SOLIFENACINA (VESICARE )

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1 Centro de Información de Medicamentos. Servicio de Farmacia. INFORME A LA COMISIÓN DE FARMACIA Y TERAPÉUTICA (03/12/2012) SOLIFENACINA (VESICARE ) Datos del solicitante El Dr. Juan Gabriel Lorenzo Romero del Servicio de Urología solicita la inclusión de Solifenacina en la Guía Farmacoterapéutica del CHUA para el tratamiento sintomático de la incontinencia de urgencia y/o aumento de la frecuencia urinaria y la urgencia que puede producirse en pacientes con síndrome de vejiga hiperactiva. Datos del medicamento DCI: SUCCINATO DE SOLIFENACINA Grupo terapéutico: G04B - Otros productos de uso urológico, incluyendo antiespasmódicos Forma farmacéutica: Comprimidos recubiertos con película Composición cuantitativa: 5 mg y 10 mg Vía de administración: ORAL Presentaciones comerciales: Código Nacional Nombre comercial Dosificación Envase Laboratorio PVL/comp PVP/comp VESICARE 5 mg VESICARE 10 mg 30 comprimidos 30 comprimidos ASTELLAS PHARMA S.A 1,11 1,67 ASTELLAS PHARMA S.A 1,78 2,67 Farmacología Acción farmacológica: La solifenacina es un antagonista competitivo específico del receptor colinérgico. Los estudios farmacológicos in vitro e in vivo indican que es un inhibidor competitivo de los receptores muscarínicos subtipo M3, implicados de forma predominante en la contracción del músculo liso detrusor. Además, este fármaco ha demostrado especificidad por los receptores muscarínicos mostrando baja o ninguna afinidad por otros. Farmacocinética: -Absorción: Las concentraciones plasmáticas máximas de solifenacina se alcanzan después de 3 a 8 horas. El tmáx es independiente de la dosis. La Cmáx y el área bajo la curva (AUC) aumentan en proporción a la dosis entre 5 y 40 mg. La biodisponibilidad absoluta es aproximadamente del 90%. La ingesta de alimentos no afecta a la Cmáx ni al AUC de solifenacina. - Distribución: El volumen de distribución aparente de solifenacina tras la administración intravenosa es aproximadamente 600 litros. Solifenacina se CIM. Servicio de Farmacia. Complejo Hospitalario de Albacete. 1

2 une en gran medida (aproximadamente un 98%) a proteínas plasmáticas, principalmente a la glucoproteína ácida α1. - Metabolismo: Se metaboliza principalmente por el hígado, por el citocromo P450 (CYP3A4). No obstante, existen vías metabólicas alternativas que pueden contribuir al metabolismo de solifenacina. El aclaramiento sistémico de solifenacina es de alrededor de 9,5 l/h y la semivida terminal es de horas. Después de la dosificación oral, se ha identificado en el plasma un metabolito farmacológicamente activo (4R-hidroxi solifenacina) y tres inactivos (Nglucurónido, N-óxido y 4R-hidroxi-N-óxido de solifenacina), además de la solifenacina. - Excreción: Después de una administración única de 10 mg de solifenacina [marcada con C14], aproximadamente el 70% de la radiactividad se detectó en orina y un 23% en heces durante 26 días. En orina, aproximadamente un 11% de la radiactividad se recuperó como sustancia activa inalterada; alrededor de un 18% como el metabolito N-óxido, 9% como el metabolito 4Rhidroxi-N-óxido y 8% como el metabolito 4Rhidroxi (metabolito activo). La farmacocinética es lineal en el intervalo de dosis terapéutica. -Niños y adolescentes No se ha establecido la seguridad y eficacia en niños, por tanto, no debe ser usado en esta población. Posología en situaciones especiales: - Insuficiencia renal: No es necesario el ajuste de la dosis en pacientes con insuficiencia renal leve a moderada (aclaramiento de creatinina > 30 ml/min), pero si el aclaramiento de creatinina es 30 ml/min no se debe administrar más de 5 mg al día. -Insuficiencia hepática: No es necesario el ajuste de la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve pero en casos de insuficiencia hepática moderada (Child-Pugh de 7 a 9) no deben administrarse más de 5 mg al día. -Embarazo No se dispone de datos clínicos sobre mujeres que se hayan quedado embarazadas en tratamiento con solifenacina. Se desconoce el riesgo potencial en humanos. Por tanto, debería prestarse atención en la prescripción a mujeres embarazadas. -Lactancia No se dispone de datos sobre la excreción de Indicaciones clínicas: Tratamiento sintomático de la incontinencia de urgencia y/o aumento de la frecuencia urinaria y la urgencia que puede producirse en pacientes con síndrome de vejiga hiperactiva. Dosificación: - Adultos y ancianos: La dosis recomendada es de 5 mg de succinato de solifenacina una vez al día. En caso necesario, se puede aumentar la dosis a 10 mg. solifenacina en la leche materna. Debe evitarse durante la lactancia. Contraindicaciones -Pacientes con retención urinaria, trastornos gastrointestinales graves (incluyendo megacolon tóxico), miastenia gravis o glaucoma de ángulo estrecho y en pacientes que presentan riesgo de estas patologías. -Pacientes hipersensibles al principio activo o a alguno de los excipientes. -Pacientes sometidos a hemodiálisis CIM. Servicio de Farmacia. Complejo Hospitalario de Albacete. 2

3 -Pacientes con insuficiencia hepática grave Pacientes con insuficiencia renal grave o insuficiencia hepática moderada en tratamiento simultáneo con un inhibidor potente de CYP3A4. Precauciones: -Obstrucción clínicamente significativa de la salida vesical con riesgo de retención urinaria. -Trastornos obstructivos gastrointestinales. -Riesgo de motilidad gastrointestinal disminuida. -Aclaramiento de creatinina 30 ml/min: las dosis no deben exceder de 5 mg/día. -Insuficiencia hepática moderada (Child-Pugh de 7 a 9); y las dosis no deben exceder de 5 mg/día -Tratamiento concomitante de un inhibidor potente de la CYP3A4 -Hernia de hiato/reflujo gastro-esofágico y/o que estén en tratamiento con fármacos (como bifosfonatos) que puedan causar o empeorar la esofagitis. -Neuropatía autonómica. Todavía no se ha establecido la seguridad y eficacia en pacientes con hiperactividad del detrusor por causa neurógenica. Interacciones -Interacciones farmacológicas La medicación concomitante con otros medicamentos con propiedades anticolinérgicas puede dar lugar a efectos terapéuticos y efectos adversos más pronunciados. Debe dejarse un intervalo de aproximadamente una semana después de interrumpir el tratamiento antes de comenzar con otro tratamiento anticolinérgico. El efecto terapéutico de solifenacina puede verse reducido por la administración concomitante de agonistas de los receptores colinérgicos. La solifenacina puede reducir el efecto de los medicamentos que estimulan la motilidad del tubo digestivo, como metoclopramida y cisaprida. -Interacciones farmacocinéticas Estudios in vitro han demostrado que a concentraciones terapéuticas, solifenacina no inhibe las enzimas CYP1A1/2, 2C9, 2C19, 2D6 o 3A4 derivadas de microsomas hepáticos humanos. Por tanto, es improbable que solifenacina altere el aclaramiento de los medicamentos metabolizados por dichas enzimas CYP. Efecto de otros medicamentos sobre la farmacocinética de solifenacina Solifenacina es metabolizada por el CYP3A4. La administración simultánea de ketoconazol (200 mg/día), un potente inhibidor del CYP3A4, duplicó el AUC de solifenacina mientras que la administración de ketoconazol a dosis de 400 mg/día triplicó el AUC de solifenacina. Por tanto, la dosis máxima de Vesicare deberá limitarse a 5 mg, cuando se administre simultáneamente con ketoconazol o con dosis terapéuticas de otros potentes inhibidores del CYP3A4 (como ritonavir, nelfinavir, itraconazol). El tratamiento simultáneo de solifenacina y un inhibidor potente de CYP3A4 está contraindicado en pacientes con insuficiencia renal grave o insuficiencia hepática moderada. No se han estudiado los efectos de la inducción enzimática sobre la farmacocinética de la solifenacina y sus metabolitos ni el efecto de los sustratos con elevada afinidad por el CYP3A4 sobre la exposición de solifenacina. Dado que la solifenacina es metabolizada por el CYP3A4, son posibles las interacciones farmacocinéticas con otros sustratos con elevada afinidad por el CYP3A4 ( Ej: verapamilo, diltiazem) e inductores del CYP3A4 (Ej: rifampicina, fenitoina, carbamazepina) CIM. Servicio de Farmacia. Complejo Hospitalario de Albacete. 3

4 Efecto de solifenacina sobre la farmacocinética de otros medicamentos -Anticonceptivos orales No mostró interacción farmacocinética de solifenacina con los anticonceptivos orales de combinación (etinilestradiol/levonorgestrel). -Warfarina La administración de Solifenacina no alteró la farmacocinética de R-warfarina ni de S-warfarina ni su efecto sobre el tiempo de protrombina. -Digoxina La administración de Vesicare no mostró efectos sobre la farmacocinética de digoxina. Reacciones Adversas Debido al efecto farmacológico de solifenacina, pueden aparecer efectos adversos anticolinérgicos (en general) de intensidad leve o moderada. La frecuencia de los efectos adversos anticolinérgicos está relacionada con la dosis. La reacción adversa comunicada con mayor frecuencia con Vesicare fue sequedad de boca. Se produjo en un 11% de los pacientes tratados con 5 mg una vez al día, en un 22% de los pacientes tratados con 10 mg una vez al día y en un 4% de los pacientes tratados con placebo. La intensidad de sequedad de boca fue generalmente leve y sólo ocasionalmente dio lugar a la interrupción del tratamiento. En general, el cumplimiento terapéutico fue muy elevado (aproximadamente el 99%) y aproximadamente un 90% de los pacientes tratados con Vesicare completaron todo el periodo de estudio de 12 semanas de tratamiento. Evaluación de la eficacia La incontinencia urinaria es definida por la International Continence Society (ICS) como un síndrome que compromete la urgencia, con o sin incontinencia, usualmente acompañado por frecuencia y nocturia. El tratamiento de la incontinencia urinaria incluye terapia quirúrgica, educacional y farmacológica, siendo los antimuscarínicos el tratamiento principal de dicha patología. Estos fármacos actúan bloqueando los receptores muscarínicos de manera que inhiben la hiperactividad del músculo detrusor, mejorando los síntomas de la vejiga hiperactiva. El uso de estos fármacos puede verse limitado por los efectos adversos que provocan (boca seca, estreñimiento, modorra, visión borrosa etc) ya que el bloqueo de los receptores muscarínicos no es selectivo. La solifenacina es un fármaco que actúa selectivamente con los receptores M3. Para evaluar la eficacia del fármaco se ha realizado búsqueda bibliográfica en la base de datos Pubmed con el término solifenacin y los siguientes límites: ensayo clínico randomizado, en humanos, y que se hayan publicado en los últimos 5 años tanto en inglés como en español. Se han tenido en cuenta los ensayos que evaluaban la eficacia de solifenacina o bien con placebo con otro fármaco comparador para el tratamiento de la vejiga hiperactiva. 1) The efficacy and safety of solifenacin in patients with overactive bladder syndrome Coll Antropol Mar;36(1): Diseño: Ensayo clínico aleatorizado doble ciego controlado con placebo. Objetivo: Evaluar la eficacia, seguridad y tolerabilidad de la solifenacina en pacientes con síndrome de vejiga hiperactiva. Período de estudio: 4 semanas CIM. Servicio de Farmacia. Complejo Hospitalario de Albacete. 4

5 N= 157 pacientes (tenían que tener síntomas de vejiga hiperactiva en los 6 meses anteriores) Tratamiento grupo activo: solifenacina 5 mg Tratamiento grupo control: placebo Período de estudio: 4 semanas Resultados: Mejora del número de micciones al día Episodios de urgencia al día SOLIFENACINA PLACEBO p 1ª sem: / ª sem: / ª sem: / ª sem: / < ª sem: / ª sem: / ª sem: / ª sem: / < ) Solifenacin and Tolterodine are Equally Effective in the Treatment of Overactive Bladder Symptoms J Formos Med Assoc 2010;109(10): Estudio prospectivo, randomizado, abierto cuyo objetivo principal fue evaluar eficacia y seguridad de pacientes con síndrome de vejiga hiperactiva. Duración: 15 meses Brazo 1 Solifenacina 5 mg (n=39) Brazo 2: Tolterodina 4 mg (n=36) Criterios de inclusion: > 18 años, firma del consentimiento informado, paciente con capacidad de completar micción diaria completa, síntomas de vejiga hiperactiva con persistencia de 3 meses (urgencia, incontinenecia urinaria etc), frecuencia urinaria definida con 8 o más micciones por día. Criterios exclusión: embarazadas, lactantes, pacientes con obstrucción de la salida de la vejiga, residuo post miccional clínicamente significante (> 200 ml), incontinencia urinaria, infección tracto urinario, inflamación crónica, piedras en vejiga etc, pacientes con contraindicación de muscarínicos, glaucoma de angulo estrecho descontrolado, retención urinaria o gástrica u otra condición médica que el investigador considere como contraindicada. Tabla I: Datos demográficos (n=75) CIM. Servicio de Farmacia. Complejo Hospitalario de Albacete. 5

6 La variable principal de estudio fue el cambio del número de micciones cada 24h desde el nivel basal al fin del estudio. Variables secundarias: modificación desde el inicio hasta punto final para el volumen medio evacuado por micción, cambio desde el valor inicial hasta el final en episodios de urgencia por 24 horas; modificaciones en episodios de incontinencia urinaria por 24h, evaluación de los beneficios del tratamiento. La gráfica A representa las reducciones en micciones, episodios de urgencia, y episodios de incontinencia urinaria tras el tratamiento con 12 semanas. La gráfica B indica cambios significativos en volumen residual por micción tras el tratamiento de 12 semanas. La gráfica C muestra la percepción del paciente tras utilizar una escala de valoración. Como conclusión se puede decir que en cuanto a eficacia, este estudio muestra que ambos fármacos son significativamente efectivos en reducir los síntomas de la vejiga hiperactiva y ésta no parece ser diferente entre los dos grupos. Los efectos adversos más comunes fueron boca seca y estreñimiento y todos ellos fueron de carácter leve a moderado y el abandono del tratamiento fue raro. CIM. Servicio de Farmacia. Complejo Hospitalario de Albacete. 6

7 3) Randomized, doubleblind placebo controlled trial of the once daily antimuscarinic agent solifenacin succinate in patients with overactive bladder. J Urol 2004; 172: Cardozo L, Lisec M, Millard R, van Vierssen Trip O, Kuzmin I, Drogendijk TE, et al. 4) YM-905 Study Group. Randomized, double-blind placebo- and tolterodine-controlled trial of the once-daily antimuscarinic agent solifenacin in patients with symptomatic overactive bladder. BJU Int 2004;93: Diseño: EC multicéntrico, aleatorizado, doble-ciego y controlado frente a placebo. Objetivo: Se evalúa la eficacia y seguridad de SLF en pacientes con vejiga hiperactiva e incontinencia urinaria, comparado con placebo y un brazo de tratamiento activo con TLD. Tratamientos: SLF 5 mg/día, SLF 10 mg/día, TLD 2 mg/12 horas o placebo. Duración del estudio: 12 semanas Criterios de inclusión: Criterios inclusión: pacientes > 18 años con vejiga hiperactiva (VH) sintomática durante> 3 meses. Frecuencia media > 8 micciones /24h y al menos 3 episodios de urgencia y/o 3 episodios de incontinencia durante 3 días. Criterios exclusión: obstrucción del flujo vesical, volumen residual postmiccional >200 ml, incontinencia de esfuerzo,hiperactividad del músculo detrusor por causa neurológica, neuropatía diabética o uso de otros fármacos anticolinérgicos. Variable principal: Variación, respecto al valor basal, del número de micciones /24h (Media basal: 12 micciones /24 horas). Número de pacientes: Se aleatorizaron 1081 pacientes (población por ITT n=1033 ). Tipo de análisis: análisis por ITT (al menos una determinación de las variables de eficacia tras inicio de la aleatorización). CIM. Servicio de Farmacia. Complejo Hospitalario de Albacete. 7

8 4) YM-905 Study Group. Randomized, double-blind placebo- and tolterodine-controlled trial of the once-daily antimuscarinic agent solifenacin in patients with symptomatic overactive bladder. BJU Int 2004;93: Como conclusión y en vista de los resultados, tanto la dosis de 5 mg de solifenacina como la de 10 mg una vez al día fueron un eficaces y bien toleradas para tratar los síntomas de la vejiga hiperactiva. Se redujeron los episodios de urgencia y se consiguió un aumento de la vejiga funcional que redujo la frecuencia y el número de micciones. El tratamiento con solifenacina produjo baja incidencia de efectos adversos anticolinergicos: boca seca, etc CIM. Servicio de Farmacia. Complejo Hospitalario de Albacete. 8

9 Evaluación de la seguridad Los datos preclínicos no muestran riegos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales sobre farmacología de seguridad, toxicidad de dosis repetidas, fertilidad, desarrollo embriofetal, genotoxicidad y potencial carcinogénico. 1) YM-905 Study Group. Randomized, double-blind placebo- and tolterodine-controlled trial of the once-daily antimuscarinic agent solifenacin in patients with symptomatic overactive bladder. BJU Int 2004;93: Como se puede ver en los resultados del estudio expuestos en la tabla, la incidencia de efectos adversos como boca seca, estreñimiento y visión borrosa no fue muy superior en el caso de la tolterodina respecto a la solifenacina. Además la tasa de abandono del tratamiento con tolterodina fue similar a la solifenacina, incluso un poco superior en este fármaco cuando se administro 5 mg. La incidencia de boca seca fue 14% y 21,3% en el caso de solifenacina 5 y 10 mg comparado con 18,6% (tolterodina 2 mg/12h) y 4,9% con placebo. Por lo que solifenacina es un fármaco bien tolerado al igual que la tolterodina. CIM. Servicio de Farmacia. Complejo Hospitalario de Albacete. 9

10 Evaluación económica Comparación de costes del tratamiento evaluado frente a otra/s alternativa/s Medicamento Solifenacina Solifenacina Tolterodina Tolterodina 5 mg 10 mg 2mg 4mg Precio unitario (PVL+4% IVA) 1,11 1,78 0,48 1,02 Posología 1/24 horas 1 / 24 horas 1 / 12 horas 1 / 24 horas Coste día 1,11 1,78 0,96 1,02 Coste tratamiento /año ,4 372,3 La diferencia de coste anual/paciente entre utilizar solifenacina 5 ó 10 mg y tolterodina 2 mg/12h (fármaco incluido en la GFT) oscila entre 54,6 y de 299,6 respectivamente. Conclusiones - Según los resultados publicados en los estudios revisados, la solifenacina es superior a placebo para tratar los síntomas de la vejiga hiperactiva. - Si la solifenacina la comparamos con tolterodina, se demuestra la no inferioridad. - La solifenacina puede presentar interacciones potenciales puesto que se metaboliza por el CYP P450, por lo que habría que considerar también la medicación concomitante. - Presenta un precio superior a tolterodina de liberación inmediata. - Aunque Tolterodina presente mayor incidencia de estreñimiento y sequedad de boca, no parece ser muy significativa si la comparamos con solifenacina. Los efectos adversos anticolinérgicos son dosis dependientes. En muchos casos la dosis que requieren los pacientes es de 10 mg, situación que según se ha visto en los ensayos encontrados no se tiene siempre en cuenta. - La diferencia de efectos adversos descrita en los ensayos clínicos no parece ser tan significativa como para considerar su inclusión. Bibliografía 1. Ficha técnica de Vesicare. Disponible en 2. The efficacy and safety of solifenacin in patients with overactive bladder syndrome. Coll Antropol Mar;36(1): Solifenacin and Tolterodine are Equally Effective in the Treatment of Overactive Bladder Symptoms. J Formos Med Assoc 2010;109(10): Randomized, doubleblind placebo controlled trial of the once daily antimuscarinic agent solifenacin succinate in patients with overactive bladder. J Urol 2004; 172: Cardozo L, Lisec M, Millard R, van Vierssen Trip O, Kuzmin I, Drogendijk TE, et al. YM-905 Study Group. Randomized, double-blind placebo- and tolterodine-controlled trial of the once-daily antimuscarinic agent solifenacin in patients with symptomatic overactive bladder. BJU Int 2004;93: CIM. Servicio de Farmacia. Complejo Hospitalario de Albacete. 10