Genética de Poblaciones

Transcripción

1 Genética de Poblaciones Ciclo de Formación Superior Licenciatura en Ciencias Biológicas Departamento de Ciencias Naturales Unidad 8 La hipótesis neutralista. Modelo mutación deriva. Número de alelos mantenidos en las poblaciones. Acción conjunta de factores evolutivos. Equilibrios entre mutación, migración, selección y deriva. EQUILIBRIO GÉNICO Una población Distribución genotipos Generación 1 A 1 A 1 A 1 A 2 A 2 A 2 (p+q) 2 = p 2 +2pq + q 2 Generación N p 2 +2pq + q 2 SUPUESTOS 3) locus autosómico con dos alelos, A 1 y A 2 6) ausencia de mutaciones, migración o flujo génico 1) relación biunívoca entre fenotipo y genotipo 4) entrecruzamiento al azar (Panmixia), reproducción sexual, sexos separados 7) los distintos genotipos tienen, en promedio, igual número de descendientes (igual aptitud) 2) segregación de los genes según Leyes de Mendel 5) los individuos se reproducen en forma simultánea (generaciones discretas) 8) el tamaño de la población infinito o muy grande (ausencia de deriva genética) Teorema o Ley de Hardy-Weinberg (1908) hipótesis de inercia evolutiva 1

2 LA TEORÍA NEUTRALISTA El análisis de proteínas por electroforesis reveló una gran variación genética en poblaciones naturales: % de genes que codifican para enzimas son polimórficos 2 3 Estos alelos existen en frecuencias elevadas como para pensar que son mantenidos por un equilibrio mutación-selección adversa (sentido contrario) Motoo Kimura (1968): a) la mayoría de los polimorfismos a nivel molecular son neutrales y b) las variaciones en las frecuencias génicas dependen de la deriva Una de las teorías más elegantes de la biología moderna (Hipótesis de deriva génica / Mutación Neutral) gran importancia para la genética de poblaciones LA TEORÍA NEUTRALISTA El destino de una mutación selectivamente neutra está determinado principalmente por la deriva genética Recordar que la deriva genética ocurre cuando: N Gametos Cigotos N (individuos reproductores) (unión al azar) (sólo algunos) (muestreo de genes) (individuos reproductores) POBLACIÓN IDEAL Apareamiento aleatorio dentro de línea Generaciones discretas N igual en cada línea y generación No hay selección, mutación ni migración 2

3 LA TEORÍA NEUTRALISTA Genética de poblaciones naturales Es necesario estimar nivel esperado variación genética producida por mutación Evidencia de la acción de otras fuerzas naturales: preservan o eliminan la variación genética muchos genes son polimórficos H ( heterocigosidad) Mayor o menor H esperada de un gen producida por la mutación H esperada por mutación Número de alelos y de su frecuencia relativa LA TEORÍA NEUTRALISTA Constitución de un gen gran número de alelos Ejemplo: Gen codifica proteína de 300 aa Secuencia codificante: 900 nucleótidos Cada sitio nucleotídico ocupado por 1 de 4 bases (ATCG) Por lo tanto número total de alelos posibles es Se supone que cada mutación crea un alelo nuevo (modelo alelo infinito), por el cual cada mutación produce un alelo único inexistente en la población Modelo alelo infinito: especifica las características de las nuevas mutaciones: dos alelos idénticos en estado deben ser también idénticos por descendencia (cada mutación produce un sólo alelo y por esta razón el genotipo homocigota debe ser autocigota) 3

4 LA TEORÍA NEUTRALISTA La hipótesis neutralista establece que: Muchas mutaciones tienen un pequeño efecto en el organismo La frecuencia de alelos neutrales NO es determinada por la selección natural (s=0) Muchos polimorfismos no tendrían importancia para la adaptación de las especies a su ambiente Importancia de la deriva genética en la determinación de la estructura genética de las poblaciones Trazar linajes ancestrales e inferir las relaciones filogenéticas entre las especies 4% del genoma de mamíferos codifica para proteínas, esto ofrece un amplio espacio en el genoma para las mutaciones que tienen un pequeño o nulo efecto sobre la aptitud LA TEORÍA NEUTRALISTA 4

5 EQUILIBRIO ENTRE MUTACION Y DERIVA GENÉTICA Si es la tasa de mutación neutral de una población de tamaño finito N e ycada alelo aparece una vez, la probabilidad de que dos gametos transporten alelos neutrales idénticos es: Dos alelos idénticos por descendencia permanecerán como tales en la próxima generación si ninguno de ellos se originó por una mutación en la generación previa, lo cual tiene una probabilidad (1- ) 2 : En el equilibrio, resulta F F F y se deduce: EQUILIBRIO ENTRE MUTACION Y DERIVA GENÉTICA F: probabilidad de que dos alelos tomados al azar sean idénticos por descendencia H: probabilidad de que no lo sean (heterocigosidad) Para estimar el valor esperado de estos parámetros en el equilibrio entre mutación y deriva, consideramos la historia de dos alelos desde una generación anterior: a) Probabilidad de que uno cualquiera de ellos experimente mutación b) Probabilidad de que provengan de un mismo alelo ancestral t t p 2µ 1/(2N) Probabilidad de mutación: 2µ Probabilidad de identidad por descendencia: 1/(2N) Son eventos excluyentes, por lo tanto: parámetro neutral = 2N x 2µ 5

6 EQUILIBRIO ENTRE MUTACION Y DERIVA GENÉTICA HETEROCIGOCIDAD EN EL EQUILIBRIO Ejemplo N e =1/4µ µ = 10-5 y N e = F= ½ = 0.5 N e =1/µ µ =10-5 y N e = F =1/5=0.2 N e >> 1/4µ N e =1/8µ µ = 10-5 y N e = F = 1/1.5 = N e << 1/4µ SIGNIFICACIÓN -Si N e << 1/4, los individuos serán principalmente homocigotos para muchos de los loci. -Si N e >> 1/4 los individuos serán mayormente heterocigotos. EQUILIBRIO ENTRE MUTACION Y DERIVA GENÉTICA NÚMERO DE ALELOS EFECTIVOS MANTENIDOS EN LA POBLACIÓN La cantidad n e =4N e +1 Es el número de alelos efectivos que contribuyen a la heterocigocidad o a la varianza genética: número de alelos igualmente frecuentes que en una población ideal sería necesario para producir la misma homocigocidad que en la población real (Crow y Kimura, 1970) 6

7 EQUILIBRIO ENTRE MIGRACION Y DERIVA GENÉTICA En cada línea se produce deriva génica y la migración entre ellas puede contrarrestar el efecto de la deriva Se supone que este efecto es sufrido por los individuos nativos (modelo isla) EQUILIBRIO ENTRE MIGRACION Y DERIVA GENÉTICA SIGNIFICACIÓN Ejemplo m =1/4N e F= ½ = 0.5 m =1/N e F =1/5=0.2 m >> 1/4N e m =1/12N e F = 1/1.33 = 0.75 m << 1/4N e m =1/2N e F = 1/3 = Si m << 1/4N e, F indica una considerable autocigocidad local Si m >> 1/4N e, F será menor indicando un proceso de homogeneización de las subpoblaciones constituyendo una única población panmíctica 7

8 EQUILIBRIO ENTRE MIGRACION Y DERIVA GENÉTICA N e m es el número real de inmigrantes por generación F N e m Significación migrante/4 generaciones migrante/2 generaciones migrante/1 generaciones migrante/1 generaciones La migración es una fuerza poderosa para equilibrar la divergencia por deriva Distribuciones teóricas de las frecuencias génicas en subpoblaciones cuando la dispersión está balanceada por la migración EQUILIBRIO ENTRE SELECCIÓN, MUTACIÓN Y DERIVA GENÉTICA Población grande Selección Deriva Selección Cuestión Favoreciendo a heterocigotos q a un equilibrio en valores intermedios Cuando la selección es balanceada por la mutación q en valores muy pequeños Mueve q de su valor de equilibrio, reduce la aptitud media (la carga es mínima en el equilibrio), puede fijarse el alelo deletéreo en algunas subpoblaciones Es más fuerte cuanto más alejada esté la frecuencia génica del equilibrio si hay equilibrio entre selección y deriva distribución estable de las frecuencias génicas entre subpoblaciones Qué valor de N e puede causar una diferenciación apreciable con la consecuente desviación de la frecuencia génica óptima? 8

9 EQUILIBRIO ENTRE SELECCIÓN, MUTACIÓN Y DERIVA GENÉTICA ALGUNOS CASOS ILUSTRATIVOS: Selección favoreciendo a heterocigotos Los dos homocigotos tienen la misma desventaja y F = s =0.1(A 1 A 1 ya 2 A 2 ), N e = 1000 Mayor dispersión < s o<<n e F = = 1/3 s=0.01 (A 1 A 1 ya 2 A 2 ), N e =100 Este caso no permite mucha deriva, excepto cuando las frecuencias >0.8 o <0.2; la selección acelera la deriva, siendo uno de los homocigotos más eficaz que el otro EQUILIBRIO ENTRE SELECCIÓN, MUTACIÓN Y DERIVA GENÉTICA SELECCIÓN CONTRA aa BALANCEADA POR MUTACIÓN RECURRENTE µ=10-5, s= ^ q 0.2 a) N e = b) N e = c) N e = 2500 Distribuciones teóricas de las frecuencias génicas en subpoblaciones cuando la dispersión está balanceada por la mutación y la selección a) N e = 50/s b) N e =5/s c) N e =0.5/s La selección no permite mucha deriva genética a menos que ella sea débil o el tamaño de la población sea muy pequeño. La cantidad de deriva génica depende aproximadamente del producto del tamaño de la población y el coeficiente de selección (N e s) 9

10 FIN APÉNDICE TRES MODELOS DE ALELOS Y MUTACIONES Alelo Infinito Sitio Infinito Sitio Finito 10

11 MODELO ALELO INFINITO APÉNDICE Las mutaciones son neutrales Cada mutación produce un nuevo alelo Cada alelo tiene la misma probabilidad de mutar En cada generación la población se conforma por el muestreo de alelos a partir del pool génico de la generación parental Allele 1 TCCCTTCCAGGAGGCGAAAA Allele 2 TCCCTTCCCGGAGGCGTAAA Allele 3 TGCCTTCCCGGAGGCGAAAA Allele 4 TCCCTTCCCGGAGGCGAAAC MODELO SITIO INFINITO APÉNDICE Un alelo es una secuencia de nucleótidos dada La mayoría de los "sitios" serán monomórficos La mayoría de las nuevas mutaciones ocurrirán en los sitios previamente monomórficos La mayoría de los sitios polimórficos segregarán sólo para dos nucleótidos Las mutaciones son neutrales Allele 1a TCCCTTCCAGGAGGCGAAAA Allele 1b TCCCTTCCAGGAGGCGTAAA Allele 1c TGCCTTCCAGGAGGCGTAAA Allele 1d TGCCTTCCAGGAGGCGTAAC Se conserva la historia pasada de la mutación El número de sitios de nucleótidos en una secuencia es tan grande que cada nueva mutación se produce en un sitio que nunca antes ha mutado. 11

12 BALANCE MIGRACIÓN DERIVA (EQUIVALENTE AL MODELO MUTACIÓN DERIVA) En el equilibrio, cuando (F, sin pérdida de generalidad) sería: Distribuyendo: Agrupando los términos en F: Extrayendo factor común: Extrayendo factor común: BALANCE MIGRACIÓN DERIVA Aplicando común denominador: Despejando F y sacando factor común: Desarrollando los cuadrados: Despreciando los términos m 2 : Desarrollando el denominador: Sacando paréntesis: 12

13 ALGUNAS IMPLICANCIAS LA TEORÍA NEUTRALISTA I Si p 0 = frecuencia del alelo neutral, entonces la probabilidad de que sea fijado es p 0 II III IV V Si la nueva mutación neutral sucede en una copia, la frecuencia inicial p 0 = 1/2N, entonces la probabilidad de fijación es p 0 = 1/2N La tasa de equilibrio a la cual las mutaciones neutrales son fijadas = µ (tasa de mutación neutral) Esta tasa no involucra a N pues Si µ es la tasa de fijación por unidad de tiempo, 1/µ = tiempo medio entre substituciones neutrales consecutivas Ejemplo: reloj 24 campanadas por día 1/24 tiempo entre una campanada y la otra El tiempo medio hasta la fijación de alelos neutrales recién originados es 4N e generaciones El tiempo medio hasta la pérdida de alelos neutrales recién originados es (2N e /N)ln(2N) generaciones Se necesita menos tiempo para la pérdida que para la fijación ALGUNAS IMPLICANCIAS V LA TEORÍA NEUTRALISTA El tiempo medio hasta la fijación de alelos neutrales recién originados es 4N e generaciones El tiempo medio hasta la pérdida de alelos neutrales recién originados es (2N e /N)ln(2N) generaciones Se necesita menos tiempo para la pérdida que para la fijación Pérdida Fijación N e N (2N e /N)ln(2N) 4N e

14 ALGUNAS IMPLICANCIAS V VI LA TEORÍA NEUTRALISTA El tiempo medio hasta la fijación de alelos neutrales recién originados es 4N e generaciones El tiempo medio hasta la pérdida de alelos neutrales recién originados es (2N e /N)ln(2N) generaciones Se necesita menos tiempo para la pérdida que para la fijación Si N (tamaño población) y µ (tasa de mutación por generación): 2Nµ número de mutaciones producidas por generación 4N.2Nµ número de nuevos mutantes aparecidos en el tiempo de fijación 4Nµ número de mutantes producidos por alelo original VII Si cada mutación neutral crea un alelo que es diferente de los existentes (modelo alelo infinito), entonces en el equilibrio mutación-deriva génica la homocigosidad esperada es = 1/(4N e µ + 1). Si = 4N e µ, entonces la homocigosidad media en el equilibrio es = 1/(1+ ) ALGUNAS IMPLICANCIAS LA TEORÍA NEUTRALISTA VII Si cada mutación neutral crea un alelo que es diferente de los existentes (modelo alelo infinito), entonces en el equilibrio mutación-deriva génica la homocigosidad esperada es = 1/(4N e µ + 1). Si = 4N e µ, entonces la homocigosidad media en el equilibrio es = 1/(1+ ) 14