abril - juny 2015 butlletí groc Vol. 28, n.º 2 bg Riscos dels AINE en pacients que reben tractament antitrombòtic Els fàrmacs antitrombòtics, i sobretot els anticoagulants, tenen un marge terapèutic estret. Si la dosi és insuficient, augmenta el risc de trombosi. Si és excessiva, augmenta el d hemorràgia. L ús concomitant d altres fàrmacs en pot augmentar o disminuir l efecte. Malauradament, l ús concomitant d un antiinflamatori no esteroïdal (AINE) incrementa tant el risc d hemorràgia com el de trombosi. En aquest número revisem els efectes perjudicials que es poden derivar de prescriure AINE a pacients que reben fàrmacs anticoagulants o antiagregants plaquetaris. Principals efectes adversos dels AINE Els principals efectes indesitjats greus dels AINE són digestius (hemorràgia, perforació) i cardiovasculars (cardiopatia isquèmica, ictus, insuficiència cardíaca, fibril lació auricular). La incidència d uns i altres depèn de la dosi, la semivida d eliminació, l especificitat de cada fàrmac per la COX-1 o la COX-2, i els factors de risc que presenti el pacient (edat, patologia digestiva o cardiovascular de base, i ús simultani d altres fàrmacs). El risc d hemorràgia gastrointestinal dels AINE es coneix des de fa temps (vegeu la taula 1). 1 En canvi, la importància dels efectes adversos cardiovasculars dels AINE es va posar sobretot de manifest a partir de 2004, arran de la retirada del mercat de rofecoxib (Vioxx ) (vegeu el Quadre 1). 2,3 Efectes adversos cardiovasculars dels AINE Tots els AINE produeixen retenció de sodi i aigua i elevació de la pressió arterial. 4 També interfereixen amb el tractament antihipertensiu, sobretot amb IECA i antagonistes de l angiotensina (ARA-2). 5 Un augment de la pressió arterial de 5 mm Hg incrementa considerablement el risc de cardiopatia isquèmica i el d ictus. Taula 1. Risc relatiu d hemorràgia gastrointestinal dels AINE més utilitzats al nostre medi. 1 Fàrmac OR (IC95%) Aceclofenac <100 mg 1,4 (0,5-4,1) 100 mg 2,3 (0,5-10,7) Dexketoprofèn <50 mg 2,3 (0,5-11,6) 50 mg 18,5 (2,5-140) Diclofenac <75 mg 1,8 (1,0-3,2) 75-149 mg 4,2 (2,3-7,6) 150 mg 18,2 (6,8-49) Ibuprofèn <1.200 mg 2,1 (1,2-3,8) 1.200-1.799 mg 8,5 (2,7-27,1) 1.800 mg 33,0 (4,3-256) Ketoprofèn <200 mg 4,9 (1,6-14,5) 200 mg 119,4 (10,8-1.321) Naproxèn <750 mg 7,6 (3,5-16,2) 750 mg 119,4 (5,4-33,3) bg 5
Taula 2. Risc relatiu de mort cardiovascular i ingrés hospitalari, en pacients amb insuficiència cardíaca, dels AINE més utilitzats al nostre medi. 9 Fàrmac RR (IC95%) Celecoxib 200 mg 1,3 (1,2-1,5) > 200 mg 2,7 (2,4-3,0) Ibuprofèn 1.200 mg 1,3 (1,2-1,4) > 1.200 mg 2,8 (2,6-3,0) Diclofenac 100 mg 1,3 (1,2-1,4) > 100 mg 5,5 (5,1-6,0) Naproxèn 500 mg 0,9 (0,7-1,0) > 500 mg 2,0 (1,6-2,4) A més d elevar la pressió arterial, els AINE incrementen el risc cardiovascular per altres mecanismes (vegeu el Quadre 1). El risc d efectes adversos cardiovasculars és especialment elevat amb els AINE selectius sobre la COX-2, com els coxibs i el diclofenac (vegeu la taula 2). 6-9 Per contra, els AINE més selectius sobre la COX-1 tenen comparativament menys toxicitat cardiovascular, però més toxicitat digestiva. Els AINE incrementen el risc d infart de miocardi (IAM), 7 d ictus, 7 d insuficiència cardíaca o la seva descompensació 7,9 i de fibril lació auricular. 10,11 Usats de manera concomitant amb antidepressius (sobretot venlafaxina), també incrementen el risc d ictus hemorràgic. 12 Tot i que no es recomana l ús d AINE en pacients amb malaltia cardiovascular, 13-15 i tot i que alguns hi estan fins i tot contraindicats (diclofenac, 2 aceclofenac 3 ), hi ha molts pacients amb risc cardiovascular alt (per ex., amb antecedent d infart) que reben tractament amb AINE (vegeu el Quadre 2). clínics, perquè tenen més comorbiditat, prenen més medicaments de manera concomitant amb el risc conseqüent d interaccions i són més fràgils. En la pràctica habitual el risc de trombosi i el d hemorràgia són més alts que en els assaigs clínics, sobretot en els pacients de més edat. Al 2007 un estudi de seguiment de pacients de la Clínica Mayo que rebien tractament amb warfarina va registrar una incidència d hemorràgia greu de 4% anual en els menors de 80 anys, i de 10% en els de més de 80 anys (vegeu la figura 1). 16 Aquest estudi i altres de similars han plantejat el dubte de si caldria tractar tots els pacients amb fibril lació auricular amb un anticoagulant oral, i en particular els de més de 80 anys. La necessitat de tractament anticoagulant depèn del risc d ictus de cada pacient. Atès el risc d hemorràgia greu, el tractament no estaria indicat en els pacients amb risc baix d ictus. Per valorar aquest risc de manera individualitzada, s han proposat diverses escales de mesura, entre elles l anomenada CHA 2 -VASc (vegeu el Quadre 3 i la figura 2). 17 L escala CHA 2 -VASc es basa en estudis que han donat resultats heterogenis, amb àmplia variabilitat en la distribució de les puntuacions i en la incidència real d ictus. Una edat de 65 a 74 anys és sense dubte un factor de risc important, però la presència de malaltia vascular no sembla conferir risc. De fet, sembla que la incidència d ictus en pacients amb 1 punt seria massa baixa per a iniciar tractament anticoagulant. Les dades disponibles fan dubtar de si el llindar per iniciar tractament ha de ser d un, de dos o fins i tot de tres punts. Risc d ictus i d hemorràgia en pacients amb fibril lació auricular En els anys vuitanta es va demostrar que en pacients amb fibril lació auricular el tractament anticoagulant oral hi disminueix la incidència d ictus. A causa del temor a l hemorràgia, inicialment no es recomanava tractament per als més grans de 80 anys. No obstant, precisament els pacients més grans són també els que tenen més risc d ictus, i nous assaigs clínics van mostrar que el grup en el qual el tractament anticoagulant oral hi redueix més casos d ictus és el dels més grans de 80 anys. No obstant, amb el temps s ha fet evident que els pacients de la pràctica clínica habitual no s assemblen gaire als que participen en assaigs Figura 1.- Incidència acumulada d hemorràgia greu en 472 pacients de menys de 80 anys o de 80 anys o més, que acudien al control periòdic ambulatori de l INR a la Clínica Mayo. Els números a sota la gràfica indiquen els nombres de pacients sense hemorràgia que continuaven prenent el fàrmac en cada període. 16 bg 6
Quadre 2. L ús concomitant de fàrmacs antitrombòtics i AINE és freqüent (Dades de CatSalut). A Catalunya hi ha uns 118.000 pacients que reben tractament crònic amb un anticoagulant, i uns 416.000 que reben tractament amb un antiagregant plaquetari (AAP). Uns 17.000 pacients reben dos antiagregants plaquetaris, uns 15.000 reben tractament simultàniament amb un anticoagulant i un AAP, i 340 reben un anticoagulant i dos antiagregants. Gairebé la meitat (45%) dels usuaris d anticoagulants són més grans de 80 anys. Un 22% té 85 anys o més. Uns 10.000 pacients que reben anticoagulants orals prenen un AINE de manera concomitant, diàriament o de manera ocasional. AINE i antitrombòtics en la fibril lació auricular Els pacients amb fibril lació auricular usen AINE amb freqüència (vegeu el Quadre 2). A Dinamarca, de 105.279 pacients amb fibril lació auricular que rebien tractament amb un anticoagulant o un antiagregant plaquetari en els anys 2000, un 36% va rebre també un AINE en algun moment. 25 Durant un seguiment mitjà de 6 anys, es van registrar poc més de 17.000 casos d hemorràgia greu (6.650 gastrointestinals i 3.250 intracranials; 11,4% de tots els pacients) i 19.561 de trombosi (13% de tots els pacients). La taxa d incidència d hemorràgia greu en els 14 dies següents a la dispensació d un AINE va ser de 3,5 per 1.000 pacients, comparat amb 1,5 per 1.000 entre els que no en van rebre. Els AINE van augmentar el risc d hemorràgia en 2,3 vegades (el d hemorràgia gastrointestinal en 3,5 vegades, i el d hemorràgia intracranial en 1,2 vegades). Les dosis altes d AINE van donar lloc a una incidència més alta d hemorràgia. Anàlogament, la incidència d hemorràgia en els que prenien l AINE va ser especialment alta en els pacients que rebien tractament amb un anticoagulant més un antiagregant. La taxa d incidència de trombosi (ingrés hospitalari o mort per ictus, cardiopatia isquèmica o altra trombosi arterial) va ser de 3,0 per 1.000 pacients en els primers 14 dies de presa d un AINE, comparat amb 2,1 per 1.000 en els que no en van rebre (increment del risc de 36%). La mortalitat va ser un 40% més alta entre els que van prendre un AINE de manera concomitant en alguna ocasió. Quadre 3. Escala CHA 2 -VASc per avaluar el risc d ictus en pacients amb fibril lació auricular candidats a tractament anticoagulant oral. Generalment es considera que cal iniciar tractament anticoagulant quan el risc predit de trombosi o ictus és d 1 a 2% anual. 18 L escala CHA 2 -VASc d avaluació del risc d ictus assigna 1 punt a cadascun dels següents factors de risc, i té un màxim de 9 punts: - C = insuficiència cardíaca congestiva (Congestive heart failure), 1 punt; - H = Hipertensió, 1 punt; - A = edat (Age) 2 punts si 75 anys; - D = Diabetis, 1 punt; - S = antecedent d ictus/crisi isquèmica transitòria (Stroke), 2 punts; - V = presència de malaltia Vascular (antecedent d IAM, arteriopatia perifèrica o placa aòrtica), 1 punt; - A = edat (Age) de 65-75 anys, 1 punt, i - S = Sexe femení, 1 punt. Les guies de pràctica clínica recomanen iniciar tractament a partir d un punt (guia europea, que no atorga un punt addicional al sexe femení) 19 o a partir de dos punts (guia NICE 20 i d EEUU 21 ) en l escala CHA 2 -VASc. En la pràctica això equival a un 85% dels pacients amb fibril lació auricular. L escala CHA 2 -VASc té un valor predictiu escàs, i ha de ser refinada. 22 El problema principal és que una edat de 65 a 74 anys és un factor de risc més potent que les altres variables que aporten 1 punt cadascuna. 23 En general es considera que l ús d aquesta escala dóna lloc a sobreestimacions del risc. Un estudi recent suggereix que la veritable taxa d incidència d ictus en pacients amb 1 punt a l escala és de 0,7% a l any, massa baixa per justificar el tractament anticoagulant. 24 bg 7
AINE i antitrombòtics després d un infart A partir de registres nacionals danesos, s han estudiat cohorts de més de 84.000 pacients que havien patit un IAM entre 1997 i 2009. Un 42% a 44% va rebre un AINE alguna vegada. Prendre un AINE es va associar a un increment del risc de mort o de nou IAM, 26 especialment alt (de més de 3 vegades) amb diclofenac. 27 També en els registres nacionals danesos, es van avaluar prop de 62.000 pacients que havien patit un primer IAM, un terç dels quals havien rebut una prescripció d un AINE després de l alta. 28 Els pacients tractats amb un AINE van presentar el doble d esdeveniments hemorràgics (4,2 per 100 persones i any) que els no tractats (2,2 per 100), i també més episodis de trombosi (11,2 per 100, comparat amb 8,3 en els no tractats). En concret, els tractats amb dos antiagregants (AAS i clopidogrel) van patir 3,3 esdeveniments hemorràgics per 100 persones i any; l addició d un AINE va augmentar aquest risc a 7,6 esdeveniments per 100 persones i any. El risc d hemorràgia i la morbimortalitat cardiovascular van ser més alts en els pacients que prenien un AINE, independentment del tractament antitrombòtic, el tipus d AINE i la durada de l ús. Atès que els AINE són àmpliament emprats, sobretot per pacients d edat avançada, els riscos d hemorràgia i de trombosi poden tenir un fort impacte sobre la salut pública. Cal evitar tant com es pugui que les persones amb malaltia cardiovascular prenguin AINE (excepte l AAS a dosi baixa), sobretot si han patit una síndrome coronària aguda recentment, si tenen insuficiència cardíaca o si tenen insuficiència renal. 29 Alternatives per al tractament del dolor A la llum d aquestes dades, és difícil seleccionar un fàrmac adequat per al dolor en pacients tractats amb antitrombòtics. Els AINE hi estan contraindicats o no hi són recomanables per les raons comentades anteriorment. El paracetamol no sempre dóna resultats satisfactoris, encara que es prengui a dosis plenes (1 g cada 6 h). Revisions sistemàtiques recents han posat en dubte la seva eficàcia en la lumbàlgia 30 i en l artrosi de genoll. 31 Sovint s utilitza pregabalina o gabapentina per al tractament de dolors mal filiats, amb un component neuropàtic pretès o real. L eficàcia d aquests fàrmacs en el tractament de la lumbàlgia no està documentada. A més, produeixen somnolència i fatiga amb freqüència, i s han notificat casos d insuficiència cardíaca 32 i de fibril lació auricular 33 en pacients tractats, Taxa anual d ictus (%) 16 14 12 10 8 6 4 +TIA +Tromboembolisme pulmonar +Ictus inespecífic/+embolisme sistèmic +Ictus isquèmic 2 0 n = 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 9,923 12,298 16,803 23,680 24,621 18,690 12,652 6,105 2,148 372 Escala CHA 2 -VASc Figura 2. Incidència anual d ictus en pacients amb fibril lació auricular, segons la puntuació a l escala CHA 2 - VASc. Les dades són del Registre Nacional de Suècia, i es basen en el seguiment de 140.000 pacients amb fibril lació auricular. 24 La baixa taxa d incidència d ictus en pacients amb 1 punt, de 0,9% anual, no justifica el tractament anticoagulant oral. Alguns autors han posat també en dubte la necessitat de tractar amb anticoagulants els pacients amb 2 punts a l escala. No obstant, en altres estudis de seguiment la incidència d ictus isquèmic en pacients amb 1 o 2 punts va ser més alta, de l ordre de 2,8% anual. 23 bg 8
de manera que no es pot considerar que siguin recomanables, i encara menys en pacients amb risc cardiovascular. 34,35 Els analgèsics opiacis, per via sistèmica o en aplicació tòpica, tenen nombrosos efectes adversos que els fan poc adequats per al tractament del dolor crònic. 36 Deprimeixen la funció cognitiva i la respiració, produeixen confusió i incrementen el risc de caigudes. Als EEUU s hi viu una autèntica epidèmia de morts (més de 16.000 a l any 2012 37 ) per intoxicació accidental amb aquests fàrmacs, en ús mèdic. El tramadol no és d elecció, perquè causa els efectes adversos propis dels opiacis (restrenyiment, nàusea, vòmit, sequedat de boca, confusió, somnolència) i també convulsions, síndrome serotoninèrgica, hiponatrèmia i hipoglucèmia. 38 Els assaigs clínics amb glucosamina i condroïtina, sols o combinats, 39 i amb àcid hialurònic 40 en el tractament de l artrosi o del dolor articular no han mostrat que aquests fàrmacs siguin ni tan sols superiors a placebo. 41,42 Per a la prevenció i el tractament del dolor crònic són recomanables les mesures no farmacològiques (calor local, fisioteràpia, gimnàs), tractament tòpic, o bé els AINE de menys risc a dosis baixes i durant un període curt. Abans de prescriure un AINE, cal considerar el risc cardiovascular del pacient. Cal reservar-los per als pacients en els quals els efectes beneficiosos simptomàtics superen els possibles riscos. Per ajudar a decidir la prescripció d un AINE a un pacient que rep tractament antitrombòtic, es pot valorar el seu risc d hemorràgia amb l escala HAS-BLED (vegeu el Quadre 4), i el risc de trombosi amb l escala CHA 2 - -VASc. En els casos de dolor intens amb un clar component neuropàtic, es pot contemplar l ús d amitriptilina a dosis baixes (inicialment 20-50 mg en dosi única a l hora d anar-se n a dormir). No obstant, com altres antidepressius tricíclics, està contraindicada en pacients que han patit un IAM recentment, i cal tenir precaució en pacients amb malaltia cardiovascular a causa del risc d arítmies, IAM i altres problemes vasculars. Els analgèsics opiacis s haurien de reservar per a pacients amb dolor molt intens que no s alleuja amb paracetamol i/o AINE, o quan aquests estiguin contraindicats. La morfina es considera d elecció. Conclusions En pacients que reben tractament antitrombòtic, l ús d un AINE implica un augment del risc de trombosi, i també del risc d hemorràgia. Per tal d evitar aquesta interacció, convé: Limitar el tractament anticoagulant als pacients amb fibril lació auricular que tinguin un risc alt d ictus, i evitar-lo en els que tenen 1 o 2 punts a l escala CHA 2 - -VASc. Evitar tant com es pugui l ús d AINE en pacients amb patologia cardiovascular, i sobretot en els que reben tractament amb un anticoagulant o amb un antiagregant plaquetari. Si és imprescindible un AINE, és d elecció el naproxèn, i cal començar el tractament amb una dosi baixa. Cal evitar el diclofenac, l aceclofenac i el celecoxib en qualsevol pacient amb risc cardiovascular. Si el pacient pren un AINE, cal comprovar que realment alleuja el dolor o altres símptomes en aquell pacient, i mirar d establir-hi la dosi mínima eficaç. Bibliografia 1. Laporte JR, Ibáñez L, Vidal X, Vendrell L, Leone R. Drug Saf 2004;27:411-20. 2. AEMPS. Diclofenac y riesgo cardiovascular: restricciones de uso. 17 de juny de 2013. 3. AEMPS. Aceclofenaco y riesgo cardiovascular: nuevas restricciones de uso. 29 de setembre de 2014. 4. Chan CC, Reid CM, Aw TJ, Liew D, Haas SJ, Krum H. J Hypertens 2009;27:2332-34 Quadre 4. Escala HAS-BLED per avaluar el risc d hemorràgia en pacients amb fibril lació auricular candidats a tractament anticoagulant oral. El risc de sagnat per anticoagulants orals es mesura amb l escala HAS-BLED, en la qual s assigna 1 punt a cadascun dels següents 9 factors de risc: - hipertensió arterial, - funció renal alterada, - funció hepàtica anormal, - antecedent d ictus, - antecedent d hemorràgia o predisposició a sagnar, - antecedent d INR làbil, - 65 anys d edat o més, - ús concomitant d àcid acetilsalicílic (AAS) o un AINE, i - consum considerable d alcohol. En un seguiment de 3 anys de 937 pacients amb fibril lació auricular, la taxa d incidència anual d hemorràgia greu va ser de 3,2%. 43 Les incidències anuals d hemorràgia greu segons la puntuació a l escala HAS-BLED van ser: Puntuació Incidència HAS-BLED d hemorràgia greu 0 0% 1 1% 2 2% 3-4 6% 5-6 16% (No hi va haver pacients amb més de 6 punts). bg 9
5. Fournier J-P, Sommet A, Bourrel R, et al. Eur J Clin Pharmacol 2012;68:1533-40. 6. Kearney PM, Baigent C, Godwin J, Halls H, Emberson JR, Patrono C. BMJ 2006;332:1302-05. 7. Coxib and traditional NSAID Trialists (CNT) Collaboration. Lancet 2013;382:769-79. 8. Ray W. BMJ 2001;342:116-17. 9. Gislason GH, Rasmussen JN, Abildstrom SZ, et al. Arch Intern Med 2009;169:141-49. 10. Schmidt M, Christiansen CF, Mehnert F, Rothman KJ, Sorensen HT. BMJ 2011;343:82. 11. De Caterina R, Ruigómez A, García Rodríguez LA. Arch Intern Med 2010;170:1450-55. 12. Shin JY, Park M-J, Haeng Lee S, et al. BMJ 2015;351:h3517. 13. Antman EM, Bennett JS, Daugherty A, Furberg C, Roberts H, Taubert KA; American Heart Association. Circulation 2007;115:1634-42. 14. PRAC recommends the same cardiovascular precautions for diclofenac as for selective COX-2 inhibitors. European Medicines Agency. Juny de 2013. 15. Amsterdam EA, Wenger NK, Brindis RG, et al. J Am Coll Cardiol 2014;64:e139-228. 16. Hylek EM, Evans-Molina C, Shea C, Henault LE, Regan S. Circulation 2007;115:2689-96. 17. Lip GY, Skjoth F, Rasmussen LH, Larsen TB. J Am Coll Cardiol 2015;65:1385-94. 18. Singer DE, Ezekowitz MD. J Am Coll Cardiol 2015;65:233-35. 19. Camm AJ, Lip GY, De Caterina R, et al. Eur Heart J 2012;33:2719-47. 20. National Clinical Guideline Centre (UK). Juny 2014. 21. January CT, Wann LS, Alpert JS, et al; ACC/AHA Task Force Members. Circulation 2014;130:2071-104. 22. Melgaard L, Gorst-Rasmussen A, Lane DA, Rasmussen H, Larsen TB, Lip GYH. JAMA 2015;314:1030-38. 23. Chao TF, Liu CJ, Wang KL, et al. J Am Coll Cardiol 2015;65:635-42. 24. Friberg L, Skeppholm M, Terént A. J Am Coll Cardiol 2015;65:225-32. 25. Lamberts M, Lip GYH, Hansen ML, et al. Ann Intern Med 2014;161:690-98. 26. Schjerning Olsen AM, Fosbøl E, Lindhardsen J, et al. Circulation 2012;126:1955-63. 27. Schjerning Olsen AM, Fosbøl EL, Lindhardsen J, et al. Circulation 2011;123:2226-35. 28. Schjerning Olsen AM, Gislason GH, McGettigan P, et al. JAMA 2015;313:805-14. 29. Campbell CL, Moliterno DJ. JAMA 2015;313:801-02. 30. Machado GC, Maher CG, Ferreira PH, et al. BMJ 2015;350:h1225. 31. Bannuru RR, Schmid CH, Kent DM, Vaysbrot EE, Wong JB, McAlindon TE. Ann Intern Med 2015;162:46-54. 32. Murphy N, Mockler M, Ryder M, Ledwidge M, McDonald K. J Card Fail 2007;13:227-29. 33. Laville MA, de la Gastine B, Husson B, Le Boisselier R, Mosquet B, Coquerel A. La Revue de Médecine Interne 2008;29:152-54. 34. Anònim. Rev Prescrire 2013;33:830. 35. Anònim. Butlletí Groc 2013;26:6-8. 36. Anònim. Butlletí Groc 2008;21:1-2. 37. Anònim. DIA Daily 2014: 15 d octubre. 38. Anònim. Butlletí Groc 2014;27:9-11. 39. Wandel S, Jüni P, Tendal B, et al. BMJ 2010;341:711. 40. Rutjes AWS, Jüni P, da Costa BR, Trelle S, Nüesch E, Reichenbach S. Ann Intern Med 2012;157:180-91. 41. Anònim. Butlletí Groc 2007;20:11. 42. Reichenbach S, Sterchi R, Scherer M, et al. Ann Intern Med 2007;146:580-90. 43. Roldán V, Marín F, Fernández H, et al. Chest 2013;143:179-84. Director Joan-Ramon Laporte. Redactora en cap Montserrat Bosch. Comitè de redacció C Aguilera, M Bosch, I Danés, R Llop. Comitè editorial A Agustí, C Asensio, JM Castel, G Cereza, E Diogène, A Figueras, I Fuentes, L Ibáñez, D Rodríguez, X Vidal. Maquetació C Figuerola ISSN 0214-1922 - Dipòsit legal: B-20.962-88 Fundació Institut Català de Farmacologia. Hospital Universitari Vall d Hebron, P Vall d Hebron 119-129, 08035 Barcelona. Tel. 93 428 30 29. Fax 93 489 41 09. www.icf.uab.cat. La Fundació Institut Català de Farmacologia és independent dels laboratoris farmacèutics i de les administracions sanitàries. No té finalitats de lucre i promou un ús saludable dels medicaments. Els articles i notes publicats a Butlletí Groc no poden ser utilitzats per a anuncis, publicitat o altra promoció de vendes, ni poden ser reproduïts sense autorització escrita. Les peticions de subscripció d estudiants, que són gratuïtes, s han de dirigir a la Fundació Institut Català de Farmacologia (envieu-nos document acreditatiu). Centre Col laborador de l OMS per a la Recerca i la Formació en Farmacoepidemiologia Hay una versión de este boletín en castellano. Si desea recibir información de manera regular en castellano, comuníquelo a la Fundació Institut Català de Farmacologia. bg 10