SANGRE Y HEMATOPOYESIS

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1 8 CAP 18: APARATO GENITAL FEMENINO SANGRE Y HEMATOPOYESIS LIC. T.M. LUIS MIGUEL ZAMORA GONZALES La sangre es un tejido conectivo especializado, que tiene el aspecto de un líquido viscoso de color rojo, con densidad promedio de 1056 a 1066, y un PH ligeramente alcalino de 7,4. Se encuentra dentro de los vasos sanguíneos (fig.1) en movimiento gracias al impulso del corazón. El volumen aproximado es de 5.0 litros. Existen variaciones en relación al peso, sexo, edad y altura. Si se quiere calcular el volumen total de la sangre existen diferentes formas una de ellas es tomar como referencia el peso corporal, el 7 u 8% del peso corporal equivale al volumen sanguíneo total. Fig.1-8: capilares conteniendo sangre. (Tomado de internet)

2 ESTUDIO DE LA SANGRE Fig.1.1-8: tubos para hematocrito (Tomado de internet) Hematocrito (fig.1.1), es el valor que representa el porcentaje que ocupan los elementos formes en la sangre. Uno de los procedimientos para determinar el hematocrito, consiste en tomar una muestra de sangre, colocar la muestra en un tubo de ensayo y luego centrifugarla, al retirar el tubo de ensayo de la centrífuga observamos a la luz que la sangre se separa en: Una capa superficial de color claro denominada plasma. Una capa de color rojo en la que se encuentran los glóbulos rojos. Una fina capa de color blanco; en la que están contenidos los glóbulos blancos y las plaquetas. Esta última capa se encuentra entre las dos primeras. El valor aceptado como normal para el hematocrito es de 42 a 47% en el varón y el 35 al 45% en la mujer. Existen otros factores que pueden alterar los valores normales del hematocrito tales como la edad, la altitud en la que habitan, etc. El valor aceptado del hematocrito es aproximadamente 3 veces el valor de la concentración de la hemoglobina en la sangre. Cuando una persona tiene una rotura de un vaso sanguíneo, se produce pérdida de sangre, (hemorragia) este es el caso de una anemia. Si una persona tiene un

3 número elevado de glóbulos rojos, el hematocrito estará sobre el valor normal se puede presentar cuando tiene una poliglobulia. Microscopia de la sangre Permite visualizar las células que se encuentran en la sangre, así como sus organelas y gránulos, para ello se emplean distintas coloraciones. La preparación de la lámina se inicia con la colocación de una gota de sangre extendida sobre una lámina, hasta formar una capa delgada, luego esta lámina se seca y se colorea con tintes derivados de la mezcla de Romanowsky (mezcla que contiene eosina, que es un colorante ácido de color rojo, con afinidad por las bases. El azul de metileno, que es un colorante básico, de color azul con afinidad por los ácidos). Otras tinciones empleadas son las de Leishman, Wright y Giemsa. Para el estudio de la composición del plasma se emplean técnicas bioquímicas, inmunológicas, electroforéticas, etc. que permite conocer la composición química del plasma, la que a su vez refleja la composición del medio interno del organismo. Métodos muy empleados para determinar el estado general del organismo así como identificar las distintas enfermedades. Funciones de la Sangre La sangre actúa como un medio de transporte: De los nutrientes y oxígeno hacia las células. De productos de desecho y CO2 hacia los pulmones. De hormonas y agentes reguladores de las células endocrinas a las distintas células blanco. De transporte de células y agentes humorales para la protección del organismo. También la sangre actúa como regulador de: La temperatura corporal. El equilibrio ácido básico. La osmolaridad. Participa en el proceso de coagulación de la sangre. La sangre se encuentra constituida por el plasma o suero y los elementos celulares que son los glóbulos rojos, los glóbulos blancos y las plaquetas.

4 Componentes de la Sangre: Para su estudio dividiremos la sangre en: Los elementos formes: Eritrocitos, plaquetas, leucocitos. El Plasma Fig.2-8: eritrocitos (Tomado de internet) ERITROCITOS Son las células más numerosas de la sangre, su número fluctúa entre 4 a 5 millones por milímetro cúbico, se caracterizan por carecer de núcleo y organelas, tienen la forma de un disco bicóncavo de diámetro promedio de 7.2 a 7.8µm, con un espesor de 2 a 2.8µm en los bordes y de 0.8 a 1µm en la parte central. El eritrocito (fig.2), tiene en su citoplasma una proteína básica denominada hemoglobina, esta proteína es afín por la eosina por lo que el eritrocito se tiñe de color rosado claro o asalmonado. El reticulocito es la célula predecesora del eritrocito, se caracteriza por ser una célula sin núcleo y sin organelas, pero su citoplasma se ve con una fina red azulada que viene a ser restos los ribosomas. Los eritrocitos son células elásticas, que tienen la propiedad de pasar con facilidad por los pequeño capilares tienen un citoesqueleto de espectrina que les permite contraerse. La vida de los eritrocitos alcanza en promedio los 120 días, cuando llegan a la vejez, por la incapacidad de sintetizar enzima, pierden su elasticidad y la capacidad de intercambio iónico. En la superficie de la membrana celular, aparece un grupo de oligopolisacaridos que marcan a las células, de manera que al ser reconocidas por los macrófagos del bazo, hígado y médula ósea son destruidas. Los eritrocitos que tienen un diámetro mayor a los 8µm se denominan macrocitos. Los que tienen menos de 6µm se

5 denominan microcitos. Cuando los eritrocitos se tiñen de un color pálido se denomina hipocromía, siendo una de las causas la baja concentración de hemoglobina. Cuando los eritrocitos son sometidos a soluciones hipertónicas se contraen y su membrana adquiere una forma encogida e irregular, estos son los eritrocitos crenados. Se denomina unisocitosis cuando tienen un elevado número de eritrocitos con dimensiones anormales. Ultraestructuralmente el eritrocito (fig.3) está formado por una membrana y un citoplasma sin organelas. Fig.3-8: Microfotografía electrónica del glóbulo rojo (Tomado de internet) MEMBRANA CELULAR La membrana del eritrocito (fig.4) es una bicapa de naturaleza lipídica compuesta por 50% de proteínas integrales, 40% de lípidos y 10% de carbohidratos. Esta membrana tiene una estructura continua interrumpida por canales iónicos interpuestos, por los que se transportan los aniones. La forma característica del eritrocito es mantenida por un citoesqueleto filamentoso que tiene la forma de una red hexagonal cuyos vértices están formados por proteínas de anquirina, banda 4.1, banda 3 y glucoforinas, donde anclan estructuras proteicas filamentosas de Actina y Espectrina, que tienen propiedades contráctiles que le dan elasticidad del eritrocito. La energía para realizar sus funciones y mantener la estructura de la célula se obtiene de la degradación de la glucosa por la vía anaeróbica en un 90%, y solo un 10% la realiza por la vía aeróbica de la pentosa fosfato. Los canales iónicos tienen como función el transporte de aniones, la proteína de

6 la banda 3.1 participa en el intercambio de bicarbonato intracelular por el cloro extracelular. Las proteínas periféricas son principalmente espectrina tetramérica, actina, banda 4.1, aducina, banda 4.9 y tropomiosina. La red está anclada a la bicapa lipídica por la anquirina, que interactúa con la banda 4.2 y con la banda 3. En la superficie de la membrana celular se encuentran oligopolisacáridos, glucoproteínas y glucolípidos que permiten tipificar la sangre por el sistema ABO, otro sistema de tipificación sanguínea es el sistema MN que esta dado por una glucoforina específica. Hay anormalidades como por ejemplo: la esferocitosis hereditaria por defecto de la espectrina, la eliptocitosis por defecto de la proteína banda 4.1. Fig.4-8: membrana celular del eritrocito. (Tomado de internet) CITOPLASMA CELULAR El citoplasma celular carece de organelas, su principal constituyente es el agua en 2/3, y el 1/3 restante es hemoglobina y anhidrasa carbónica, y otras enzimas. La Hemoglobina es una proteína tetramérica de peso molecular 68,000 compuesta por cuatro cadenas polipeptídicas (globinas α, β, δ y γ), enlazadas de manera covalente por una molécula de

7 Hem que contiene hierro. Con relación a la secuencia de los aminoácidos de las cadenas polipeptídicas, se distingue en el adulto: la hemoglobina A1 en el 96%, la hemoglobina A2 en el 2% y la hemoglobina fetal en menos del 1%. La función de la hemoglobina está relacionada con el intercambio de gases. En los capilares pulmonares donde la presión de oxígeno es alta, cada molécula de hemoglobina se combina con 4 moléculas de oxígeno formando la oxihemoglobina, esta combinación es reversible. Cuando llega el eritrocito a los tejidos donde la presión de oxígeno es baja, el oxígeno que viene unido a la hemoglobina es cedido a los tejidos. En los tejidos donde el anhídrido carbónico se encuentra en alta concentración, este se combina con la hemoglobina formando el compuesto denominado carbaminohemoxi hemoglobina, que es una combinación reversible. Cuando este compuesto llega a los pulmones el anhídrido carbónico es eliminado. Existe una parte del anhídrido carbónico y oxígeno que son transportados disueltos en el plasma, en este proceso interviene la anhidrasa carbónica, que actúa facilitando la formación de ácido carbónico a partir de anhídrido carbónico y agua, este es un ácido que se disocia eliminando el anhídrido carbónico por los pulmones a través de la exhalación. Las anemias son afecciones que se caracterizan por una baja concentración de la hemoglobina, muchas veces es por el bajo número de eritrocitos, otras por la baja concentración de hemoglobina en cada eritrocito y otras por la falta de aporte de fierro. El monóxido de carbono cuando es aspirado este se une a la hemoglobina dando un compuesto irreversible que es la carboxihemoglobina quedando la hemoglobina ocupada e impidiendo que se pueda unir al oxígeno, lo que provoca una deficiente oxigenación de los tejidos. LEUCOCITOS Denominadas glóbulos blancos, son células de forma esférica especializadas en la defensa del organismo, tienen gran movilidad, realizan sus funciones más importantes fuera de los vasos sanguíneos. Cuando los tejidos son invadidos por microorganismos, los leucocitos son atraídos por quimiotaxis, se produce por la migración de los leucocitos de los capilares pasando a los tejidos a través de las células endoteliales (diapédesis). El número de leucocitos oscila entre 5,000 a 10,000 por milímetro cúbico de sangre. La heterocromatina compacta está situada principalmente junto a la envoltura nuclear

8 mientras que la eucromatina se encuentra ubicada en el centro del núcleo. Según sus características de tinción especificas, su morfología celular y sus funciones se clasifican en: Leucocitos granulares. Leucocitos no granulares. LEUCOCITOS GRANULARES Son los glóbulos blancos que se caracterizan por tener en su citoplasma gránulos cubiertos por una membrana, estos gránulos dan la característica a cada célula de acuerdo a su afinidad tintorial. NEUTROFILOS Se denominan también polimorfonucleares, debido a su núcleo multilobulado (fig.6), representan el 50% al 70% de los leucocitos, el número absoluto oscila entre 3,000 a 6,000 por mm³. Su vida media es de 10 horas, una propiedad importante es su movilidad, son células redondeadas, miden entre 10 a 12 µm. Cuando salen del torrente circulatorio se convierten en células fagocíticas, su función es ingerir y destruir los microorganismos invasores de tejidos, son el principal constituyente del pus. El núcleo tiene afinidad por los colorantes básicos, como la hematoxilina, su núcleo está formado por 2 a 5 lóbulos interconectados por finas hebras de cromatina. En las células femeninas existe un pequeño apéndice menos que un lóbulo que tiene la forma de raqueta, este contiene la cromatina sexual que está constituida por un cromosoma X que es heterocromático denominándose corpúsculo de Barr. La forma inmadura o predecesora del neutrófilo segmentados es el neutrófilo en banda o abastonado, normalmente en la lámina de sangre no se observa más de 2%, estas células se caracterizan por tener un núcleo no segmentado en forma de herradura.

9 Fig.5-8: microfotografía de neutrófilo segmentado. (Tomado de internet) Fig.6-8: neutrófilos segmentados. (Tomado de internet) El citoplasma (fig.5) contiene gránulos que miden de 0.3 a 0.8 µm que son de tres tipos: Gránulo primario o azurófilos al microscopio electrónico se ven como gránulos grandes, similares a los lisosomas, estos están cubiertos por una membrana y son electrodensos. Se encuentran en mayor número en las célula más jóvenes, a medida que se producen las divisiones mitóticas disminuye su número y aumenta el número de gránulos secundarios. Los gránulos primarios contienen fosfatasa ácida, hidrolasa ácida, mieloperoxidasa, que son sustancias antibacterianas y digestivas. La mieloperoxidasa se detecta con tinción de peroxidasa. Gránulos secundarios son específicos de los neutrófilos, son gránulos más pequeños que los primarios, rodeados por una membrana su contenido está implicado en la respuesta inflamatoria son 2 veces más numerosos que los primarios. Contienen Fosfatasa alcalina, colagenasa, lactoferrina, lisosima, sustancias mediadores inflamatorias y de la activación del complemento con poder bactericida y bacteriostático. Gránulos terciarios que contiene enzimas como la gelatinasa, algunas glucoproteínas que promueven la adhesión celular y la fagocitosis.

10 Fig. 7-8: Esquema de fagocitosis del neutrofilo segmentado. (Tomado de internet) Los neutrófilos son fagocitos activos (fig.7) en los sitios de inflamación, cuando salen de la circulación los neutrófilos rodean a las bacterias por seudópodos, la fagocitan e ingresan a la célula como una vacuola denominada fagosoma, la cual al unirse a los gránulos azurófilos y específicos terminan destruyendo a la bacteria. El pus es un líquido viscoso que se forma de la muerte de la bacteria y los neutrófilos que se destruyen. La fase inicial de la migración neutrófila ocurre en las vénulas postcapilares y está regulada por un mecanismo que comprende el reconocimiento neutrófilo-célula endotelial. Las selectinas presentes en la superficie del neutrófilo circulante (CD6-2L) interaccionan con receptores (GlyCAM-1) en las superficies de las células endoteliales. Como consecuencia de esta interacción el neutrófilo se adhiere parcialmente a la célula endotelial, lo que reduce la velocidad de circulación del leucocito y determina que ruede sobre la superficie del endotelio. En una segunda fase otros grupos de moléculas de adhesión presentes en la superficie del neutrófilo, las llamadas integrinas (VLA5), es activado por señales de quimiocinas de las

11 células endoteliales. En la tercera fase las integrinas y otras moléculas de adhesión (ICAM-1) Y (VCAM-1), expresadas en la superficie del neutrófilo interaccionan con sus receptores específicos en las células endoteliales, lo que fija el leucocito al endotelio. El neutrófilo extiende entonces un seudópodo hacia una unión intercelular. La histamina y la heparina liberadas en el sitio de la lesión por los mastocitos perivasculares abren la unión intercelular y el neutrófilo migra hacia el tejido conjuntivo. Una vez que el neutrófilo se ha introducido en el tejido conjuntivo la migración adicional hacia el sitio de la lesión está dirigida por un proceso conocido como quimiotaxis, que consiste en la unión de moléculas quimiotacticas (atrayentes químicos) y proteínas de la matriz extracelular a receptores específicos en la superficie del leucocito. Los neutrófilos también secretan interleucina-1 (IL-1), una sustancia conocida como pirógeno (agente inductor de fiebre). La IL-1 induce la síntesis de prostaglandinas, las que a su vez actúan sobre el centro termorregulador del hipotálamo para producir el aumento de la temperatura corporal (hipertermia). La fiebre es por lo tanto, una consecuencia de la inflamación aguda que comprende una respuesta neutrófila masiva. EOSINOFILOS Representan entre el 1% y el 4% de los leucocitos en sangre periférica, su número absoluto es de 120 a 350 por mm³. Son células redondeadas que miden 12 µm a 17 µm de diámetro. El Eosinófilo (fig.9), tienen un núcleo bilobulado, su citoplasma se caracteriza por la presencia de gránulos grandes ovoides, se distingue en el gránulo un cristaloide denominado internum que está formado por una proteína básica rica en arginina. Que se tiñe con la eosina gracias a su afinidad por las bases. La zona que rodea al internum es menos densa y se denomina externum es rica en enzimas lisosómicos, hidrolíticos y peroxidasa. Gránulos pequeños contienen fosfatasa ácida, peroxidasa, beta glucuronidasa, arisulfatasa, histaminasa, colagenasa, catepsinas, ribonucleasa y desoxiribonucleasa. Los eosinófilos (fig.8) son fagocitos con afinidad por los complejos antígeno anticuerpo así como por los parásitos, estas células son atraídas por la histamina producida por los mastocitos y los basófilos.

12 La vida media de los eosinófilos es de 8 horas, tienen una función reguladora en las alergias. Un número elevado de eosinófilos en la sangre periférica puede ser un indicador de que la persona sufre de parasitosis, o alguna alergia. Fig.8-8: Eosinófilos. (Tomado de internet) Fig.9-8: microfotografía del Eosinófilos. (Tomado de internet) BASOFILOS Representan menos del 0.5% de los leucocitos de la sangre periférica, su número absoluto es de 40 por mm³ de sangre. Miden de 10 µm a 14µm de diámetro. Su núcleo es lobulado (fig.10), su citoplasma está oscurecido por abundantes gránulos grandes de 0.15 µm a 0.5 µm de color azul oscuro, estos gránulos contienen proteoglucanos sulfatados, heparan sulfato, codroitin sulfato, histamina, leucotrieno 3. Estas células se transforman en mastocitos cuando salen de la sangre y llegan a los tejidos. Su membrana posee receptores específicos para el segmento Fc de la inmunoglobulina E, además, en su superficie se expresa una proteína específica (CD40L). Esta interacciona con los linfocitos B aumentando la síntesis de IgE. La exposición a alergenos hace que la célula libere histamina y otros mediadores vasoactivos provocándose una reacción de hipersensibilidad inmediata.

13 Fig.10-8: neutrófilos basófilos. (Tomado de internet) LEUCOCITOS NO GRANULARES Se caracterizan por no tener gránulos específicos en su citoplasma. LINFOCITOS Los linfocitos (fig.11) son numerosos su número varía entre 4,000 y 15,000 por mm³. Llegan a representar entre el 20% y el 50% de los leucocitos sanguíneos, y miden de 6 µm a 15 µm de diámetro. Existe una proporción reducida de linfocitos grandes que llegan a medir entre 15 µm a 30 µm llamados linfocitos activados. Su núcleo es ovoide o con una ligera escotadura, en su citoplasma hay ribosomas libres y pocas mitocondrias (fig.12). Los linfocitos desde el punto de vista funcional se clasifican en tres grupos: Linfocitos T, Linfocitos B y linfocitos NK. Los T, participan en la inmunidad mediada por células. Los B, participan en la inmunidad humoral. Los NK, son programados para destruir ciertas células infectadas por virus y células de tumores. Estos tres tipos de células se describirán con mayor detalle en inmunología.

14 Fig.11-8: linfocito. (Tomado de internet) Fig.12-8: microfotografía de linfocito. (Tomado de internet) MONOCITOS Son los precursores de los macrófagos, se encuentran en los tejidos y órganos linfoides. Los monocitos (fig.13) son grandes células fagocíticas móviles que tienen un citoplasma con muchos gránulos lisosómicos pequeños y vacuolas citoplasmáticas, representan entre el 2% al 8% de los leucocitos sanguíneos, su número absoluto es de 200 a 300 por mm³. Miden 12 µm a 29 µm de diámetro. Su núcleo es algo grande, presentan una depresión central que le da la forma de un riñón. Tiene una vida media de tres días, para luego migrar fuera del torrente sanguíneo. Su citoplasma contiene gránulos electrodensos, homogéneos, estos están rodeados de una membrana. Los gránulos son de dos tipos: uno de ellos contiene los lisosomas primarios que tiene fosfatasa ácida, arilsulfatasa y peroxidasa, el otro grupo de gránulos tiene un contenido menos claro. El monocito es una célula que tiene función fagocítica frente a las bacterias o cuerpos extraños. Cuando están frente a una bacteria del monocito parten numerosos seudópodos que engloban al cuerpo extraño para luego incluirlo dentro del citoplasma y con la ayuda de los lisosomas degradarlo, la motilidad del monocito se da mediante seudópodos.

15 Fig.13-8: monocito. (Tomado de internet) Fig.12-8: microfotografía de Monocito (Tomado de internet) PLAQUETAS Las plaquetas o trombocitos (fig.14) son fragmentos de citoplasma granulado, que se desprenden de vesículas de la membrana externa de una célula grande denominada megacariocito, esta célula tiene de 30 a 100µm de diámetro, con un núcleo poliploide, su citoplasma está dividido por capas de membranas onduladas. Las plaquetas que circulan en la sangre tienen la forma de un disco biconvexo, las plaquetas presentan cuatro zonas: la zona periférica que contiene en su membrana glucocaliz compuesto por glucosaminoglucano, glucoproteínas y factores de coagulación. La zona estructural compuesta por un citoesqueleto que contiene microtubulos ordenados en circunferencia, filamentos de actina y miosina y proteínas fijadoras de actina. La zona organular en el centro y contiene mitocondrias, peroxisomas, partículas de glicógeno, los gránulos α: son organelos esféricos de 140 a 400 nm en diámetro, constituyen un 15% del volumen total de la célula, contienen glucoproteína IIb/IIIa, pequeñas cantidades de glucoproteína Ib, glucoproteína IX y P selectina, contienen principalmente fibrinógeno y plasminógeno, (facilitan la aglomeración), los gránulos δ: se caracterizan por su alta densidad electrónica que le confieren el contenido en calcio (50% del total, en una concentración 2 mol/l) y fósforo inorgánico, contienen ADP, ATP, serotonina e histamina, (facilitan la adhesión), los gránulos λ: contiene enzimas hidrolíticas, (actúa en la reabsorción del coagulo). La zona membranosa compuesta por el sistema canalicular abierto (invaginaciones de la membrana), está formado por canales ramificados, conectados a la membrana externa

16 con características similares a ella. A través de este sistema canalicular se transportan las glucoproteína IIb/IIIa y la glucoproteína Ib, y el sistema tubular denso (sitio de depósito de iones calcio), regula la activación plaquetaria mediante el secuestro o liberación de calcio, también posee ATPasas, enzimas del metabolismo del ácido araquidónico y adenilato ciclasa. Las plaquetas miden de 2 µm a 3 µm de diámetro, tienen un volumen de 4 a 7 µm cúbicos. La concentración en sangre periférica varía entre 150,000 a 350,000 plaquetas/ml. El tiempo de vida media en la sangre es de 7 a 10 días. Cuando las plaquetas se deterioran son fagocitadas por los macrófagos. La plaqueta tiene dos partes, una región clara llamada hialómero y una región central más oscura llamada granulómero o cromómero. Fig. 14-8: plaquetas. (Tomado de internet) FUNCIÓN Agregación primaria.- Cuando se produce una solución de continuidad en un vaso se produce la absorción de las plaquetas y las proteínas del plasma por el colágeno subyacente, formando el tapón plaquetario. Agregación secundaria.- Las plaquetas del tapón liberan ADP que actúa como un inductor para la agregación de más plaquetas. Coagulación de la sangre.- En esta etapa intervienen los factores de la coagulación que se encuentran en el plasma con las plaquetas, los leucocitos y los eritrocitos. Forman con el fibrinógeno una malla más firme denominada coágulo.

17 Retracción del coagulo.- El coágulo se retrae por acción de la actina y la miosina y el ATP de las plaquetas. Eliminación del coagulo.- Por último cuando el vaso se ha restaurado se elimina el coágulo por acción de la enzima plasmita. Una función adicional es la reparación más allá del vaso mismo, el factor de crecimiento derivado liberado desde los gránulos α, estimula a las células musculares lisas y a los fibroblastos para que se dividan y permitan la reparación del tejido. ESTRUCTURA DE LAS PLAQUETAS Fig : ultra estructura de la plaqueta. (Tomado de internet) MEMBRANA Es una bicapa lipoprotéica formada por: Glicoproteínas que funcionan como receptores de las plaquetas (APD, Tromboxano, trombina) Proteínas adhesivas (fibrinógeno, fibronectina, laminita, trombospondina, vitronectina, factor de Von Willebrand) Colágeno, y enzimas importantes para el funcionamiento celular, como fosfolípidos La membrana celular de la plaqueta es la responsable de la interacción de la célula con el medio circundante a través de receptores. La parte externa de la membrana celular tiene

18 glucoproteínas y glucosaminoglucanos que son responsables de la adhesividad plaquetaria. En la superficie de la membrana están las integrinas que son receptores que se enlazan a las proteínas que tienen la secuencia arginina - glicina - aspartato; estas proteínas son: el fibrinógeno, la fibronectina, la vitronectina, el factor de Von Willebrand, y el colágeno. Las integrinas más estudiadas han sido glucoproteínas IIb/IIIa y la glucoproteína Ib/IX de ellas la glucoproteína IIb/IIIa ocupa una gran proporción de la superficie plaquetaria (15% de la proteína total de la membrana y 3% de la célula). Citoesqueleto Está formado por filamentos de miosina, conectados a la glucoproteína Ib por medio de proteínas enlazantes de actina. Tiene como funciones: a) Mantener las propiedades de la membrana, estabilidad de los contornos, junto a los microtúbulos. b) Mediación de la distribución lateral de las glicoproteínas receptoras en la membrana. c) Constituyen una barrera para la exocitosis. Su alteración puede llevar a la fragmentación del citoplasma formando micropartículas. Gel contráctil Está formado por filamentos de actina, conectados con el citoesqueleto submembranoso y miosina que se encuentra en forma no polimérica. Citoplasma Contiene partículas de glucógeno diseminadas que constituyen la fuente energética de esta célula de modo similar a las células musculares. Contiene escasos ribosomas, casi no existe síntesis proteica. Plasma Es una matriz intercelular líquida compuesta por: 1) Agua (90%) actúa como disolvente de otros componentes 2) Proteínas plasmáticas como: fibrinógeno, albúmina, globulina (7%)

19 3) Otros solutos (3%) - Electrolitos: sodio, potasio, calcio, magnesio, cloro, bicarbonato, fosfato, sulfato, etc. - Sustancias nitrogenadas: urea creatinina, creatina. - Sustancias alimenticias: lípidos, aminoácidos, carbohidratos. - Sustancias reguladoras: enzimas, vitaminas, hormonas. Proteínas plasmáticas Fibrinógeno: es una proteína de alto peso molecular, sintetizada por el hígado, su función está relacionada con el proceso de la coagulación y cicatrización de las heridas. La albúmina: es una proteína de menor peso molecular que el fibrinógeno, sintetizada en el hígado, su función está relacionada con el mantenimiento de la presión coloidoosmótica y el transporte de sustancias poco solubles en el plasma. Cuando existe falla renal en la que hay pérdida de la albúmina por la orina, se produce una caída de la concentración de albúmina en sangre y esto conlleva a que la presión osmótica que existe en los vasos sanguíneos disminuya con relación a la presión osmótica del espacio intersticial produciéndose como consecuencia, un incremento del líquido al espacio intersticial, mecanismo compensatorio para equilibrar la presión osmótica, que manifiesta como edema en los tejidos. Las Globulinas es otro grupo de proteínas que están en la sangre y que son sintetizadas principalmente en el hígado y el sistema retículo endotelial, estas pueden ser: Las globulinas no inmunes, como la fibrinonectina que es secretada por el hígado y que tienen como función intervenir en el proceso de la coagulación y las Globulinas alfa y beta, cuya función está relacionada con el transporte de los lípidos. Las globulinas inmunes o inmunoglobulinas que participan en los mecanismos de defensa del organismo, son secretadas principalmente por las células plasmáticas.

20 HEMATOPOYESIS Fig. 15-8: tejido hematopoyético (medula ósea). (Tomado de internet) La hematopoyesis se define como el proceso de reemplazo de las células sanguíneas. Las células de la sangre tienen una vida media corta, y para mantener su población celular son reemplazadas continuamente a partir de una célula madre que se encuentra en el tejido hematopoyético (fig.15). TEJIDO HEMATOPOYETICO El lugar de formación de las células sanguíneas cambia durante el desarrollo fetal, en un inicio es el saco vitelino, luego se desarrolla en el hígado y el bazo y por último a partir del 5to mes de vida fetal es en la médula ósea. El tejido hematopoyético en el adulto se encuentra como tejido mieloide distribuidos en la médula ósea de los huesos largos (fémur, vértebras, costillas, esternón y huesos iliacos). La masa total de médula ósea en el adulto se estima en 1600g. A 3600g. En la médula ósea pueden identificarse dos componentes; la médula ósea amarilla y la médula ósea roja, aproximadamente la mitad corresponde a la médula ósea amarilla, este es tejido graso que se caracteriza por ser hemopoyeticamente inactivo. El resto es médula ósea roja que se caracteriza por ser tejido hemopoyeticamente activo, este contiene las células progenitoras de los eritrocitos, plaquetas y la mayoría de los leucocitos. Las funciones del tejido hemopoyético son: Formación y liberación de las células sanguíneas.

21 Fagocitosis y degradación de partículas circulantes tanto como eritrocitos seniles. Producción de anticuerpos. La médula ósea ocupa los espacios comprendidos entre las trabéculas óseas del hueso medular, contiene senos vasculares ramificados, una matriz de reticulina y las células hematopoyéticas. El sinusoide de la médula ósea está tapizad por células planas que descansan sobre una membrana basal discontinua, por fuera del endotelio y la membrana basal hay unas células de sostén, estas son las células reticulina que le dan la apariencia de una esponja, es allí donde se encuentran las células hematopoyéticas. DIFERENCIACIÓN HEMATOPOYETICA Todas las células sanguíneas se originan a partir de la célula madre hematopoyética pluripotencial (steam cells) (CMHP), estas células en la médula son escasas, llegan solo al 1% de la células nucleadas. Estas células suelen ser amitóticas, son muy parecidas a los linfocitos y se pueden identificar mediante técnicas inmunohistoquímicas ya que tienen antígenos de superficie específicos, tienen dos propiedades: 1. Diferenciación: que es la capacidad de madurar en varios tipos de células sanguíneas. 2. Autoreduplicación: que es la capacidad de regenerar nuevas células madre y así mantener su propio número. Las células madre hematopoyéticas pluripotenciales se diferencian en células madre hematopoyéticas multipotenciales (CMHM) que se caracterizan por desarrollar un rango más específico de células sanguíneas, reteniendo la capacidad para multiplicarse, y diferenciarse en dos tipos de células. Las unidades formadoras de colonias esplénicas (CFU-S) y las unidades formadoras de colonias linfocíticas (CFU-Ly), estas células a su vez se diferencian en un tipo de célula terminal, que se designa como célula progenitora o célula madre comprometida para desarrollar una sola línea celular, estas células tienen capacidad limitada para renovarse por sí solas. La unidad formadora de colonias esplénicas (CFU-S) a su vez se diferencia: 1) Unidad formadora de colonias- Eritroide (CFU-E) en este caso la descendencia es de estirpe eritrocitaria. 2) Unidad formadora de colonias- Megacariocítica (CFU-MEG) en este caso la descendencia es la serie megacariocítica.

22 3) Unidad formadora de colonias- Granulomonocítica (UFC-GM) esta célula se diferencia en dos tipos celulares, las que contienen gránulos o granulocítica y sin gránulos o agranulocítica de aquí nace la célula monolítica. Estas células se diferencian en células precursoras que se caracterizan por su incapacidad para renovarse por sí mismas finalmente se diferencian las clonas de células maduras. FACTORES DE CRECIMIENTO HEMATOPOYÉTICO La hematopoyesis está regulada por factores del crecimiento producido por diversos tipos de células, estos factores actúan sobre las células hematopoyéticas para inducir mitosis, diferenciación o ambas, para ello se valen de los siguientes mecanismos acción: 1) Célula a célula (como moléculas de señalamiento) 2) Transporte por la sangre (hormonas endocrinas) 3) Secreción de las células por el estroma (hormonas paracrinas) 4) Las interleucinas (IL) son los factores que regulan mecanismos que estimulan la proliferación de células madre pluripotenciales a multipotenciales, estas interleucinas son: IL-1 producida por monolitos; macrófagos, células endoteliales. La IL-3 producida por células T y B activadas. La IL-6 producida por monolitos y fibroblastos. 5) La eritropoyetina regula la proliferación de las células de la serie roja. 6) La trombopoyetina actúa en la proliferación de las plaquetas, este factor es de origen desconocido. La secreción incrementada de eritropoyetina puede producir policitemia secundaria este es un transtorno caracterizado por aumento del número total de eritrocitos. ERITROPOYESIS Es el proceso de formación de eritrocitos o glóbulos rojos, cada día entran circulación 2x10 de eritrocitos nuevos los que son necesarios para el mantenimiento de un número normal de eritrocitos en la circulación. El desarrollo de las células sanguíneas es un proceso continuo, que se realiza en tres fases de maduración reconocible: Células madre hemopoyéticas. Células progenitoras comprometidas. Células precursoras.

23 Unidad formadora de colonias de eritrocitos (CFU-E), son células que responden al factor de crecimiento de la eritropoyetina, estas son células escasas, que tienen nucleolos grandes, polirribosomas, y grandes mitocondrias. Se identifican con técnicas de inmunohistoquímica. Estas células en su proceso de maduración se diferencian en: Fig. 16-8: eritropoyesis. (Tomado de Ham) PROERITROBLASTOS. ERITROBLASTO BASOFILO O NORMOBLASTO TEMPRANO. EL ERITROBLASTO POLICROMATOFILO O NORMOBLASTO INTERMEDIO. EL ERITROBLASTO ORTOCROMATOFILO O NORMOBLASTO TARDIO. RETICULOCITO. HEMATIES.

24 PROERITROBLASTOS El proeritroblasto es la primera célula precursora reconocible, tiene un diámetro de 20 a 25µm. Núcleo que ocupa el 80% de la célula con cromatina fina y en grumos. Nucleolos pálidos que pueden ser más de uno. Un citoplasma rico en organelas con abundantes ribosomas, que le da la coloración basofílica. Contiene ferritina libre y en los lisosomas cada proeritroblasto sufre de 8 a 16 divisiones. ERITROBLASTO BASOFILO O NORMOBLASTO TEMPRANO Su diámetro es de 16 a 18µm. Su núcleo es más condensado con un halo pálido perinuclear característico, la cromatina está organizada a manera de radios de rueda con nucleolos poco identificables. El citoplasma contiene menos organelas que la célula anterior. En esta célula se inicia la síntesis de la hemoglobina. ERITROBLASTO POLICROMATOFILO O NORMOBLASTO INTERMEDIO Su diámetro es de 12 a 15µm. Su núcleo es condensado, la cromatina contiene grumos de distribución irregular, no hay nucleolos. El citoplasma contiene organelas y hemoglobina, esta última afín a colorantes eosinófilicos. ERITROBLASTO ORTOCROMATOFILO O NORMOBLASTO TARDIO Su diámetro es de 10 a 12µm. Su núcleo es más condensado, de localización excéntrica, la cromatina es picnótica, no hay nucleolos. El citoplasma contiene pocas organelas y más hemoglobina por lo que es más eosinofílica. RETICULOCITO Su diámetro es de 8 a 10µm. Su núcleo está ausente, su citoplasma tiene escasas organelas, contiene hemoglobina que da la eosinofilia, los ribosomas residuales se agrupan y forman masas, que se tiñen de color azul dentro del citoplasma rosado y dan un aspecto de red. Se encuentran circulando en sangre periférica en menos del 1%, en un lapso menor a las 48 horas esta célula se diferencia en eritrocito. En caso de pérdida sanguínea hay un aumento de las demandas celulares y se traduce en un aumento de los reticulocitos circulantes en sangre periférica.

25 ERITROCITO Se caracterizan por carecer de núcleo y organelas, tienen la forma de un disco bicóncavo de diámetro promedio de 7.2 a 7.8µm, con un espesor de 2 a 2.8µm en los bordes y de 0.8 a 1µm en la parte central. El eritrocito (fig.2), tiene en su citoplasma una proteína básica denominada hemoglobina, la vida de los eritrocitos alcanza en promedio los 120 días. En la superficie de la membrana celular, aparece un grupo de oligopolisacaridos que marcan a las células, de manera que al ser reconocidas por los macrófagos del bazo, hígado y médula ósea son destruidas.

26 GRANULOPOYESIS 17-8: granulopoyesis. (Tomado de internet) Fig.

27 LEUCOPOYESIS El proceso de maduración de los leucocitos de la serie granulocítica, los tres tipos celulares derivan de una sola célula madre, la unidad formadora de colonias esplénicas (CFU-S), que a su vez se diferencia en: Unidad formadora de colonias eosinófilas (CFU-EOS) Unidad formadora de colonias basófilas (CFU-BAS) Unidad formadora de colonias neutrofílica monocítica (CFU-MN), esta última a su vez da dos colonias: la unidad formadora de colonias monocíticas (CFU-MON) y la unidad formadora de colonias neutrofílicas (CFU-NEU). EL MIELOBLASTO Es la célula precursora de los tres tipos de granulocitos. Esta célula mide de 12 a 14µm de diámetro con un núcleo grande y redondeado, azul rojizo con una red de cromatina fina. Tiene 2 a 3 nucleolos. El citoplasma es basofílico contiene vesículas citoplasmáticas en la periferia, retículo endoplasmático rugoso, mitocondrias polisomas y aparato de Golgi pequeño, está desprovisto de gránulos. En la siguiente etapa se diferencian en: PROMIELOCITO Esta es una célula de 16 a 24µm. Con un núcleo oval de color azul rojizo con uno a dos nucleolos sin vesícula citoplasmática en la periferia tiene gránulos azurófilos contiene retículo endoplasmático rugoso, mitocondrias polisomas y aparato de Golgi grande numerosos lisosomas. Esta célula se diferencia en: MIELOCITO Implica una reducción notable del tamaño celular, llega a medir de 10 a 12µm. Cambia el aspecto núcleo se convierte en aplanado y acéntrico, puede tener 1 solo nucleolo. El citoplasma es azul pálido, los gránulos adquieren color, tamaño y forma para diferenciarlos. Contiene retículo endoplasmático rugoso, mitocondrias, polisomas, aparato de Golgi, numerosos lisosomas y mitocondrias. Aparecen los gránulos específicos, permiten distinguir tres tipos diferentes de mielocitos: mielocitos netrofílicos,

28 mielocitos eosinofílicos, mielocitos basofílicos. A partir de esta etapa existe una pérdida de la capacidad mitótica. METAMIELOCITO Se reduce el tamaño celular. El núcleo es pequeño indentado y arriñonado con cromatina bien definida los pliegues adicionales dan origen a un núcleo en herradura, el citoplasma es azul pálido, los gránulos son azurófilos y específicos. Hay una reducción de las organelas del citoplasma. También se pueden reconocer tres tipos independientes de metamielocitos, de acuerdo al color de sus gránulos específicos. LEUCOCITO GRANULADO La forma de neutrófilo en banda que se caracteriza por tener un núcleo en forma de herradura. La forma de neutrófilo segmentado que se caracteriza por tener un núcleo multilobulado. FORMACIÓN DE EOSINOFILOS La primera célula reconocible es el mielocito eosinófilo. Para la etapa de metamielocito el núcleo se llega a subdividir en dos lóbulos interconectados por una fina hebra. La maduración del eosinófilo se caracteriza por la condensación de su cromatina. Los gránulos lisosómicos específicos de los eosinófilos se desarrollan de la misma manera que los lisosomas de los otros tipos celulares. FORMACIÓN DE BASOFILOS En la etapa del metamielocito puede desarrollar encogimientos irregulares, pero generalmente se convierte en bilobulado. La cromatina del basófilo se condensa del modo incompleto y se tiñe de color relativamente claro. En contraste los gránulos específicos se tiñen profundamente y oscurecen al núcleo.

29 MONOPOYESIS Los estudios experimentales de colonias esplénicas han revelado que la estirpe celular del monocito-macrófago comparte con los granulocitos una célula madre comprometida común, la célula formadora de colonias-granulocito/macrófago. MONOBLASTO Se ha descrito un monoblasto en las colonias de cultivo celulares, pero se las identifica con dificultad en la médula. Su división da origen a los: PROMONOCITOS Son células grandes de 16 a 18µm de diámetro con un núcleo en forma de riñón acéntrico el citoplasma es azurófilo y albergan numerosos gránulos azurófilos. La mitad aproximadamente de los promonocitos de la médula proliferan rápidamente para generar monocitos no proliferantes. MONOCITOS Son grandes células fagocíticas móviles que tienen un citoplasma con muchos gránulos lisosómicos pequeños y vacuolas citoplasmáticas, miden 12 µm a 29 µm de diámetro. Su núcleo es algo grande, presentan una depresión central que le da la forma de un riñón. Tiene una vida media de tres días, para luego migrar fuera del torrente sanguíneo. Su citoplasma contiene gránulos electrodensos, homogéneos, estos están rodeados de una membrana. Los gránulos son de dos tipos: uno de ellos contiene los lisosomas primarios que tiene fosfatasa ácida, arilsulfatasa y peroxidasa, el otro grupo de gránulos tiene un contenido menos claro. El monocito es una célula que tiene función fagocítica frente a las bacterias o cuerpos extraños. Cuando están frente a una bacteria del monocito parten numerosos seudópodos que engloban al cuerpo extraño para luego incluirlo dentro del citoplasma y con la ayuda de los lisosomas degradarlo, la motilidad del monocito se da mediante seudópodos. TROMBOPOYESIS Es el proceso de formación de las plaquetas. Los trombocitos y las plaquetas son elementos celulares de la sangre implicados en la protección contra la pérdida de sangre

30 gracias a su participación en la coagulación en los puntos de lesión de los tejidos. La célula progenitora unipotencial de la de la plaqueta es la unidad formadora de colonias megacariocíticas la que se diferencia en una célula muy grande. MEGACARIOBLASTO Esta célula mide 45 micrómetros de diámetro. Se caracterizan por presentar endocitosis que es un fenómeno por el cual la célula no se divide y el núcleo se vuelve más grande y poliploide 64N. Estas células se diferencian en megacariocitos. MEGACARIOCITOS Son células grandes de 40 a 100µm de diámetro con un núcleo grande que se tiñe de color oscuro, compuesto por una serie de lóbulos interconectados, esta morfología nuclear es consecuencia de la poliploidia. Los megacariocitos poseen una gran cantidad de citoplasma, las plaquetas son fragmentos liberados del citoplasma. Los megacariocitos son células terminales que se convierten en poliploides al experimentar endorreduplicación. Se multiplican cromosómicamente sin que se divida el citoplasma, lo cromosomas no se segregan en núcleos separados, lo que da la formación de un núcleo único multilobulado y poliploide (endomitosis). Fig. 18-8: megacariocito. (Tomado de internet)

31 Existe un sistema complejo y anastomosado de membranas internas que subdividen su citoplasma en numerosas porciones, cada una de las cuales tiene su propia membrana limítrofe. Las porciones citoplasmáticas tienen aproximadamente el tamaño de una plaqueta. Cada vesícula se funde con sus vecinas. Los megacariocitos se localizan debajo del endotelio de los senos vasculares de la médula. Desde este punto unas prolongaciones de los megacariocitos maduros penetran a través del endotelio y quedando largas porciones de citoplasma flotando dentro de los sinusoides. Estas estructuras son las proplaquetas, y pueden contener 1200 subunidades plaquetarias. Se estima que un megacariocito puede producir y soltar unas 6 proplaquetas, lo que da origen a unas 8 mil plaquetas. El núcleo polimorfo rodeado por una capa residual de citoplasma está revestido por una membrana celular intacta. No se descarta la posibilidad de que estos megacariocitos residuales puedan reconstituir su citoplasma y producir una nueva serie de plaquetas. Fig. 19-8: formación de las plaquetas. (Tomado de Ham)

32 LINFOPOYESIS Se pueden reconocer los precursores linfociticos denominados linfoblastos y prolinfocitos. Aunque es en los órganos linfoides donde tiene lugar la proliferación de los linfocitos estimulados a lo largo de toda la vida, es en la médula ósea donde se origina propiamente la estirpe celular linfopoyética. Los estimados a convertirse en linfocitos T abandonan la médula ósea y son llevados por la sangre hacia la corteza del timo donde proliferan y adquieren sus marcadores de superficie característicos a medida que se van trasladando hacia la médula tímica, de ahí son transportados hacia el bazo, donde sufren una ulterior maduración antes de convertirse en elementos de la población recirculante de linfocitos pequeños de larga vida. En frotis medular se pueden reconocer linfocitos pequeños que representan a sus células hijas denominadas células transicionales. Las células plasmáticas representan a las células hijas de los linfocitos-b. MEDULA OSEA La medula ósea roja se halla dentro de los huesos, tanto en la cavidad medular de los huesos largos de los jóvenes como en los espacios que hay entre las trabéculas del hueso esponjoso. Cuando la hemopoyesis y el paso de las células maduras hacia los sinusoides son activos, la célula adventicia y la lámina basal son desplazadas por las células sanguíneas maduras al aproximarse al endotelio para introducirse en el sinusoide desde la cavidad medular ósea. El sistema de sinusoides de la médula ósea es una circulación cerrada, los elementos figurados nuevos tienen que atravesar el endotelio para entrar en la circulación. En la médula ósea roja activa, los cordones de células hemopoyéticas contienen principalmente células sanguíneas en desarrollo y megacariocitos. En los cordones también hay macrófagos, mastocitos y algunos adipocitos. Aunque los cordones de tejido hemopoyético parecen estar desorganizados, los tipos especificos de elementos figurados se desarrollan en cúmulos o nidos. Todo nido contiene un macrófago ubicado cerca de la pared de un sinusoide, los megacariocitos también están cerca de la pared del sinusoide, en cambio los granulocitos se desarrollan en nidos alejados de la pared del sinusoide. La médula ósea que no es activamente hematopoyetica contiene sobre todo adipocitos, lo que le da el aspecto de tejido adiposo. La médula ósea inactiva recibe el nombre de médula ósea amarilla. No obstante la médula ósea amarilla

33 retiene su potencialidad hematopoyetica y, si es necesario, como ocurre después de una hemorragia grave, puede volver a convertirse en médula ósea roja tanto por la extensión del tejido hemopoyético, como por la repoblación de esta última por células madre circulantes.