FISIOLOGÍA DEL HÍGADO II

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1 FISIOLOGÍA DEL HÍGADO II Realizado por MVZ Gerardo Ramírez Rico Ayudante de Profesor de Patología General y Patología Sistémica El hígado mantiene el equilibrio fisiológico y metabólico del organismo. 1 Actúa como una gran fábrica química, sintetizando moléculas complejas y grandes a partir de sustancias de bajo peso molecular que llegan por la sangre, especialmente sustancias recién absorbidas por el intestino y transportadas por la sangre del sistema porta. 2 A causa de sus numerosas funciones de importancia vital, con frecuencia se le considera laboratorio central del organismo. Su anatomía varía según la especie en estudio. (Fig. 1-6). 3 El hígado lleva a cabo actividades fundamentales como órgano metabólico más importante en procesamiento de los carbohidratos, proteínas y grasas, así como, en la eliminación de sustancias nocivas del cuerpo. Lo más evidente es la formación de la bilis. Los ácidos biliares son productos finales del catabolismo de la hemoglobina. La bilis se acumula en la vesícula biliar, donde se espesa y según las necesidades es liberada en el duodeno. 4 No todas las especies animales tienen vesícula biliar, como por ejemplo, el equino. En el feto, el hígado es extraordinariamente grande y ocupa gran parte de la cavidad abdominal. Durante el período de desarrollo fetal, el hígado tiene a su cargo la formación de sangre (hematopoyesis). En los animales jóvenes, su peso relativo es mucho mayor que en los adultos, ya que el peso del hígado va disminuyendo con la edad. 3

2 Fig. 1 Representación esquemática del hígado del perro. Cara visceral. Fig. 2 Representación esquemática del hígado del cerdo. Cara visceral. Fig. 3 Representación esquemática del hígado del Bovino. Cara visceral.

3 Fig. 4 Representación esquemática del hígado de Equino. Cara visceral. Fig. 5 Hígado de Gato. Cara diafragmática.

4 Además de secretar bilis, necesaria para la absorción de los alimentos grasos, el hígado cumple otras funciones vitales: Metabolismo de los hidratos de carbono. El hígado es especialmente importante para mantener los niveles normales de glucosa en sangre. Cuando la glucemia es baja, el hígado puede desdoblar el glucógeno en glucosa y liberarla en el torrente sanguíneo. El hígado puede también convertir ciertos aminoácidos y ácido láctico en glucosa y puede convertir otros azucares, como la fructosa y la galactosa, en glucosa. Cuando la glucemia es elevada, como ocurre después de comer, el hígado convierte la glucosa en glucógeno y triglicéridos para almacenarlos. Metabolismo de los lípidos. Los hepatocitos almacenan algunos triglicéridos; degradan ácidos grasos para generar ATP; sintetizan lipoproteínas, que transportan ácidos grasos, triglicéridos y colesterol hacia las células del organismo y desde éstas; sintetizan colesterol, y usan el colesterol para formar sales biliares. Metabolismo proteico. Los hepatocitos desaminan (eliminan el grupo amino, NH2) de los aminoácidos de manera que pueden utilizarse en la producción de ATP o convertirlos en hidratos de carbono o grasas. El amoniaco (NH3) tóxico resultante se convierte luego en un compuesto menos tóxico, la urea, que se excreta con la orina. Los hepatocitos también sintetizan la mayoría de las proteínas plasmáticas, como la alfa y beta globulina, la albúmina, protrombina y el fibrinógeno. Procesamiento de fármacos y hormonas. El hígado puede detoxificar sustancias como el alcohol y excretar fármacos como la penicilina, eritromicina y sulfonamidas en la bilis. Puede también alterar químicamente o excretar hormonas tiroideas y hormonas esteroideas, como los estrógenos y la aldosterona. Excreción de bilirrubina. La bilirrubina, que deriva del hemo de los eritrocitos viejos, es captada por el hígado desde la sangre y se secreta con la bilis. La mayor parte de la bilis se metaboliza en el intestino delgado por las bacterias y eliminada junto con las heces. Síntesis de sales biliares. Las sales biliares se usan en el intestino delgado para emulsionar y absorber los lípidos.

5 Almacenamiento. Además del glucógeno, el hígado es el sitio primario de almacenamiento de algunas vitaminas (A, B12, D, E y K) y minerales (hierro y cobre), que se liberan del hígado cuando se requieren en alguna parte del cuerpo. Fagocitosis. Las células reticuloendoteliales estrelladas (Kupffer) del hígado fagocitan los glóbulos blancos, los glóbulos rojos viejos y algunas bacterias. Activación de la vitamina D. La piel, el hígado y los riñones participan en la síntesis de la forma activa de la vitamina D. 5, 6 Lípidos Fig. 6 Esquema de un hepatocito, RE, retículo endoplásmico. Los lípidos son importantes constituyentes de la dieta no sólo debido a su alto valor energético, sino también debido a las vitaminas liposolubles y los ácidos grasos esenciales contenidos en la grasa de alimentos naturales. La grasa se almacena en el tejido adiposo, donde también sirve como un aislante térmico de los tejidos subcutáneos y alrededor de ciertos órganos. Los lípidos no polares actúan como aisladores eléctricos, lo que permite la propagación rápida de las ondas de despolarización a lo largo de nervios mielinizados. Las combinaciones de lípido y proteína (lipoproteínas) sirven como el medio para tr ansportar lípidos en la sangre. 7

6 Fig. 7. Formula química del triacilglicerol (triglicérido) La mayor parte de los lípidos, como los triacilgliceroles (Fig. 7), son moléculas hidrófobas. No se disuelven en agua. Para ser transportados en la sangre estas moléculas primero deben convertirse en hidrosolubles mediante la combinación con otras proteínas formadas en el hígado y en el intestino. Estas combinaciones de lípidos y proteínas se denominan lipoproteínas, partículas esféricas con una cubierta externa de proteínas, fosfolípidos y colesterol en forma de un núcleo interno de triacilgliceroles y otros lípidos. Las proteínas de la cubierta externa se llaman apo proteínas (apo) y se designan con las letras A, B, C, D y E además de un número. Aparte de solubilizar las lipoproteínas en los líquidos sanguíneos, cada apoproteína tiene funciones específicas. Cada uno de los diferentes tipos de lipoproteínas cumple diferentes funciones pero todas son esencialmente vehículos de transporte. Actúan de manera que los lípidos pueden estar disponibles cuando las células los necesitan o, caso contrario, ser retirados de la circulación. Las lipoproteínas se clasifican y nombran de acuerdo con su densidad, que varía según la cantidad de lípidos (que tienen una baja densidad) y proteínas (que tienen una alta densidad). De las más grandes y pesadas a las más pequeñas y livianas (Fig. 8). Las cuatro clases de lipoproteínas son: Los quilomicrones, las lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL), las lipoproteínas de baja densidad (LDL) y las lipoproteínas de alta densidad (HDL). 5

7 Fig. 8. Esquema de una lipoproteína Metabolismo de los lípidos La mayor parte de la digestión de las grasas comienza en el duodeno, y la lipasa pancreática es una de las enzimas más importantes que interviene en este proceso. Esta enzima hidroliza los enlaces 1 y 3 de los triacilgliceroles (triglicéridos) con relativa facilidad pero actúa sobre los enlaces 2 a una velocidad muy lenta, de manera que los principales productos de su acción son los ácidos grasos libres y los 2-monoglicéridos (2 -monoacilgliceroles). Su acción es sobre las grasas que se han emulsificado. La colipasa es una proteína que también es secretada en el jugo pancreático, y cuando esta molécula se une al dominio terminal COOH de la lipasa pancreática, se facilita la absorción. La colipasa es secretada en una proforma inactiva y es activada en la luz intestinal por la tripsina. Se ha caracterizado otra lipasa pancreática que es activada por las sales biliares, la esterasa de colesterol, constituye alrededor de 4% de toda la proteína presente en el jugo pancreático. En los adultos, la lipasa pancreática tiene una actividad 10 a 60 veces mayor, pero a diferencia de la lipasa pancreática, esta lipasa activada por las sales biliares cataliza la hidrólisis de los ésteres de colesterol, ésteres de las vitaminas liposolubles y fosfolípidos, así como triacilgliceroles. La leche humana contiene una enzima muy similar. Las grasas son relativamente insolubles, lo que limita su capacidad para cruzar la capa sedimentada y llegar

8 a la superficie de las células de la mucosa. Sin embargo, son finamente emulsificadas en el intestino delgado por la acción detergente de las sales biliares, la lecitina y los monoglicéridos. Cuando está elevada la concentración de las sales biliares en el intestino, como sucede después de la contracción de la vesícula biliar, los lípidos y las sales biliares interactúan espontáneamente para formar micelas (Fig. 9). Estos agregados cilíndricos, captan lípidos, y aunque es variable su concentración de lípidos, por lo general contienen ácidos grasos, monoglicéridos y colesterol en sus centros hidrófobos. La formación micelar solubiliza más los lípidos y proporciona un mecanismo para su transporte hacia los enterocitos. Por consiguiente, las micelas se desplazan a través de su gradiente de concentración traspasando la capa inerte hacia las microvellosidades de las células de la mucosa del intestino. Los lípidos se difunden fuera de las micelas y se mantiene una solución acuosa saturada de los lípidos en contacto con las microvellosidades de las células de la mucosa. Fig. 9. Los ácidos grasos (FA) son liberados por la acción de la lipasa pancreática en los triglicéridos alimentarios y, en presencia de sales biliares (BS), forman micelas (estructuras circulares), que se difunden a través de la capa en reposo hacia la superficie de la mucosa. Tradicionalmente se consideraba que los lípidos entraban en los enterocitos mediante difusión pasiva, pero en la actualidad algunas pruebas indican que en tal proceso intervienen sustancias transportadoras. En el interior de las células, los lípidos son esterificados con rapidez, manteniendo un gradiente de concentración favorable de la luz intestinal hacia las células (Fig. 10).

9 También existen transportadores que exportan determinados lípidos de regreso hacia la luz, limitando así su disponibilidad cuando se administran por vía oral. Este es el caso de los esteroles vegetales y también del colesterol. El procesamiento de los ácidos grasos en los enterocitos depende de su tamaño. Los ácidos grasos que contienen menos de 10 a 12 átomos de carbono son lo suficientemente hidrosolubles para pasar a través del enterocito sin modificarse y son transportados activamente hacia la sangre de la vena porta. Circulan como ácidos grasos libres (no esterificados). Los ácidos grasos que contienen más de 10 a 12 átomos de carbono son demasiado insolubles para esto. Son reesterificados a triglicéridos en los enterocitos. Asimismo, parte del colesterol absorbido es esterificado. Los triglicéridos y los ésteres de colesterol son luego recubiertos con una capa de proteína, colesterol y fosfolípido para formar quilomicrones. 8 Fig. 10. Los ácidos grasos (FA) absorbidos y los moglicéridos (MG) son reesterificados para formar triacilgliceroles (TG) en el retículo endoplásmico liso. Las apoproteínas sintetizadas en el retículo endoplásmico rugoso son recubiertas alrededor de centros lipídicos y los quilomicrones resultantes son secretados desde el polo basolateral de las células epiteliales mediantes exocitosis. Los quilomicrones, que se forman en la mucosa de las células epiteliales del intestino delgado transportan lípidos de la dieta al tejido adiposo para su almacenamiento. Contienen alrededor de 1-2% de proteínas, 85% de triacilgliceroles, 7% de fosfolípidos y 6-7% de colesterol, además de una pequeña cantidad de vitaminas liposolubles. Los quilomicrones ingresan por los vasos linfáticos de las vellosidades intestinales y son transportados por la linfa hacia la sangre venosa y luego hacia la circulación sistémica. Su presencia le da al plasma sanguíneo un aspecto lechoso, pero se mantienen en la sangre sólo por unos minutos. A medida que los quilomicrones circulan por los capilares del tejido adiposo, llegan al hígado por una de las

10 ramas de la arteria hepática y dentro de los hepatocitos, una de las apoproteínas perteneciente a la superficie de los quilomicrones, la apo C-2, activa a la lipoproteína lipasa endotelial, una enzima que separa los ácidos grasos de los triacilgliceroles de los quilomicrones. Los ácidos grasos libres son captados por los adipocitos para la síntesis y almacenamiento de triacilgliceroles y por las células musculares para la producción de ATP. Los hepatocitos eliminan los quilomicrones remanentes de la sangre a través de la endocitosis mediada por receptores, en la cual la proteína de acoplamiento es otra apoproteína del quilomicrón la apoe (Fig. 11). 5, 8 Fig. 11. Esquematización del metabolismo de los lípidos Las lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL), que se forman en los hepatocitos, en su mayoría contienen lípidos endógenos (fo rmados en el organismo). Las VLDL tienen alrededor de 10% de proteínas, 50 % de triacilgliceroles, 20% de fosfolípidos y 20% de

11 colesterol. Las VLDL transportan triacilgliceroles sintetizados en los hepatocitos para su almacenamiento en los adipocitos. Como en los quilomicrones éstos pierden triacilgliceroles a medida que su apo C-2 activa a al lipoproteín lipasa endotelial, y a los ácidos grasos resultantes son captados por los adipocitos para su almacenamiento y por las células musculares para la producción de ATP. A medida que depositan parte de los triacilgliceroles en las células adiposas, las VLDL se convierten en LDL (Fig. 12). Las LDL, que contienen 25% de proteínas, 5% de fosfolípidos y 50 % de colesterol, transportan cerca del 75% del total del colesterol sanguíneo y los transfieren a las células para su uso en las reparación de las membranas y la síntesis de hormonas esteroideas y de sales biliares. Las LDL presentan una sola proteína, la apo B100, que es la proteína que se une a los receptores LDL en la membrana plasmática de tal manera que la LDL puede ingresar en las células mediante endocitosis mediada por receptores. Dentro de las células, la LDL se degrada y el colesterol se libera para ser utilizado según las necesidades celulares. Una vez que la célula tiene suficiente colesterol para su actividad, un sistema de retroalimentación negativa inhibe la síntesis celular de nuevos receptores de LDL. Cuando las LDL están presentes en grandes cantidades, también depositan colesterol dentro y alrededor de las células musculares lisas de las arterias formando placas lipídicas. Las HDL, que contiene 40-45% de proteínas, 5-10% de triacilgliceroles, 30% de fosfolípidos y 20% de colesterol remueven el exceso de colesterol de las células y la sangre y lo transportan al hígado para su eliminación. Como las HDL previenen la acumulación de colesterol en la sangre, un alto nivel de HDL se asocia con una disminución del riesgo de enfermedades arteriales. Por este motivo, al colesterol de las HDL se le conoce como colesterol bueno. 5, 8

12 Fig. 12. Transporte, destino de sustratos y metabolitos lipídicos principales. (FFA, ácidos grasos libres; LPL, lipoproteína lipasa; MG, monoacilglicerol; TG, triacilglicerol; VLDL, lipoproteína de muy baja densidad.) Almacenamiento y uso de lípidos Los lípidos, como los carbohidratos, pueden oxidarse para producir ATP. Si el organismo no necesita utilizar lípidos en forma inmediata por esta vía, se almacenan en el tejido adiposo en todo el cuerpo y en el hígado. Unos pocos lípidos se utilizan como moléculas estructurales o para sintetizar otras sustancias esenciales. Algunos ejemplos son: los fosfolípidos, constituyentes de las membranas plasmáticas; las lipoproteínas, empleadas para el transporte del colesterol; la tromboplastina, necesaria para la coagulación y las vainas de mielina, que aceleran la conducción del impulso nervioso. Una función importante del tejido adiposo es remover los triglicéridos de los quilomicrones y las VLDL y almacenarlos hasta que sean requeridos. Los triacilgliceroles almacenados en el tejido adiposo constituyen el 98% de las reservas energéticas del organismo. Se almacenan más fácilmente que el glucógeno, en parte porque los triacilgliceroles son hidrófobos y no

13 ejercen presión osmótica en las membranas celulares. El tejido adiposo también aísla y protege varias zonas del cuerpo: los adipocitos en el tejido subcutáneo contiene alrededor del 50% de los triacilgliceroles almacenados. Otros tejidos adiposos contienen la mitad restante: cerca del 12% alrededor de los riñones, 10.15% en los epiplones (omentos), 15% en las áreas genitales, 5-8% entre los músculos y 5% detrás de los ojos, en los surcos del corazón y por fuera del intestino grueso. Los triacilgliceroles del tejido adiposo están en continua degradación y resíntesis. Por lo tanto, los que se almacena hoy en el tejido adiposo no son las mismas moléculas que estaban presenten el mes pasado porque se liberan continuamente de sus depósitos, son transportados por la sangre y se depositan nuevamente en otras células del tejido adiposo. 5, 8 Catabolismo de los lípidos: lipólisis Para que los músculos, el hígado y el tejido adiposo puedan oxidar los ácidos grasos derivados de los triacilgliceroles con el fin de producir ATP, primero debe ser desdoblados en glicerol y ácidos grasos, proceso llamado lipólisis. La lipólisis es catalizada por las enzimas llamadas lipasas. La adrenalina y noradrenalina aceleran la degradación de los triacilgliceroles en ácidos grasos y glicerol. Estas hormonas son liberadas cuando el tono simpático aumenta, por ejemplo, durante el ejercicio. Otras hormonas lipolíticas son el cortisol, las hormonas tiroideas y los factores de crecimiento similares a la insulina. Por otra parte, la insulina inhibe la lipólisis. El glicerol y los ácidos grasos resultantes de la lipólisis son catalizados por dos vías diferentes. El glicerol es convertido por muchas células del organismo en gliceraldehído 3- fosfato, otro producto del catabolismo de la glucosa. Si la oferta de ATP en la célula es alta, el gliceraldehído 3-fosfato se convierte en glucosa, un ejemplo de la gluconeogénesis. Si la oferta de ATP es baja, el gliceraldehído 3-fosfato entra en la vía metabólica del ácido pirúvico. Los ácidos grasos son catabolizados de una manera diferente a la del glicerol y producen más ATP. EL primer estadio del catabolismo es una serie de reacciones colectivamente llamadas β-oxidación, que tienen lugar en la matriz de las mitocondrias. Las enzimas remueven dos átomos de carbono que componen a un ácido grasos y unen el fragmento de dos carbonos a la coenzima A para formar acetil coenzima A. Ésta ingresa en el ciclo de Krebs. Un ácido

14 graso de 16 carbonos como el palmítico puede originar hasta 129 ATP en una oxidación completa por medio de la β-oxidación, el ciclo de Krebs y la cadena respiratoria. Como parte del catabolismo normal de los ácidos grasos, los hepatocitos pueden tomar dos moléculas de acetil CoA por vez y condensarlas para formar ácido acetoacético. Esta reacción libera la porción CoA que por su gran tamaño no puede difundirse fuera de las células. Algo del ácido acetoacético se convierte en ácido β-hidroxibutírico y acetona. La formación de estas tres sustancias, conocidas como cuerpos cetónicos se denomina cetogénesis. Como los cuerpos cetónicos se difunden libremente a través de las membranas plasmáticas, abandonan los hepatocitos y pasan a la sangre. Otras células captan el ácido acetoacético y se unen sus cuatro moléculas a dos moléculas de coenzima A para formar dos moléculas de acetil CoA, que pueden entrar en el ciclo de Krebs y oxidarse. El músculo cardiaco y la corteza (la parte externa) renal usan el ácido acetoacético en lugar de la glucosa para generar ATP. Los hepatocitos, que producen ácido acetoacético no pueden usarlo para generar ATP porque carecen de las enzimas que transfieren el ácido acetoacético a la coenzima A. 5, 8 Lipogénesis Las células del hígado y las células del tejido adiposo pueden sintetizar lípidos a partir de glucosa o aminoácidos de la lipogénesis, la cual es estimulada por la insulina. La lipogénesis ocurre cuando se consumen más calorías que las necesarias para la producción de ATP. El exceso de hidratos de carbono, proteínas y grasas en la dieta tiene el mismo destino: convertirse en triacilgliceroles. Algunos aminoácidos sufren las siguientes reacciones: Aminoácidos acetil CoA ácidos grasos triacilgliceroles La glucosa se utiliza para formar lípidos por dos vías: 1) Glucosa gliceraldehído 3-fosfato glicerol 2) Glucosa gliceraldehído 3-fosfato acetil CoA ácidos grasos. El glicerol y los ácidos grasos resultantes pueden experimentar reacciones anabólicas para convertirse en triacilgliceroles de depósitos, o participan en una serie de reacciones anabólicas para producir otros lípidos como lipoproteínas, fosfolípidos y colesterol. 5, 8

15 Fig. 13. Perspectiva general del metabolismo de los ácidos grasos, que muestra las principales vías y productos terminales. Los cuerpos cetónicos son acetoacetato, 3-hidroxibutirato y acetona. Carbohidratos Los carbohidratos están ampliamente distribuidos en vegetales y animales; tienen importantes funciones estructurales y metabólicas. En los vegetales, la glucosa se sintetiza a partir de dióxido de carbono y agua por medio de fotosíntesis, y es almacenada como almidón o usada para sintetizar la celulosa de las paredes de las células vegetales. Los animales pueden sintetizar carbohidratos a partir de aminoácidos, pero casi todos se derivan finalmente de

16 vegetales. La glucosa es el carbohidrato más importante; casi todo el carbohidrato de la dieta se absorbe hacia el torrente sanguíneo como glucosa formada mediante hidrólisis del almidón y los disacáridos de la dieta, y otros azúcares se convierten en glucosa en el hígado. La glucosa es el principal combustible metabólico de mamíferos (excepto de los rumiantes), y un combustible universal del feto. Es el precursor para la síntesis de todos los otros carbohidratos en el cuerpo, incluso glucógeno para almacenamiento (Fig. 14); ribosa y desoxirribosa en ácidos nucleicos; galactosa en la lactosa de la leche, en glucolípidos, y en combinación con proteína en glucoproteínas y proteoglicanos. Los carbohidratos se clasifican como sigue: 1. Los monosacáridos son los azúcares que no se pueden hidrolizar hacia carbohidratos más simples. Pueden clasificarse como triosas, tetrosas, pentosas, hexosas o heptosas, dependiendo del número de átomos de carbono, y como aldosas o cetosas, dependiendo de si tienen un grupo aldehído o cetona. Además de aldehídos y cetonas, los alcoholes polihídricos (alcoholes, azúcar o polioles), en los cuales el grupo aldehído o cetona se ha reducido a un grupo alcohol, también se encuentran de modo natural en los alimentos. Son sintetizados por medio de reducción de monosacáridos para uso en la manufactura de alimentos para reducción de peso, y para diabéticos. Se absorben poco y tienen alrededor de la mitad del rendimiento de energía de los azúcares. 2. Los disacáridos son productos de condensación de dos unidades de monosacárido; los ejemplos son maltosa y sacarosa. 3. Los oligosacáridos son productos de condensación de 3 a 10 monosacáridos. Casi ninguno es digerido por las enzimas del ser humano. 4. Los polisacáridos son productos de condensación de más de 10 unidades de monosacáridos; los ejemplos son los almidones y las dextrinas, que pueden ser polímeros lineales o ramificados. Los polisacáridos a veces se clasifican como hexosanos o pentosanos, dependiendo de la identidad de los monosacáridos que los constituyen (hexosas y pentosas, respectivamente). Además de almidones y dextrinas, los alimentos contienen una amplia variedad de otros polisacáridos que se conocen en conjunto como polisacáridos no almidón; las enzimas del ser humano no los digieren, y son el principal componente de la fibra en la dieta. Los ejemplos son

17 celulosa (un polímero de glucosa) de paredes de células vegetales, e inulina (un polímero de fructosa), el carbohidrato de almacenamiento en algunos vegetales. 7 Fig. 14 Imagen de una parte de un hepatocito con Microcopia electrónica de transmición x Uso y almacenamiento de la glucosa La glucosa es el recurso preferido del organismo para sintetizar ATP, su uso depende de los requerimientos celulares: Producción de ATP. En las células que requieren energía inmediata, la glucosa se oxida para producir ATP. La glucosa que no es necesaria para la producción inmediata de ATP ingresa en una de las diversas vías metabólicas. Síntesis de aminoácidos. Las células de todo el cuerpo pueden usar glucosa para formar varios aminoácidos que se incorporan a las proteínas.

18 Síntesis de glucógeno. Los hepatocitos y las fibras musculares pueden llevar a cabo la gluconeogénesis, en la que cientos de monómeros de glucosa se combinan para formar el polisacárido glucógeno. Síntesis de triacilgliceroles. Cuando las áreas de almacenamiento de glucógeno están llenas, los hepatocitos pueden transformar la glucosa en glicerol y ácidos grasos que participan en la lipogénesis, la síntesis de triacilgliceroles. Los triacilgliceroles se depositan luego en el tejido adiposo que tiene virtualmente una capacidad de almacenamiento ilimitada (Fig. 20). 5 Fig. 20. Esquema de la transformación de la glucosa en ácidos grasos o glicerol. Metabolismo de los carbohidratos Los principales carbohidratos de la alimentación son polisacáridos, disacáridos y monosacáridos. Los almidones (polímeros de glucosa) y sus derivados son los únicos polisacáridos que son digeridos en cierta medida en el tubo digestivo. En la boca el almidón es degradado por la amilasa α-salival. Sin embargo, el ph óptimo para esta enzima es 6.7 y su acción es inhibida por el jugo gástrico ácido cuando el alimento entra en el estómago. En el intestino delgado, tanto la amilasa α-salival como la pancreática también actúan sobre los polisacáridos ingeridos. En consecuencia, los productos terminales de la digestión de la amilasa α-salival son los oligosacáridos: el disacárido maltosa; el trisacárido maltotriosa; y las dextrinas límite-α, polímeros de glucosa que contienen un promedio de ocho moléculas de glucosa.

19 Las enzimas que intervienen en la digestión adicional de derivados de almidón están situados en el borde de las microvellosidades de las células epiteliales del intestino delgado. Algunas de estas enzimas tienen más de un sustrato. La isomaltasa interviene junto con la maltasa y la sacarasa, también desdobla maltotriosa y maltosa. La sacarasa y la isomaltasa al principio son sintetizadas como una sola cadena de glucoproteína que es insertada en la membrana del borde de las microvellosidades de los enterocitos, la cual después es hidrolizada por las proteasas pancreáticas en subunidades de sacarasa e isomaltasa. La sacarasa hidroliza la sacarosa en una molécula de glucosa y una de fructosa. Además, en las microvellosidades de los enterocitos hay dos disacaridasas: la lactasa, que hidroliza lactosa para formar glucosa y galactosa, y la trealasa, que hidroliza la trealosa, un dímero de glucosa, en dos moléculas de glucosa (Fig. 21). 8 Fig. 21. Estructura química de la glucosa Tanto los polisacáridos como los disacáridos son hidrolizados en los monosacáridos glucosa (80%), fructosa y galactosa durante la digestión de los carbohidratos (algo de fructuosa se convierte en glucosa a medida que se absorbe en las células epiteliales del intestino). Los

20 hepatocitos convierten la mayoría de lo que queda de fructuosa y prácticamente toda la galactosa en glucosa. Antes de que las células puedan usar la glucosa, ésta debe atravesar primero la membrana plasmática y entrar en el citosol. La absorción de glucosa en el tracto gastrointestinal (y los túbulos) se realiza por transporte activo secundario (cotransportadores de Na-glucosa). La glucosa entra en la mayoría de las células mediante moléculas Transportadoras de glucosa (GLuT), una familia de transportadores que transporta glucosa por difusión facilitada. Un alto nivel de insulina incrementa la inserción de un tipo de GluT, GluT4, en la membrana plasmática de casi todas las células aumentando así la velocidad de difusión facilitada de la glucosa hasta el interior de las células. En las neuronas y los hepatocitos, sin embargo, hay otro tipo de GluT que está siempre presente en la membrana plasmática, por lo cual el ingreso de glucosa siempre está activo. Una vez ingresada la glucosa, se produce su fosforilación. Como el GluT no puede transportar glucosa fosforilada, esta reacción atrapa la glucosa dentro de la célula. La oxidación de la glucosa para generar ATP también se conoce como respiración celular, e incluye cuatro tipos de reacciones: la glucolisis, la formación de acetil coenzima A, el ciclo de Krebs y la cadena respiratoria (Fig. 22). 5, 8

21 Fig. 22. Esquema de la (a) glucolisis y (b) la respiración celular La glucolisis es un conjunto de reacciones en las que una molécula de glucosa se oxida y se producen dos moléculas de ácido pirúvico. Estas reacciones también originan dos moléculas de ATP y dos de NADH + H + que contienen energía. Cuando la glucolisis se realiza en ausencia de oxigeno se forma Acido láctico. La formación de acetil coenzima A es un paso de transición que prepara el ácido pirúvico para su entrada en el ciclo de Krebs. En su transcurso también se forma NADH + H +, además de dióxido de carbono (CO 2). Las reacciones del ciclo de Krebs oxidan la acetil coenzima A y producen Co2, ATP, compuestos NADH + H + que contienen energía y FADH2. La cadena respiratoria oxida el NADH + H + y FADH2 y transfiere sus electrones a través de una serie de transportadores. 5 Glucogenogénesis Si la glucosa no se necesita en forma inmediata para la producción de ATP, se combina con muchas otras moléculas de glucosa para formar glucógeno, un polisacárido que es la única

22 forma de almacenamiento de los hidratos de carbono en el organismo. La hormona insulina, producida por las células beta del páncreas estimula a los hepatocitos y a las fibras musculares esqueléticas a realizar glucogenogénesis, la síntesis de glucógeno. Durante la glucogénesis, la glucosa primero es fosforilada a glucosa 6-fosfato que se convierte en glucosa 1-fosfato, luego en uridina glucosadifosfato y por último en glucógeno (Fig. 23). 5, 8 Fig. 23. La gluconeogénesis convierte la glucosa en glucógeno; en la Glucogenólisis se desdobla el glicogéno en glucosa. Glucogenólisis Cuando la actividad corporal requiere ATP, el glucógeno almacenado en los hepatocitos se degrada a glucosa y ésta se libera en la sangre para ser transportada a las células donde se cataboliza por el proceso de la respiración celular. El desdoblamiento del glucógeno en subunidades de glucosa se denomina Glucogenólisis. Ésta no es una simple inversión de los pasos de la glucogenogénesis. Comienza con la separación de las moléculas de glucosa del glucógeno y su fosforilación para formar glucosa 1-fosfato. La fosforilasa, enzima que cataliza esta reacción es activada por el glucagón de las células alfa del páncreas y la adrenalina de la médula suprarrenal. La glucosa 1-fosfato se convierte luego en glucosa 6- fosfato y finalmente en glucosa, que abandona los hepatocitos por medio de GluT en la membrana plasmática. Sin embargo, las moléculas fosforiladas de glucosa no pueden utilizar los transportadores de glucosa, y la fosfatasa, enzima que convierte a la glucosa 6-fosfato en

23 glucosa, no está presente en las células del músculo esquelético. De ahí que los hepatocitos, que tienen fosfatasa, pueden liberar glucosa derivada del glucógeno hacia la sangre, pero las células musculares esqueléticas no. En las fibras del músculo esquelético, la glucosa se transforma en glucosa 1-fosfato, que luego es catabolizada para la producción de ATP a través de la glucólisis y el ciclo de Krebs. Asimismo, el ácido láctico producido por glucólisis en las células musculares puede convertirse en glucosa en el hígado. En esta vía, el glucógeno muscular puede ser una fuente indirecta de glucosa sanguínea (Fig. 23). 5 Gluconeogénesis Cuando el hígado tiene poco glucógeno, es momento de ingerir alimentos. Si no fuera así, el organismo comenzaría a catabolizar triacilgliceroles y proteínas. En realidad, normalmente se catabolizan algunos triacilgliceroles y proteínas, pero el catabolismo de triacilgliceroles y proteínas en gran escala no se produce a menos que haya inanición, una dieta con pocos carbohidratos o un trastorno endocrino. El glicerol proveniente de los triacilgliceroles, el ácido láctico y ciertos aminoácidos puede convertirse en glucosa en el hígado. El proceso por el cual se forma glucosa a partir de moléculas que no son carbohidratos se denomina gluconeogénesis. Alrededor del 60% de los aminoácidos del cuerpo pueden usarse para la gluconeogénesis. Aminoácidos como la alanina, cisteína, glicina, serina y treonina y el ácido láctico se convierten a ácido pirúvico, que luego puede sintetizarse en glucosa o puede entrar en el ciclo de Krebs. El glicerol puede convertirse en gliceraldehído 3-fosfato, que puede formar ácido pirúvico o ser utilizado para la síntesis de glucosa. La gluconeogénesis es estimulada por el cortisol, la principal hormona glucocorticoide de la corteza suprarrenal, y por el glucagón del páncreas. Además, el cortisol estimula la degradación de las proteínas en aminoácidos, lo cual aumenta la cantidad de aminoácidos disponibles para la gluconeogénesis. Las hormonas tiroideas (tiroxina y triyodotironin a) también movilizan proteínas y pueden movilizar triacilgliceroles del tejido adiposo, de forma que el glicerol éste disponible para la gluconeogénesis. 5, 8

24 Fig. 24. Gluconeogénesis, la conversión de moléculas que no son carbohidratos en glucosa.

25 Fig. 25. Localización intracelular y perspectiva general de vías metabólicas principales en una célula parenquimatosa del hígado. (AA, aminoácidos)

26 Hierro El hierro (Fe) es el cuarto metal más abundante en la corteza terrestre, representa casi el 5%. La mayoría de los organismos aerobios, desde bacterias hasta seres humanos, necesitan del Fe para sobrevivir, ya que es indispensable para sus funciones celulares, tales como el transporte de electrones en la cadena respiratoria y el metabolismo de energía, síntesis de proteínas, así como en el control del crecimiento celular, mediado por la enzima ribonucleótido reductasa, que cataliza la transformación de ribonucleótidos a desoxiribonucleótidos que llevan a la síntesis de ADN. En mamíferos el Fe está unido a proteínas, dejando sólo una concentración extremadamente baja de Fe libre (10-18 M). La mayor parte de los iones de Fe se encuentra almacenada intracelularmente en la ferritina o formando parte de la hemoglobina, que es la proteína con Fe más abundante en la naturaleza, pues el Fe se utiliza para acarrear el oxígeno. Extracelularmente se le puede encontrar en la proteína lactoferrina (Lf), que se localiza en secreciones externas como saliva, lágrimas y leche y también dentro de neutrófilos y monocitos donde está presente en altas concentraciones. En el suero está presente la proteína transferrina (Tf), con el Fe unido con alta afinidad (aproximadamente con una constante de asociación de M). 9 La mayor parte del hierro de la alimentación se encuentra en la forma férrica (Fe 3+ ), en tanto que la forma ferrosa (Fe 2+ ) es la que se absorbe. La actividad de la reductasa de Fe se asocia con el transportador de hierro en las microvellosidades de los enterocitos. Las secreciones gástricas disuelven el hierro y permiten que forme complejos solubles con el ácido ascórbico y otras sustancias que ayudan a su reducción a la forma Fe. Casi toda la absorción de hierro ocurre en el duodeno. El transporte de Fe hacia los enterocitos ocurre a través del transportador de metal divalente 1 (DMT1). Parte del mismo se almacena en la ferritina, y la restante es transportada fuera de los enterocitos por un transportador basolateral denominado ferroportina 1. Una proteína llamada hefaestina (Hp) se asocia a la ferroportina 1. No es un transportador en sí, pero facilita el transporte basolateral. En el plasma, el Fe 2+ es convertido en Fe 3+ y se fija a la proteína transportadora de hierro Tf. Esta proteína tiene dos sitios de fijación de hierro. En condiciones normales, la Tf tiene una saturación de casi 35%. El hem se une a una proteína apical transportadora en los enterocitos y es transportado hacia el

27 citoplasma. Aquí, la HO2, un subtipo de oxigenasa de hem, retira el Fe 2+ de la porfirina y lo añade al depósito intracelular de Fe 2+ (Fig. 26). Fig. 26. El Fe 3+ es convertido en Fe 2+ por la reductasa férrica, y el Fe 2+ es transportado hacia el enterocito por el transportador de hierro de la membrana apical (DMT1). El hem es transportado hacia el enterocito por un transportador de hem (HT) independiente y el HO2 libera Fe 2+ del hem. Parte del Fe 2+ intracelular es convertido a Fe 3+ y se une a la ferritina. El resto se une a la ferroportina (FP) del transportador Fe 2+ basolateral y es transportado al líquido intersticial. El transporte es facilitado por la hefastina (Hp). EN el plasma, el Fe 2+ es convertido en Fe 3+ y se une a la proteínas de transporte de hierro transferrina (TF). Setenta por ciento del hierro del organismo se encuentra en la hemoglobina, 3% en la mioglobina y el resto en la ferritina, que está presente no sólo en los enterocitos, sino también en muchas otras células. La apoferritina es una proteína globular constituida por 24 subunidades. Las moléculas de ferritina en las membranas lisosómicas pueden agregarse en depósitos que contienen hasta 50% de hierro. Estos depósitos se denominan hemosiderina. La absorción intestinal de hierro es regulada por tres factores: el consumo reciente de hierro con los alimentos, el estado de las reservas de hierro en el organismo y el estado de la eritropoyesis en la médula ósea. La operación normal de los factores que mantienen el equilibrio del hierro es esencial para la salud. 8 Hierro y patógenos

28 Desde 1966, se conoce que las bacterias dañinas como Staphylococcus aureus, necesitan Fe del huésped para su crecimiento y producción de energía. A través de la evolución constante, estos invasores desarrollaron varias formas para obtener el Fe, así como también el huésped creó mecanismos para mantener el Fe fuera del alcance de los invasores. El mecanismo de captación de Fe más directo utilizado por las bacterias patógenas es a través del rompimiento de holotf, hololf y hemoglobina por proteasas, destruyendo el sitio de unión del Fe y liberando este elemento. Otra forma de obtención del Fe es el llamado sistema de transporte de Fe de alta afinidad, que consiste en la producción de compuestos quelantes de Fe de bajo peso molecular llamados sideróforos, que son capaces de quitar el Fe a la holotf, hololf o a otros compuestos con hierro, con una constante de asociación de M y después llevarlo a la célula bacteriana. El tercer mecanismo por el cual un microorganismo puede obtener el Fe, involucra la entrada del patógeno a las células del huésped para forzarlas a obtener mayor cantidad de Fe, que posteriormente servirá para el crecimiento del invasor. Un cuarto mecanismo de adquisición es a través de la interacción directa entre receptores específicos sobre la superficie celular bacteriana y la glicoproteína del huésped, holotf u hololf, para quitarles el Fe unido a ellas. Este último mecanismo es utilizado por bacterias patógenas que se multiplican exitosamente en los fluidos corporales. Los géneros mayormente estudiados son Haemophilus y Neisseria. 9 BIBLIOGRAFIA 1. Maximilian, B. L., Krueger, G. R. F Anatomía patológica. Editorial Masson. Pág. 139.

29 2. Stevens, A., Lowe, J. Histología humana Editorial Elsevier. Pág König, H. E., Liebich, H. G Anatomía de los animales domésticos. Editorial panamericana. Pág Jubb, K. V. E., Kennedy, P. C., and Palmer, N C Pathology of domestic animals. Academic Press. Pág Tortora, G. J. and Derrickson B Principios de anatomía y fisiología. Editorial panamericana. Argentina. Pág Trigo, T. F Patología sistémica veterinaria. Editorial McGrawHill interamericana. México. Pág. 109 y Murray, R. K., Bender, D. A., Botham, K. M., Kenelly, P. J., Rodwell, V. W., Weil, P. A Bioquímica de Harper. Editorial el manual moderno. México. Pág Barret, K. E., Barman, S. M., Boitano, S., Brooks, H. L Ganong. Fisiología médica. Editorial McGrawHill Interamericana. México. Pág Reyes-Lopez, M Mecanismo de Endocitosis de Transferrina Humana en Entamoeba histolytica. Tesis de licenciatura de Doctorado. UAM. Pág