resistencia, predisponiendo a la selección de mutaciones de resistencia y de escape virológico durante la monoterapia. El desarrollo de resistencia disminuye notoriamente cuando son administrados en forma conjunta con peg-ifn y RBV, pudiendo eliminarse completamente con la combinación de fármacos con mecanismos de acción diferentes, tal cual la experiencia en el campo del virus de la inmunodeficiencia humana (HIV). Ensayos clínicos com boceprevir (SCH 503034) El primer estudio in vitro fue realizado por Malcom y col. (13) quienes demostraron una importante actividad antiviral del Boceprevir (BOC) en replicones del HCV resultando en una disminución en los niveles de ARN de 1.5 a 2 log y de 3.5 a 4 log a las 72 horas y 15 días, respectivamente. En éste sistema, el tratamiento combinado de BOC y peg-ifn indujo mayor supresión del HCV que aquellas tratadas con cualquiera de los fármacos individualmente. El efecto de la combinación de éstos fármacos impresionó ser aditivo más que sinérgico. Estos resultados fueron el puntapié inicial que permitió iniciar ensayos clínicos con BOC combinado a peg-ifn y RBV. (14-15) Estudios Fase 1 El primero de estos estudios fue un ensayo clínico Europeo randomizado, multicéntrico y abierto. (16) Se incluyeron 26 pacientes con HCV genotipo 1a o 1b que previamente no habían logrado una respuesta virológica temprana (RVT, carga viral negativa a la semana 12 de tratamiento) con peg-ifn con o sin RBV. Los pacientes fueron randomizados a recibir, durante tres periodos diferentes, monoterapia con BOC (200 o 400 mg cada 8 26

horas) durante 1 semana, peg-ifn 2b 1.5 μg/kg semanal durante 2 semanas y una combinación de boceprevir y peg-ifn 2b por 2 semanas. Cada tratamiento estuvo separado por un intervalo de al menos 2 semanas. La terapia combinada obtuvo una mayor reducción de la carga viral que ambas drogas administradas como monoterapia. Los pacientes que recibieron peg-ifn y BOC 200 mg cada 8hs presentaron una reducción promedio del HCV-ARN de -2.28 ± 1.03 log 10, mientras que los tratados con peg-ifn y BOC 400 mg cada 8 horas obtuvieron una reducción de -2.68 ± 1.12 log 10. Este primer estudio no reveló interacciones farmacocinéticas importantes entre el BOC y el peg-ifn. A su vez el BOC fue bien tolerado, independientemente de la dosis administrada, ya sea como monoterapia o combinado con peg-ifn, no reportándose efectos adversos significativos asociados al BOC. Estudios Fase 2 Con los resultados previamente descriptos, se diseñó un estudio fase 2 con la intención de determinar la dosis óptima del BOC, definir la necesidad de RBV en combinación con peg-ifn y BOC, y evaluar la duración del tratamiento en una población no respondedora al peg-ifn/rbv (NR). (17) El estudio incluyó 357 pacientes que no alcanzaron a negativizar el virus en la semana 12 de tratamiento con peg-ifn/rbv o no presentaron una RVT. Los pacientes fueron tratados con peg-ifn/ RBV más placebo, peg-ifn/rbv más BOC en dosis ascendentes (100/200/400/800 mg) cada 8 horas o peg-ifn/rbv más BOC 400 mg cada 8 horas. Luego de un análisis interino, el protocolo fue reformado y todos los pacientes respondedores (definidos como carga viral < 10.000 UI/mL) recibieron peg-ifn/rbv y boceprevir 800 mg 3 veces por día durante 24 semanas. A pesar de que la RVS global fue pobre, el estudio permitió establecer varios conceptos importantes en relación al tratamiento con BOC en pacientes NR. Primero, para el tratamiento de NR la utilización de RBV junto con BOC es necesaria para obtener una mayor tasa de respuesta. Segundo, se estableció que la dosis de BOC de 800 mg cada 8 horas combinada con peg-ifn/rbv es segura. Estos resultados motivaron el diseño del ensayo clínico fase 2 SPRINT-1 (Serine Protease Inhibitor Therapy-1) que evaluó el BOC (800 mg c/8hs) en combinación con peg-ifn/rbv en pacientes HCV genotipo 1 naïve de tratamiento. (18) El estudio involucró 595 pacientes aleatorizados de la siguiente manera: 2 tratamientos cortos de 28 semanas y otros 2 largos de 48 semanas; a su vez, los tratamientos corto y largo tenían 2 brazos diferentes, uno con una fase inicial de 4 semanas (denominada lead-in) con peg-ifn α2b 1,5 μg/kg y RBV 800-1.400 mg/día (PR) sin BOC y en el otro brazo se incluían los 3 fármacos desde el inicio (PRB) (figura 5). El quinto brazo era el grupo control con tratamiento estándar peg-ifn y RBV (800-1.400 Figura 5. Diseño del estudio SPRINT-1. Adaptado de Kwo et al. 2010. (18) 27

Rev Panam Infectol 2013;15 (1 Supl 2):S17-49. mg/día) durante 48 semanas. Finalmente, una segunda parte del estudio incluyó un grupo de pacientes con bajas dosis de RBV (400-1000 mg) junto con peg-ifn y BOC tratados durante 48 semanas. El fundamento por el cual se administró peg-ifn y RBV durante 4 semanas (lead-in phase) fue para evaluar si esa fase inicial podría prevenir la aparición de mutaciones resistentes al BOC. Este fundamento está basado en el hecho de que el peg-ifn y RBV alcanzan una concentración óptima a la semana 4 activando la respuesta inmune innata del huésped y la consecuente disminución de la carga viral. De esta manera se minimizaría el período durante el cual el BOC actuaria como monoterapia funcional, disminuyendo así la potencial aparición de cepas resistentes. A su vez, la estrategia de lead-in permitiría identificar a los pacientes no respondedores a peg-ifn y RBV previo a recibir cualquier droga de AAD. Aproximadamente se incluyeron 100 pacientes en cada brazo, el 14-19% y el 6-9% de los pacientes eran afroamericanos y cirróticos, respectivamente. Las tasas de RVS se pueden apreciar en la figura 5. Los brazos en los que se incluyó BOC presentaron una mayor RVS cuando se los comparó con el brazo control. En el brazo de 28 semanas de triple terapia la RVS fue de 56% para el grupo que incluía la fase lead-in mientras que para el grupo PRB28 fue de 54%. En aquellos pacientes tratados por 48 semanas, la RVS fue de 75% para el grupo que incluía la fase lead-in y 67% para el brazo PRB48. En el análisis del subgrupo de pacientes afroamericanos, los que recibieron triple terapia presentaron una RVS de hasta el 53%. Si bien se trato de un subgrupo pequeño, los resultados representan una mejoría considerable al compararse con los resultados históricos del tratamiento estándar con peg-ifn/rbv. En el grupo con bajas dosis de RBV la tasa de RVS fue del 36%, comprobándose una vez más que la RBV es fundamental en el tratamiento ya que disminuye la recidiva. Al analizarse la respuesta viral rápida (RVR, carga viral negativa a la semana 4 de tratamiento), se observó que fue significativamente superior en los grupos que recibieron triple terapia en comparación con el brazo control. En este estudio, RVR y RVT fueron definidos según las semanas de administración de BOC, por ende, en los brazos que presentaban lead-in, los resultados de RVR y RVT representaban las semanas 8 y 16 de terapia total, respectivamente. En el brazo de 28 semanas de tratamiento la RVR para los grupos con y sin lead-in fue del 60% y 39%, respectivamente. En el brazo de 48 semanas de tratamiento, la RVR fue del 64% para el grupo con lead-in y del 37% para el grupo PRB48. Independientemente del grupo de tratamiento, el lograr una RVR fue altamente predictivo de RVS. A su vez, la RVS pudo ser predicha por el grado de respuesta a peg- IFN/RBV durante las primeras 4 semanas de lead-in. La disminución de >1.5 log 10 durante la fase lead-in se correspondió con una alta tasa de RVS luego del agregado de BOC independientemente de la duración del tratamiento. Los efectos adversos mayormente reportados fueron náuseas, vómitos, anemia y disgeusia, siendo más frecuentes en los grupos que incluían boceprevir. A su vez, la tasa de discontinuación del tratamiento fue mayor en el grupo de triple terapia que en el de tratamiento estándar (26%-40% vs. 15%). Estudios Fase 3 Los estudios de fase 3, SPRINT-2 y RESPOND-2, nos permitieron conocer mejor el manejo de BOC en combinación con peg-ifn/rbv. (19,20) El SPRINT-2 se trató de un estudio internacional, doble ciego y randomizado que incluyó una cohorte de 1.097 pacientes con HCV genotipo 1. En este estudio se evaluó el uso de BOC (800 mg c/8 horas) de manera independiente entre los pacientes de raza negra (n = 159) y los de raza no negra (n = 938). Se aleatorizaron en 3 grupos (figura 6), todos recibieron peg-ifn/rbv como fase lead-in. Posteriormente se los dividió de la siguiente manera, el grupo 1 recibió placebo más 44 semanas de peg-ifn/rbv (control); el grupo 2 recibió BOC más peg IFN/RBV por 24 semanas. En aquellos pacientes con HCV-ARN no detectable entre las semanas 8 y 24 se suspendió el tratamiento a la semana 28, mientras que los que mantenían HCV-ARN detectable en cualquier visita desde la semana 8 pero negativa a la semana 24 continuaron con peg-ifn/rbv hasta completar 48 semanas (tratamiento guiado según respuesta, TGR); el grupo 3 recibió boceprevir más peg-ifn/rbv durante 44 semanas. La RVS en la cohorte de raza no negra fue superior en los grupos que incluyeron BOC, 67% en el brazo de TGR, 68% en el brazo de BOC y peg-ifn/rbv durante 44 semanas, mientras que en el grupo control fue del 40% (P<0.001 para ambos grupos) (figura 7). En los pacientes de raza negra la RVS fue del 42% en el TGR, 53% en el grupo de duración fija y 23% en el grupo control, respectivamente. Un total de 54% de los pacientes de raza no negra que recibieron BOC lograron una RVR (HCV-ARN indetectable a la semana 8, se eligió este intervalo debido a la fase lead-in). Por lo contrario, solo el 20% de los pacientes de raza negra con BOC lograron una RVR. Independientemente de la raza, entre los pacientes con RVR, la RVS fue del 88% en el brazo de TGR, 90% en el de duración fija y del 85% en el grupo control, comparado con las tasas de RVS del 36%, 40%y 30%, respectivamente, si la carga viral permaneció detectable a la semana 8. Además, en un subanálisis, los grupos que contenían BOC evidenciaron una RVS aceptable en los pacientes que presentaban fibrosis avanzada, carga viral alta y 28

Figura 6. Diseño del estudio SPRINT-2. Adaptado de Poordad et al. 2011. (19) raza negra, variables que impactan negativamente en la tasa de respuesta al tratamiento estándar. La FDA (Food and Drug Administration) recomienda que los pacientes con cirrosis descompensada no deberían recibir TGR, aunque esta recomendación esta basada en datos limitados y requiere mayor exploración. Interesantemente y difiriendo del diseño del SPRINT-2, la FDA también recomienda que los pacientes con respuesta Figura 7. Respuesta viral sostenida del estudio SPRINT-2. Adaptado de Poordad et al. 2011. (19) virológica lenta (HCV-ARN detectable a la semana 8) reciban triple terapia por 32 semanas precedidas por la fase lead-in, seguida de 12 semanas de peg-ifn/ RBV. Asimismo recomiendan que todo tratamiento debe ser discontinuado si el HCV-ARN es > 100 IU/mL a la semana 12 o > 10 a 15 UI/mL en la semana 24. Los efectos adversos mas comúnmente reportados en todos los grupos fueron fatiga, cefalea y náuseas. La disgeusia fue reportada más del doble de las veces en los pacientes que recibieron BOC que en los controles. En el 49% de los pacientes se reportó anemia, mientras que en los controles fue tan solo del 29%. Consecuentemente, el 43% de los receptores de BOC recibieron eritropoyetina mientras que en los controles solo el 24%. La eficacia del BOC también ha sido evaluada en pacientes previamente tratados y que no lograron eliminar el HCV. En el estudio RESPOND-2 (Retreatment with HCV Serine Protease Inhibitor Boceprevir and Pegintron/Rebetol), se incluyeron un total de 403 pacientes entre respondedores parciales (aquellos en los que el HCV-ARN disminuyó al menos 2 log UI/mL a la semana 12 pero permaneció 29

Rev Panam Infectol 2013;15 (1 Supl 2):S17-49. Figura 8. Diseño del estudio RESPOND-2. Adaptado de Bacon et al. 2011. (20) detectable a la semanas 24) y pacientes con recaída (los que negativizaron la carga viral durante el tratamiento pero que se positivizó una vez suspendido). A diferencia de los estudios con TVR, en éste estudio no fueron incluidos los respondedores nulos (pacientes que no presentaron una disminución del HCV-ARN de al menos 2 log UI/mL a la semanas 12). Todos los pacientes recibieron peg-ifn/rbv durante 4 semanas (fase lead-in) siendo luego randomizados en tres grupos (figura 8): grupo 1 completó 44 semanas más con peg-ifn/rbv (control); grupo 2 recibió BOC y peg-ifn/rbv durante 32 semanas, aquellos pacientes con HCV-ARN detectable a la semana 8 recibieron placebo y peg-ifn/rbv durante 12 semanas más (TGR); grupo 3 recibió un tratamiento fijo de BOC más peg-ifn/rbv durante 44 semanas. La tasa de RVS global fue del 21%, 59% y 66% para los grupos 1, 2 y 3, respectivamente. Nuevamente se evidenció que la RVR se relaciona con una alta tasa de RVS en los tres grupos (100% grupo 1, 86% grupo 2 y 88% grupo 3). Al analizar en forma separada a los pacientes que presentaron recaída de los que presentaron 30 una respuesta parcial se desprende que los pacientes del grupo 2 presentaron una RVS del 69% y 40%, grupo 3 fue del 75% y 52%, respectivamente, significativamente superior al grupo control (29% en pacientes que recayeron y 7% en respondedores parciales) (figura 9). De estos resultados se deducir que la respuesta a la triple terapia se ve influenciada por la respuesta previa al tratamiento Figura 9. Respuesta viral sostenida del estudio RESPOND-2. Adaptado de Bacon et al. 2011. (20)

estándar. A su vez, los pacientes que luego de la fase lead-in presentaron una caída del ARN-HCV <1.0 log 10 UI/mL, tuvieron una RVS del 0%, 33% y 34% para los grupos 1, 2 y 3 respectivamente. Entre los pacientes con una buena respuesta al interferón (caída >1.0 log 10 UI/ ml) la RVS fue del 25%, 73% y 79% para los grupos 1, 2 y 3, respectivamente. En un análisis post hoc, se observó que la diferencia en la tasa de RVS entre el grupo con TGR y tratamiento fijo podría estar influenciada por los pacientes que presentaban cirrosis: 3 de 17 (18%) pacientes en el grupo de TGR presentaron carga viral indetectable a la semana 8, mientras que en el grupo de terapia fija 16 de 22 (73%), a pesar de que el tratamiento para ambos grupos fue idéntico hasta ese momento. Esto sugiere que hay una diferencia subyacente en la capacidad de respuesta que no esta del todo comprendida, y que la diferencia en los resultados pueden deberse a la aleatorización inicial del estudio. Como en el estudio SPRINT-2, los pacientes en los grupos que recibieron BOC presentaron mayor tasa de anemia (43 a 46%) comparado con el grupo control (20%). Igualmente la suspensión del tratamiento fue muy infrecuente, solo sucedió en el 3% de los pacientes del grupo 3 y en ninguno del grupo 1 y 2. La utilización de eritropoyetina fue dos veces mas frecuente en los grupos que incluyeron BOC que en el control, 41-46% y 21%, respectivamente. La manifestación de disgeusia, rash y piel seca fue también mas común en el grupo de BOC que en el control. La decisión de retratar un paciente debería basarse en la respuesta previa a peg-ifn/rbv así como también en las causas por la que podría haber fallado el tratamiento. Dados los buenos resultados reportados en respondedores parciales y pacientes que recayeron, estos deberían ser tratados con triple terapia. Si bien los respondedores nulos no fueron analizados en este estudio la FDA aprueba su uso en este grupo de pacientes. Resistencia viral Con la utilización de los inhibidores de proteasas, el fenómeno de la resistencia viral emerge como una nueva variable a tener en consideración en el tratamiento del HCV. Debido a la alta tasa de replicación y la falta de corrección en la proteasa del HCV, las variantes resistentes pueden desarrollarse ante la ausencia de presión antiviral ya que suelen estar presentes en pacientes que nunca recibieron AAD. El desarrollo de resistencia viral está asociado a la falla virológica, escape y recaída. Las mutaciones que confieren resistencia al BOC se presentan cerca del sitio catalítico de la serinoproteasa NS3/4A. En los estudios fase 3 se realizaron análisis secuenciales de la región NS3/4A al inicio en todos los pacientes y luego en aquellos que no lograron una RVS. Al inicio del estudio solo el 7% presentaban variantes resistentes aunque las mismas parecerían no influir en la respuesta al tratamiento combinado. Consecuentemente, por el momento no se recomienda evaluar la resistencia antiviral previo al inicio de boceprevir. El 16% del total de los pacientes naïves tratados con BOC desarrollaron variantes resistentes, siendo más frecuentes en aquellos que a la semana 4 presentaron una caída del HCV-ARN <1.0 log 10 UI/mL (87/189, 45%), comparados con los que presentaron una disminución del ARN-HCV >1.0 log 10 UI/mL (23/463, 5%). (21) Similares resultados presentó el estudio RESPOND-2 donde se evidenció que una pobre respuesta al interferón durante la fase lead-in se asoció con mayor tasa de resistencia antiviral. El 28-34% de los pacientes que presentaron una disminución del HCV-ARN <1.0 log 10 UI/mL en la semana 4 desarrollaron mutantes resistentes, a diferencia de aquellos con buena respuesta al interferón, donde la tasa de resistencia fue sólo del 6-9%. Un estudio recientemente publicado de seguimiento en el largo plazo de 183 pacientes con falla virológica al BOC demostró que el número de variantes resistentes disminuye a los 2 años y que la cepa salvaje del HCV re-emerge según el tipo de mutante resistente y el subtipo de HCV. (22) El impacto clínico de la aparición de variantes resistentes permanece incierto. Se requieren más estudios para determinar si estas variantes pueden afectar la elección de tratamientos subsecuentes. En algunos estudios de fase 3, se evidenció que los pacientes infectados con el HCV genotipo 1a presentaron una barrera genética mas baja para la selección de variantes resistentes. Esto se debe que el genotipo 1a requiere sólo la sustitución de un nucleótido para producir resistencia, mientras que el genotipo 1b requiere la sustitución de dos nucleótidos para producir la misma variante de resistencia. Con el fin de evitar el desarrollo de mutantes se deberían plantear diferentes estrategias, principalmente cumplir con la adherencia y las reglas de discontinuación precoz en aquellos casos que no presentan una respuesta virológica adecuada. (23,24) Impacto del polimorfismo IL28B El polimorfismo del gen IL28B es el predictor más fuerte de respuesta al peg-ifn/rbv. Los pacientes con el genotipo CC tienen altas probabilidades de lograr una RVS, mientras que los pacientes que presenten el alelo T (C/T o T/T) tienen significativamente menores tasas de RVS. Al momento de diseñarse los estudios fase 3 para inhibidores de proteasas se desconocía el significado del polimorfismo IL28B. Igualmente, algunos pacientes fueron posteriormente genotipificados permitiendo analizar el impacto del genotipo en los pacientes tratados con triple terapia. El patrón de respuestas en los grupos control fue consistente con lo que uno esperaría, mayor tasa de RVS en pacientes con genotipo CC comparados 31

Rev Panam Infectol 2013;15 (1 Supl 2):S17-49. con aquellos que presentaban al menos un alelo T. En el estudio SPRINT-2, la tasa de RVS fue similar en los pacientes con genotipo CC tratados con BOC (81%) vs. placebo (78%) (figura 10A). (25) En el grupo de pacientes previamente tratados, la tasa de RVS fue superior en los que recibieron triple terapia comparado con el grupo control (figura 10B). Estos resultados sugieren que los inhibidores de proteasa podrían contrarrestar la influencia negativa de un genotipo de IL28B desfavorable. (25) A pesar de estos resultados, aún resta definir como podría impactar el genotipo IL28B en uso de inhibidores de proteasas. SPRINT-2 mostró que los pacientes que desarrollan un ARN-HCV indetectable luego de la fase lead-in presentan una tasa de RVS del 89-96%, independientemente del esquema terapéutico que se administre ulteriormente. Basado en esta información uno podría sugerir que los pacientes con genotipo CC que presenten carga viral para HCV indetectable luego de la fase lead-in continúen con peg-ifn/rbv hasta completar 24 semanas. De esta manera se evitarían los potenciales efectos adversos relacionados con boceprevir y el desarrollo de mutantes resistentes a AAD. En la actualidad se está evaluando si los pacientes con IL28B tipo CC pueden ser tratados con regímenes ultracortos de triple terapia con similar eficacia. Figura 10A. Respuesta viral sostenida según genotipo IL28B del huésped en pacientes naive de tratamiento. Adaptado de Poordad et al. 2011. (24) Figura 10B. Respuesta viral sostenida según el genotipo IL28B del huésped en pacientes previamente tratados. Adaptado de Poordad et al. 2011. (25) Conceptos finales El agregado de un inhibidor de proteasa al tratamiento estándar con peg-ifn y RBV es un avance revolucionario en la terapéutica del HCV. La introducción de BOC y telaprevir marca el inicio de la era de los AAD. La utilización de estas nuevas drogas traerá aparejado nuevos desafíos en la esfera del tratamiento del HCV: el manejo adecuado de sus toxicidades y de regímenes terapéuticos más complejos, la interacción medicamentosa y por último y por ello no menos importante la aparición de cepas resistentes. La evaluación del perfil de resistencia antes y durante el tratamiento impresionaría ser necesaria en un futuro no muy lejano. El uso criterioso y prudente de los AAD será fundamental para no condicionar tratamientos futuros, especialmente en aquellos pacientes que no logren una RVS con la triple terapia. Se espera que en los próximos años los mayores progresos en el desarrollo de nuevas drogas AAD permita la posibilidad de utilizarlas en pacientes con cirrosis descompensada, disfunción renal, coinfectados HIV/HCV y trasplantados hepáticos. Por último, se espera que con la aparición de las nuevas familias de AAD que actúan en distintas fases del ciclo de replicación del HCV podamos acceder en un período no muy lejano a esquemas de tratamiento anti-hcv libres de interferón. 32

Telaprevir en la hepatitis por vírus C: Aspectos históricos del desarrollo y consenso sobre sus indicaciones Evolución del abordaje terapéutico de la hepatitis C En los últimos 10 años la terapia patrón para el tratamiento de la hepatitis por virus C (HVC) se basó en el concierto de interferón pegilado (PEG-IFN) más ribavirina (RBV) por 24 48 semanas, de acuerdo con el genotipo del virus de la hepatitis C (HCV) involucrado. El PEG-IFN activa el sistema inmune que inhibe la replicación viral, mientras la RBV, que es un antiviral no específico, probablemente actúa inhibiendo la replicación viral e igualmente actúa eliminado el HCV del tejido hepático. Las limitaciones de esta terapéutica son bastante conocidas. En las infecciones por el genotipo 1, que es la más frecuente en Europa, en los EUA y en Brasil, la respuesta virológica sostenida (RVS), en los pacientes tratados con esta combinación, es alcanzada en apenas cerca de 40% de los casos. (26) A mediados del 2011, dos nuevos agentes, conocidos como drogas antivirales de acción directa (AAD) fueron aprobados para uso combinado con PEG-IFN más RBV (triple terapia). El telaprevir es uno de estos agentes que actúa inhibiendo la región no estructural NS3/4A del HCV. El clivaje de la poli proteína del HCV es realizada por la proteasa NS3/4A, que es altamente conservada y sin la cual el ciclo evolutivo del HCV no se completa. (26) Estudios con telaprevir En los estudios de fase 1, la monoterapia con los AADs produjo una rápida baja de la viremia, en los primeros días de tratamiento, por la rápida supresión de la replicación viral que, sin embargo, fue seguida (3-14 días después) por una rápida selección de variantes resistentes (RAV) al telaprevir y al boceprevir que ocurren naturalmente en todos los infectados por el HCV. (27) Afortunadamente la triple terapia de PEG-IFN(P) más RBV(R) con el telaprevir (T) produjo la total supresión de estas variantes resistentes a los AADs y consecuentemente hizo con que el ARN-HCV quedase indetectable en el soro. (28,29) En los estudios de fase 2, con la triple terapia de P+R+T, se obtuvo tasas más altas de respuesta virológica rápida (RVR) y tasas más pequeñas de recidivas, con eso produciendo mayores porcentajes de RVS tanto en pacientes vírgenes de terapia cuanto en no respondedores previos a la terapia patrón. (30-32) Los estudios de fase 2, asimismo, permitieron dibujar la terapia guiada por la respuesta (TGR) en los estudios posteriores. (28) De ese modo, en los estudios de fase 3, se ha administrado la triple terapia con P+R+T por 12 semanas. Esta fue complementada con la doble terapia (PR), por tiempos variables, en pacientes vírgenes y no respondedores, y fue guiada por la cinética viral en las semanas 8, 12 e 24. En los estudios de fase 2 se ha establecido que arbv es necesaria para prevenir la ocurrencia de escapes virales (breakthroughs) en los pacientes que reciben telaprevir, principalmente los infectados por el genotipo 1a. (28) Dos estudios de fase 3 del telaprevir (Advance e Illuminate) incluyeron pacientes vírgenes de terapia infectados por el HCV genotipo 1. En el estudio Advance, fueron randomizados 1088 pacientes en 3 grupos. (33) Un grupo recibió telaprevir 750 mg 8/8 h más PEG-IFN alfa-2a 180 ug/semana más ribavirina 1000-1200 mg/ día por 12 semanas (T12PR). El segundo grupo recibió el mismo tratamiento por 8 semanas, seguido de más 4 semanas de doble terapia con las dos drogas (T8PR), completando ambos los grupos 12 semanas. Luego de la semana 12, la duración de la terapia con las dos drogas (PR) fue extendida para 24 o 48 semanas, basada en la cinética viral de los pacientes. Este fue el concepto de terapia guiada por respuesta (TGR). Así que, pacientes con respuesta virológica rápida extendida (ervr: pacientes que negativaron el ARN-HCV en la semana 4 y que permanecieron negativos hasta la semana 12) fueron tratados con PR hasta la semana 24. Los que no presentaron ervr fueron tratados hasta la semana 36 con la doble terapia PR. El tercer grupo (control) recibió PEG-IFN más RBV por 48 semanas. El estudio ha mostrado que el esquema triple con PEG- IFN+RBV+telaprevir (PRT) alcanzó 75% de RVS (en los tratados con telaprevir por 12 semanas) y un 69% de RVS (en los tratados con telaprevir por 8 semanas) contra 44% de RVS en el grupo control tratado con PEG-IFN + RBV (PR). La RVS fue de 89% en los pacientes con ervr. (26,33,34) Usando el parámetro de la ervr, más de la mitad de los pacientes (58%) en el grupo PRT fueron calificados para recibir 24 semanas de terapia, pues obtuvieron ervr. (33) Por fin, 89% de los que recibieron telaprevir por 12 semanas y 83% de los que recibieron telaprevir por 8 semanas alcanzaron RVS. (26,33,34) Fue muy importante constatar que pacientes naïves pueden ser tratados por 24 semanas cuando presentan ervr sin que esté comprometida la tasa de RVS. (28) Importa, aún, que pacientes que recibieron 8 semanas de telaprevir presentaron mayores niveles de resistencia que los que fueron tratados con telaprevir por 12 semanas (10 vs 5%). El fallo virológico fue igualmente mayor en los infectados por el genotipo 1a, cuando comparada a la de los infectados por el genotipo 1b, sugiriendo que la variación del genotipo del HCV se asocia al desarrollo de resistencia a los AADs. (26) El estudio Illuminate ha evaluado el telaprevir (750 mg 8/8 h) combinado a la terapia standard (PR) de acuerdo con la ervr. Pacientes con ervr fueron tratados en 2 33

Rev Panam Infectol 2013;15 (1 Supl 2):S17-49. brazos: T12PR24 (24 semanas) o T12PR48 (48 semanas). Pacientes con ARN-HCV detectable en las semanas 4 y/o 12 trataron por 48 semanas. El objetivo fue comparar las tasas de RVS de 24 y 48 semanas en pacientes con ervr con el brazo de 48 semanas de la terapia patrón. (34) En pacientes con ervr (65% del total), la RVS fue comparable entre los dos grupos tratados por 24 semanas o por 48 semanas. Este estudio confirmó que 24 semanas de tratamiento (RVS = 92%) es tan efectivo cuanto 48 semanas (RVS = 88%) en producir RVS, en los pacientes con ervr que reciben triple terapia. (34) El estudio REALIZE (Re-treatment of Patients with Telaprevir-based Regimen to Optimize Outcomes) de fase 3 fue dibujado para establecer la eficacia del esquema terapéutico conteniendo TVR en el retratamiento de pacientes infectados por el HCV genotipo 1 que tuvieron fallos a la terapia previa con PEG-IFN+RBV. (35) Los pacientes fueron estratificados de acuerdo con la respuesta al tratamiento previo con PEG-IFN+RBV en no respondedores, respondedores parciales o recidivantes. El respondedor fue el paciente que, en el tratamiento previo, ha presentado una reducción < 2 log10 en el nivel de ARN-HCV después de 12 semanas de terapia. Respondedor parcial fue el paciente que en la semana 12 de terapia ha conseguido una reducción de 2 log10 o más, en el nivel de ARN-HCV, con todo ha permanecido con ARN-HCV detectable. Recidivante fue el paciente que ha presentado ARN-HCV indetectable al final de la terapia con PEG-IFN+RBV, pero que ha vuelto a positivar a lo largo del seguimiento. Alrededor del 53% de lo total de incluidos eran recidivantes, 19% eran respondedores parciales y 28% eran no respondedores. Otro aspecto estudiado en el REALIZE fue que los pacientes recibieron telaprevir con o sin la fase llamada de lead-in (PEG-IFN+RBV por cuatro semanas, antes del comienzo del telaprevir). En el grupo tratado con T12PR48, sin lead-in, se incluyeron 266 pacientes. Después de 12 semanas de triple terapia, siguieron con PEG-IFN+RBV, hasta la semana 48. En el otro grupo T12PR48, 264 pacientes fueron tratados inicialmente, por cuatro semanas con PEG-IFN+RBV (lead-in) seguido por TVR+PEG- IFN+RBV por 12 semanas, e por PEG-IFN+RBV sin TVR por más 32 semanas. En el grupo control (PR48) 132 pacientes recibieron PEG-IFN+RBV por 48 semanas. De ese modo, en el estudio REALIZE, la terapia patrón con TVR fue de 12 semanas combinado al PEG-IFN+RBV con una fase posterior de doble terapia con PEG-IFN+RBV que se ha extendido hasta la semana 48. (35) Las tasas de RVS alcanzadas en el REALIZE comprobaron la eficacia del telaprevir en el retratamiento de pacientes con HCV crónica que tuvieron fallos en el tratamiento previo con PEG-IFN+RBV. En los dos grupos que recibieron telaprevir las tasas de RVS presentaron variables de 64-66% contra 17% de RVS en el grupo retratado con PEG-IFN+RBV (estadísticamente significante). (35) En los recidivantes después de terapia previa con PEG-IFN+RBV los resultados del retratamiento con TVR fueron excelentes. En estos, la RVS ha variado de 83-88% (T12PR48 sin o con lead-in), valores bastante superiores a lo observado en el grupo retratado con PEG-IFN+RBV (24%). En el subgrupo de respondedores parciales, la terapia con TPR produjo RVS que ha variado de 54-59%, bastante superior a la RVS de 15% obtenida con PR. Un grupo muy difícil de retratar fue el grupo de respondedores nulos al primero tratamiento. En esos, 29-33% de los tratados con TPR obtuvieron RVS, tasas superiores a las observadas con PR que fue de 5%. (35) Cuando se analizó la RVS, concertando el grado de fibrosis con el tipo de respuesta al tratamiento previo, algunos datos interesantes se pusieron de relieve. En los recidivantes con fibrosis F3/F4, la RVS fue de 84-85% cuando tratados con TPR contra 13% en los tratados con PR. En los respondedores parciales que tenían fibrosis F3/F4, la RVS ha variado de 40-44% en los tratados con TPR, contra 10% de RVS en los pacientes con el mismo grado de fibrosis que recibieron PR. En respondedores nulos, con grado de fibrosis F3/F4, se ha observado 22-28% de RVS cuando tratados con TPR, contra apenas 5% de RVS en los F3/F4 que recibieron PR. (35) Otro importante end-point del estudio REALIZE respecta al lead-in. No hubo diferencia estadísticamente significante, en términos de respuesta virológica, entre los pacientes del grupo que hicieron lead-in comparado al grupo que no realizó dicho procedimiento. En efecto, ninguno de los parámetros entre los evaluados en el estudio REALIZE, apunta para la necesidad de emplearse el lead-in antes de iniciar la triple terapia conteniendo telaprevir. (35) En relación a los eventos adversos, se ha observado fatiga, prurito, rash, náuseas, síntomas influenza-like, anemia y diarrea en más de 25% de los pacientes recibiendo telaprevir. Anemia, leucopenia y plaquetopenia, como notado en estudios anteriores, fueron más comúnmente observadas en los pacientes recibiendo telaprevir (37% vs. 22%). La descontinuación por eventos adversos fue mayor en los grupos que recibieron telaprevir (13%vs. 3-5% en los controles). Ha pasado el rash en 5% de los pacientes de los dos grupos que recibieron telaprevir (ausente de casos en el grupo que recibió PR). Con eso, 4% descontinuaron el telaprevir y 1% ha descontinuado todas las drogas. Los efectos colaterales fueron similares a los observados en los estudios de fase 2, gracias a la introducción de conducta específica para manejo de los eventos adversos, llevando a menor número de descontinuaciones por razones no virológicas. (35) No hubo problemas de tolerabilidad en la administración del telaprevir para pacientes con fibrosis avanzada o cirrosis. Las tasas de falencia a lo largo de la terapia fueron menores en recidivantes que en cualquier otro grupo no respondedor a la terapia previa. Cabe destacar que el médico debe seguir estrictamente las reglas de parada para evitar el surgimiento de variantes resistentes al telaprevir. 34

Conclusiones y recomendaciones sobre el uso del telaprevir en el tratamiento de la hepatitis C 1. Apenas deben ser considerados para tratamiento con telaprevir u otros inhibidores de la proteasa los pacientes portadores de hepatopatías crónicas por el HCV genotipo 1. 2. El telaprevir u otros inhibidores de la proteasa en ninguna hipótesis deben ser utilizados en monoterapia. 3. El telaprevir u otros inhibidores de la proteasa siempre deben ser prescritos en asociación con el PEG-IFN más la RBV. 4. El uso del lead-in, en el tratamiento con telaprevir, no ha aumentado la respuesta virológica sostenida (RVS), sin embargo permite seleccionar pacientes con más sensibilidad al interferón, que puede, por ello, ser utilizado con antelación a la triple terapia con PEG-IFN+RBV+telaprevir. 5. Pacientes que después de 4 semanas de lead-in presentan ARN-HCV negativo pueden ser tratados apenas con la doble terapia (PR). 6. El telaprevir debe ser siempre administrado con PEG-IFN más RBV, por 12 semanas como mucho, pues no hay justificativa para utilizarlo por períodos más grandes. 7. El telaprevir debe siempre ser administrado en intervalos de 7-9 horas. 8. La absorción del telaprevir aumenta considerablemente cuando el paciente ingiere alimentos con 20 g de gordura, treinta minutos antes del telaprevir y esto debe ser enfatizado al paciente. 9. Los datos de los estudios de eficacia del telaprevir en triple terapia confirman que el mismo puede ser utilizado para tratar pacientes vírgenes de terapia o experimentados al PEG-IFN+RBV. 10. Entre los experimentados al PEG-IFN+RBV, los pacientes recidivantes fueron los que presentaron excelentes resultados con el telaprevir y constituyen un grupo que debe tener prioridad para recibir la droga. 11. El peor resultado fue observado en los pacientes nulos de respuesta a la PEG-IFN+RBV, principalmente cuando presentaban fibrosis significativa (F3/F4). 12. Por la gravedad de la hepatopatía, incluso los nulos de respuesta al PEG-IFN + RBV, con fibrosis avanzada, deben ser retratados con triple terapia con AADs; así los respondedores parciales previos. 13. Enfermos con hepatitis leve, como los portadores de fibrosis no significativa (F0, F1), en este primer momento, pueden aguardar la llegada de nuevas drogas, pero deben ser adecuadamente monitoreados en los servicios especializados. 14. Enfermos con hepatitis más avanzada, como los portadores de fibrosis significativa (F3, F4), se incluyen en los protocolos de tratamiento con los inhibidores de la proteasa, ya sean vírgenes de tratamiento ya sean experimentados con PEG-IFN más RBV. 15. Pacientes con hepatitis de grado leve/moderado (F2), en su mayoría, pueden aguardar nuevas drogas, pero deben ser adecuadamente monitoreados y tratados con triple terapia, sí hay evolución para grados más altos de fibrosis o si presentaren manifestaciones extrahepáticas. 16. Pacientes con hepatitis de grado leve/moderado (F2), si es el caso, pueden ser tratados con doble terapia (PEG-IFN + RBV) en los habituales esquemas; 17. Los niveles de ARN-HCV deben ser comprobados en las semanas 4 e 12 luego del comienzo del tratamiento para evaluar si los pacientes son elegibles para recibir terapia guiada por respuesta (TGR). 18. En los estudios de registro, más de 50% de los pacientes recibiendo AADs pudieron ser tratados por tempo más corto basado en la cinética viral (TGR= terapia guiada por respuesta). 19. Pacientes con fibrosis avanzada o cirrosis, por presentaren menores tasas de RVS con la triple terapia, no deben recibir terapia guiada por respuesta; 20. Las recomendaciones para tratar pacientes con fibrosis avanzada o cirrosis deben ser evaluadas de nuevo en un futuro cercano, pues estos pacientes estaban subrepresentados en los estudios de registro. 21. Pacientes respondedores nulos o parciales al tratamiento previo con PEG-IFN+RBV deben recibir 48 semanas de tratamiento; así los cirróticos. 22. Pacientes recibiendo triple terapia, con P+R+telaprevir, que presentaren carga viral >1.000 UI/ml en la semana 4, deben tener todo su tratamiento suspendido. 23. Pacientes recibiendo triple terapia, con P+R+telaprevir, que presentaren carga viral >1.000 UI/ml en la semana 12, deben tener todo su tratamiento suspendido. 24. Pacientes que recibieron triple terapia con P+R+telaprevir hasta 12 semanas y que siguieron con P+R deben suspender la doble terapia si presentaren ARN-HCV detectable en la semana 24. 25. Si se suspende el interferón durante el tratamiento, lo mismo pasa con el telaprevir que deberá ser inmediatamente descontinuado, independiente de la RBV. 35

Rev Panam Infectol 2013;15 (1 Supl 2):S17-49. 26. Pacientes que desarrollan anemia con el uso de P+E+telaprevir deben ser manejados por la disminución de las dosis de RBV, por el uso de eritropoetina o por la administración de transfusiones sanguíneas pero nunca deben reducir la dosis de telaprevir. 27. En pacientes con rash severo debe ser descontinuado el telaprevir y mantenido, si es posible, el tratamiento con P+R por lo menos 7 días, descontinuándolo si el rash persistir. 28. Si por cualquier motivo se descontinúa el telaprevir, este no debe jamás ser reintroducido. 29. Los pacientes deben ser debidamente orientados por el especialista sobre las dificultades inherentes al tratamiento con AADs, como a respecto de los eventos adversos por ellos producidos. 30. El especialista en el tratamiento de la HCV debe revisar cuidadosamente todos los medicamentos que utilizan los pacientes, en el sentido de prevenir la ocurrencia de posibles interacciones entre drogas. 31. Los inhibidores de proteasa de primera generación, como el telaprevir, se incorporan ahora al arsenal de tratamiento de la HCV y apenas su uso rutinario va permitir que sean totalmente conocidos los diversos aspectos no revelados por los ensayos clínicos. 32. El telaprevir puede producir eventos adversos serios, como por ejemplo, la anemia y el rash cutáneo; por ello, se requiere que sea utilizado bajo estrecha vigilancia en centros con personal especializado. 33. Los eventos adversos, cuándo presentes, deben ser siempre rápida y adecuadamente abordados por los centros especializados en el tratamiento de la HCV. 34. Las reglas de parada deben ser rígidamente respetadas para evitarse costos innecesarios, eventos adversos y, sobre todo, para bloquear el desarrollo de la resistencia antiviral. 35. No está claro el verdadero papel de la IL-28B en los pacientes que van a recibir triple terapia con telaprevir. 36. Es importante considerar que pacientes con HCV crónica que presentan perfil bueno para la IL-28B, como os portadores del genotipo CC, deben ser tratados con doble terapia. 37. Enfermos con manifestaciones extrahepáticas, en un primer momento, deben recibir triple terapia, aunque no hayan sido incluidos y evaluados en los ensayos clínicos. 38. El protocolo para el manejo de los eventos adversos y adopción de las reglas de paradas deben ser validados por los diversos servicios de referencia involucrados en el tratamiento de la HCV. La importancia de cofactores en la respuesta virológica al tratamiento antiviral convencional En la hepatitis C crónica, el principal objetivo del tratamiento antiviral con interferón pegilado (Peg-IFN) asociado a la ribavirina (RBV) o interferón convencional (IFN) igualmente asociado a la RBV es la respuesta virológica sostenida (RVS). Durante la última década, estudios identificaron factores del hospedador, del virus y de la cinética viral que se asocian con la probabilidad de RVS. Entre los factores pre-tratamiento relacionados al hospedador están destacados etnia, edad, género, índice de masa corporal (IMC) e índice de HOMA. Recién se ha identificado factores genéticos del hospedador asociados con RVS. Hallazgos relacionados a histología hepática del hospedador, como intensidad de la fibrosis y presencia de esteatosis, igual influencian la RVS. Entre los factores virales, carga viral basal y genotipo son los principales factores que influencian la RVS. En relación a la cinética viral, el principal factor asociado a la probabilidad de RVS es la respuesta virológica rápida (RVR). Etnia Ensayos clínicos controlados demostraron tasas de RVS significativamente menores entre afroamericanos con infección por el genotipo 1 del virus de la hepatitis C (HCV) cuando comparados con pacientes caucasianos (tabla 3). (36-39) La tasa de RVS entre afroamericanos con infección por el genotipo 1 del HCV tratados con IFN y RBV o Peg-IFN y RBV cambia, respectivamente, del 8% al 23% y del 19 al 28%. (36-40) Entre caucasianos con infección por el genotipo 1 del HCV, la tasa de RVS cambia entre 22-42% y 39-52% para tratamiento con IFN y RBV o Peg-IFN y RBV, respectivamente. No se ha observado diferencias significativas en la tasa de RVS entre pacientes afroamericanos y caucasianos con infección por genotipos no 1. Aunque no haya sido extensivamente estudiado, la etnia Latina está igualmente asociada con menores tasas de RVS cuando comparada con la etnia caucasiana entre aquellos con infección por el genotipo 1 del HCV (tabla 3). (36,41-43) Por otro lado, pacientes de origen asiática presentan mejores tasas de RVS cuando comparados con caucasianos. (41-44) Estudio multicéntrico en pacientes con infección por los genotipos 1-3 tratados con Peg-IFN y RBV demostró tasa de RVS de 65% entre pacientes asiáticos y 45% entre caucasianos. (44) Por modelo de regresión logística, se estima que el polimorfismo del gene IL28B esté responsable por 58% de las variaciones en la RVS asociada a la etnia. Estudios prospectivos demostraron que la edad está significativamente correlacionada con RVS. (45-47) 36