Sección III 27 Colitis colágena y linfocítica F. Fernández Bañares y M. Piqueras Cano DEFINICIÓN 319 La colitis colágena y la colitis linfocítica son enfermedades incluidas en el espectro del síndrome de colitis microscópica. La incidencia de colitis colágena y linfocítica se ha estimado en varios estudios de base poblacional, y oscila entre 0,8 y 6,1 por 100.000 habitantes/año para la colitis colágena y entre 3,1 y 5,7 por 100.000 habitantes/año para la colitis linfocítica. El pico de incidencia se observa en mujeres de más de 60 años. CRITERIOS DIAGNÓSTICOS Criterios clínicos La sospecha clínica de una colitis microscópica debe establecerse ante pacientes con diarrea acuosa crónica o intermitente. En las descripciones iniciales de la enfermedad se realizaba una extensa batería de pruebas diagnósticas para excluir otras enfermedades. Hoy día, en que la colitis colágena y linfocítica son aceptadas como entidades propias, parece innecesario un estudio tan exhaustivo. La diarrea varía desde formas leves y autolimitadas a formas graves y refractarias al tratamiento médico, que requieren cirugía. Además de la diarrea crónica acuosa puede existir meteorismo, dolor abdominal, urgencia e incontinencia fecal, y discreta pérdida de peso. Criterios endoscópicos La colonoscopia es normal en alrededor del 80% de los pacientes con colitis colágena y linfocítica. En el resto se pueden observar alteraciones inespecíficas, en forma de eritema y edema leve de localización focal. La colonoscopia total es necesaria en estos pacientes para descartar otras enfermedades orgánicas y permite la toma de biopsias múltiples del colon. La única manera de establecer un diagnóstico precoz en estos pacientes es obtener biopsias múltiples del colon de forma rutinaria en todos los pacientes en que se realiza una colonoscopia para estudio de una diarrea crónica, cuando la mucosa del colon sea macroscópicamente normal o sólo se evidencien cambios inflamatorios mínimos. Recientemente, se ha demostrado que las biopsias del colon transverso son las que presentan mayor rentabilidad diagnóstica, mientras que las biopsias del rectosigma son las que ofrecen un menor rendimiento. En el caso de realizarse una sigmoidoscopia en el diagnóstico diferencial de la diarrea, las biopsias deberían tomarse de la zona más proximal que se consiga visualizar.
III. Intestino De todas maneras, la toma de biopsias de diferentes tramos del colon en botes separados es de gran ayuda para el patólogo encaminada a establecer un diagnóstico preciso, sobre todo teniendo en cuenta que el grosor de la banda colágena en las colitis colágenas o el infiltrado linfocitario en las colitis linfocíticas no es uniforme a lo largo de todo el colon y que pueden existir áreas no afectadas. Criterios histológicos Los criterios morfológicos comunes para el diagnóstico de colitis colágena y linfocítica son: 320 1. Infiltrado inflamatorio crónico en la lámina propia, compuesto fundamentalmente por linfocitos, células plasmáticas y eosinófilos. La presencia de algunos neutrófilos no excluye el diagnóstico, pero no se observan abscesos crípticos ni existe distorsión de la arquitectura glandular. 2. Lesión del epitelio de superficie, con aplanamiento de las células, pérdida de polaridad de los núcleos y vacuolización citoplasmática, pudiendo llegar a desprenderse totalmente el epitelio en algunas zonas. 3. Aumento del número de linfocitos intraepiteliales (normal < 7 por 100 células epiteliales). El criterio específico para el diagnóstico de la colitis colágena es la presencia adicional de una banda irregular de colágeno inmediatamente por debajo del epitelio de superficie de la mucosa del colon en continuidad con la membrana basal, con un grosor igual o mayor a 10 μ en la tinción con tricrómico, que atrapa capilares superficiales y que presenta un borde inferior irregular y desflecado. La inmunotinción con tenascina es de ayuda en casos dudosos, ya que permite observar la banda colágena con mayor claridad. En cuanto a la colitis linfocítica, el criterio específico es la presencia de un número de linfocitos intraepiteliales > 20 por 100 células epiteliales y ausencia de engrosamiento de la banda colágena subepitelial (< 10 μ). TRATAMIENTO MÉDICO Algunos pacientes pueden presentar remisiones espontáneas de la diarrea, y otros pueden mejorar con tratamiento sintomático (antidiarreicos y agentes formadores de masa). Deben suprimirse fármacos que podrían ser el origen de la diarrea (AINE, sertralina, ticlodipina, ranitidina, venotónicos, lansoprazol) y valorar factores dietéticos que pueden contribuir a la diarrea (lactosa, fructosa, sorbitol, exceso de ingesta de cafeína o alcohol). En la mayoría de los casos es necesario un tratamiento específico. En los pacientes que no responden al tratamiento es necesario descartar la existencia concomitante de enfermedad celíaca o enfermedades del tiroides. Basados en la evidencia de que se dispone se sugiere un algoritmo terapéutico para el tratamiento de estos pacientes (fig. 27-1). Con este algoritmo terapéutico se consigue la remisión clínica en prácticamente todos los pacientes, pero no existen datos sobre la duración del tratamiento. En general, cuando un fármaco consigue controlar la diarrea debería mantenerse durante 3-6 meses, y en este momento intentar suspenderlo. Si se observa la recurrencia de los síntomas deberá iniciarse un tratamiento de mantenimiento con el mismo fármaco. En un futuro serán necesarios más estudios para valorar el tratamiento a largo plazo.
Colitis colágena y linfocítica Paciente con diagnóstico de colitis microscópica Suprimir fármacos como posible causa de diarrea (A) Valorar factores dietéticos (B) Descartar enfermedad celíaca o enfermedad tiroidea concomitante Fármacos antidiarreicos (loperamida) o agentes formadores de masa Colestiramina 321 Respuesta? No Sí Control evolutivo Budesónida (6 semanas) 9 mg/día Mesalazina (3 g/día) (± colestiramina 4-8 g/día) O subsalicilato de bismuto (C) No Respuesta? Sí Budesónida 3-6 mg/día (24 semanas) Respuesta? Sí Control No Valorar: Sí Antibióticos Azatioprina Metotrexato Infliximab / adalimumab Respuesta? No Valorar octreótido o tratamiento quirúrgico (D) (A) Fármacos como posible causa de diarrea: AINE, sertralina, tidopidina, ranitidina, verotónicos, lansoprazol, etc. (B) Factores dietéticos que pueden contribuir a la diarrea (lactosa, fructosa, sorbitol, exceso de ingesta de cafeína o alcohol). (C) Subsalicilato de bismuto no está comercializado en nuestro país. (D) Si no hay respuesta y en casos de diarrea grave discapacitante probar octreótido. Si no es efectivo valorar tratamiento quirúrgico. Figura 27-1. Algoritmo terapéutico en la colitis microscópica.
III. Intestino Budesónida 322 Colitis colágena Tres ensayos clínicos controlados con placebo y los resultados de un metanálisis sugieren que budesónida (9 mg/día) es un tratamiento efectivo en la colitis colágena, induciendo una respuesta clínica a las 6-8 semanas en el 81% de los pacientes en comparación con el placebo (17%) (p < 0,0001), asociada a mejoría de la calidad de vida. La respuesta a la budesónida se ha observado incluso en pacientes refractarios a los corticoides sistémicos. Después de conseguir la remisión clínica, se produce recidiva clínica en un 60% de los pacientes dentro de los primeros 3 meses después de finalizar el tratamiento. En este sentido se ha evaluado la eficacia del tratamiento de mantenimiento con budesónida. Dos ensayos clínicos recientes y un metanálisis muestran que el tratamiento con budesónida 6 mg/día durante 6 meses mantenía la remisión clínica en un 83% de los pacientes, mientras que el placebo lo hacía en un 28% (p = 0,0002). Después de un seguimiento adicional durante 24 semanas tras suspender el tratamiento, solo un 23,5% de los pacientes que habían recibido budesónida como tratamiento de mantenimiento se mantenían en remisión en comparación con un 12% que habían recibido placebo. El tiempo medio hasta la recaída fue de 40 días para budesónida y de 45 días para placebo. Los resultados de estos estudios son importantes por diferentes razones. Por un lado, porque se demuestra la eficacia de budesónida en el tratamiento de mantenimiento de la colitis colágena. Y por otro lado, porque se observa una alta tasa de recidiva después de suspender el tratamiento con budesónida y esta recidiva no difiere considerablemente entre los pacientes tratados durante un total de 30 semanas en comparación con aquellos tratados durante sólo 6 semanas. Al contrario de los corticoides clásicos, el uso a largo plazo de budesónida se asocia a un impacto mínimo sobre la función adrenal. El efecto de budesónida sobre la densidad mineral ósea parece ser discretamente menos perjudicial que el observado con prednisolona en pacientes con enfermedad de Crohn. No existen datos en pacientes con colitis microscópica. Por similitud a las recomendaciones de prevención de la osteopenia/osteoporosis en la enfermedad inflamatoria intestinal se aconseja durante el tratamiento con budesónida la administración concomitante de calcio (1.200 mg/día) más vitamina D (800 U/día). Colitis linfocítica Un ensayo clínico reciente sugiere que budesónida a dosis de 9 mg/día durante 6 semanas es un tratamiento eficaz para conseguir la remisión clínica en pacientes con colitis linfocítica. En este ensayo clínico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo en 41 pacientes con colitis linfocítica, la respuesta a budesónida fue del 86%, mientras que la respuesta al placebo fue del 40% (p = 0,004). No existen estudios que valoren la eficacia del tratamiento de mantenimiento. Salicilatos Aunque no existen estudios controlados con placebo, un estudio reciente evaluó la asociación de mesalazina 800 mg, 3 veces al día (2,4 g/día) y colestiramina 4 g/día en comparación con mesalazina sola durante un período de 6 meses, tanto en pacientes con colitis colágena (n = 23) como con colitis linfocítica (n = 41). En la colitis colágena la respuesta fue del 100% con la asociación y del 73% con mesalazina sola; en la colitis linfocítica,
Colitis colágena y linfocítica mesalazina + colestiramina indujeron la remisión clínica en el 86% mientras que mesalazina sola en el 85% (p = NS). Estos resultados deben ser evaluados con cautela debido al escaso tamaño de la muestra y a la ausencia de doble ciego. De todas maneras, en ambos casos la respuesta obtenida fue muy superior a la observada con placebo en los ensayos clínicos mencionados con anterioridad, por lo que son necesarios estudios controlados con placebo y con budesónida. Colestiramina Colestiramina se ha utilizado en la colitis microscópica basándose en su efecto quelante de citotoxinas bacterianas y de ácidos biliares. Recientemente, se ha demostrado que un número considerable de pacientes con colitis colágena, pero sobre todo con colitis linfocítica, presentan de forma concomitante malabsorción de ácidos biliares. En estudios no controlados, colestiramina ha mostrado ser altamente eficaz en esta situación con tasas de remisión clínica entre el 85 y el 92%. La dosis inicial de colestiramina recomendada es de 8 g/día que se modificará en función de la respuesta clínica (dosis entre 2 y 12 g/día). En algunos pacientes se puede suspender el fármaco tras unos 3 a 6 meses de tratamiento sin recurrencia de la diarrea; sin embargo, en la mayoría es necesario continuar con colestiramina, un fármaco que se ha mostrado muy eficaz para mantener la remisión. Los resultados de los dos estudios que han evaluado la eficacia de este fármaco en pacientes con absorción normal de ácidos biliares han producido resultados discordantes con respuestas del 20 y del 67%. Por ello, son necesarios estudios controlados con placebo. 323 Probióticos Un estudio doble ciego, aleatorizado, controlado con placebo en 29 pacientes con colitis colágena evaluó el tratamiento con Lactobacillus acidophilus y Bifidobacterieum animalis lactis durante 12 semanas, sin observar ningún beneficio respecto a placebo. Otros fármacos El subsalicilato de bismuto es un prometedor fármaco, que ha demostrado ser útil en un estudio no controlado y en los resultados preliminares de un estudio controlado con placebo (dosis: 2 a 3 tabletas de 262 mg 3 veces al día). Sin embargo este medicamento no esta comercializado en España. Diferentes antibióticos (eritromicina, penicilina, metronidazol) han mostrado ser eficaces en series cortas no controladas de pacientes con colitis colágena. Estos fármacos deberían administrarse cuando los tratamientos previos han fracasado. Algunos pacientes refractarios a los esteroides han sido tratados con inmunosupresores aunque la evidencia es limitada. Se han observado buenos resultados en algún estudio abierto con azatioprina (2 mg/kg/día). Existe un estudio retrospectivo en pacientes con colitis colágena con metotrexato como opción terapéutica, observando que 16 de los 29 pacientes presentaron una mejoría parcial y/o total de la clínica. La dosis utilizada fue entre 10-25 mg p.o. semanal. Sin embargo debe tenerse en cuenta los posibles efectos adversos de este medicamento. La utilización de infliximab y adalimumab en pacientes resistentes a múltiples fármacos es anecdótica, aunque con buenos resultados. En nuestra experiencia limitada de 2 pacientes con colitis colágena y diarrea grave tratadas con adalimumab se consiguió una buena respuesta clínica y biológica con normalización del hábito deposicional con un seguimiento de 8 meses (datos personales no publicados).
III. Intestino Por último, se ha utilizado octreótido (50-100 μg/8 h, s.c.) en casos con formas graves de diarrea. INDICACIONES QUIRÚRGICAS En caso de síntomas incapacitantes y refractarios al tratamiento farmacológico, y tras descartar enfermedades asociadas que pueden ser causa de diarrea, podría estar indicada la realización de una derivación quirúrgica del tránsito intestinal mediante una ileostomía o la realización de una proctocolectomía total con ileostomía. Esta indicación debe valorarse individualmente para cada paciente. 324 PRONÓSTICO Y SEGUIMIENTO El pronóstico global de la enfermedad es bueno, ya que las formas de diarrea que ponen en peligro la vida son muy raras, y que la diarrea cede en la inmensa mayoría de los pacientes, ya sea espontáneamente (cerca del 20%) o con una terapia adecuada. El curso clínico tras inducir la remisión clínica es benigno, y la mayoría de los pacientes se mantienen asintomáticos a largo plazo. Se observa recidiva clínica en sólo el 25-30% de los pacientes durante el seguimiento, con buena respuesta al tratamiento inicial. Algunos requieren tratamiento de mantenimiento. Por otro lado, la colitis microscópica no se ha asociado a un aumento de la mortalidad y no parece existir un potencial maligno. Resumen de las recomendaciones terapéuticas con nivel de evidencia científica (EC) y grado de recomendación (GR) Recomendaciones terapéuticas EC GR Uso de budesónida para inducir la remisión clínica en la colitis colágena 1a A Uso de budesónida para mantener la remisión en la colitis colágena 1a A Uso de budesónida para inducir la remisión en la colitis linfocítica 1b A Uso de mesalazina, colestiramina y prednisona para inducir la remisión 2a B clínica en la colitis colágena y la colitis linfocítica Uso de mesalazina y colestiramina para mantener la remisión clínica 2b B en la colitis colágena y la colitis linfocítica Uso de subsalicilato de bismuto para inducir la remisión en la colitis colágena 2b B Uso de antibióticos, azatioprina, metotrexato, infliximab 4 C
Colitis colágena y linfocítica BIBLIOGRAFÍA RECOMENDADA Calabrese C, Fabbri A, Areni A, et al. Mesalazine with or without cholestyramine in the treatment of microscopic colitis: randomized controlled trial. J Gastroenterol Hepatol. 2007;22:809-14. Chande N, MacDonald JWD, MacDonald JK. Interventions for treating collagenous colitis. Cochrane Database of Systematic Reviews. 2008, Issue 2. Art. No.: CD003575. DOI: 10.1002/14651858. CD003575.pub5. Fernández-Bañares F, Salas A, Esteve M. Pitfalls and errors in the diagnosis of collagenous and lymphocytic colitis. JCC. 2008;2:343-7. Jawhari A, Talbot IC. Microscopic, lymphocytic and collagenous colitis. Histopathology. 1996;29:101-10. Miehlke S, Madish A, Karimi D, et al. Budesonide is effective in treating lymphocytic colitis: a randomized double-blind placebo-controlled study. Gastroenterology. 2009;136:2092-100. Pardi DS. After Budesonide, what next for collagenous colitis. Gut. 2009;58:3-4. Pardi DS. Microscopic colitis: an update. Inflamm Bowel Dis. 2004;10:860-70. Warren BF, Edwards CM, Travis SPL. Microscopic colitis : Classification and terminology. Histopathology. 2002; 40:374-6. Tangri V, Chande N. Microscopic colitis, an update. J Clin Gastroenterol. 2009;43:293-6. Tysk C, Bohr J, Nyhlin N, Wickbom A, Eriksson S. Diagnosis and management of microscopic colitis. World J Gastroenterol. 2008;14:7280-8. Ridell J, Hillman L, Chiragakis L, et al. Collagenous colitis: oral low-dose methotrexate for patients with difficult symptoms: long-term outcomes. J Gastroenterol Hepatol. 2007;22:1589-93. 325 PUNTOS DE INCERTIDUMBRE La dosis de budesónida para el mantenimiento de la remisión en la colitis colágena en los ensayos clínicos es de 6 mg/día. No hay estudios que valoren la eficacia de dosis de 3 mg/día, que parecen ser eficaces en la práctica clínica habitual. La duración del tratamiento de mantenimiento en colitis colágena con 6 mg/día de budesónida en los ensayos clínicos ha sido de 6 meses. No hay datos sobre la eficacia y seguridad a más largo plazo. No hay datos sobre la eficacia y seguridad del tratamiento de mantenimiento con budesónida en la colitis linfocítica. No existen estudios que valoren la eficacia para inducir y mantener la remisión de mesalazina en estudios controlados con placebo, tanto en colitis colágena como colitis linfocítica.