Eficacia de la doxiciclina en el control de la Pleuroneumonía porcina

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1 Eficacia de la doxiciclina en el control de la Pleuroneumonía porcina Dra. Elisabet Rodríguez González Brand Manager porcino Laboratorios Hipra, S.A. 1. PLEURONEUMONÍA PORCINA 1.1. Introducción La pleuroneumonía porcina es una de las enfermedades respiratorias de etiología bacteriana con mayor importancia actual en el ganado porcino. Es una enfermedad ampliamente distribuida a nivel mundial, estrechamente relacionada con los sistemas de producción intensiva (Gutiérrez et al., 1995; Min y Chae, 1998). La importancia económica de la enfermedad se debe principalmente al elevado número de bajas que puede provocar, al gasto derivado del tratamiento con antibióticos y a que puede resultar en animales afectados de forma crónica, que bien no alcanzarán el peso óptimo a matadero o bien serán sacrificados. Asimismo, también es posible que los animales supervivientes de brotes agudos queden como portadores, localizándose el microorganismo causante en las lesiones necróticas del pulmón y/o las tonsilas, así como en la cavidad nasal (Kume et al., 1984; Taylor, 1999). Todos los factores citados anteriormente contribuyen a una disminución de la productividad y a elevadas pérdidas económicas para el ganadero, debidas a un empeoramiento de los parámetros productivos: disminución del peso al sacrificio, aumento del índice de conversión, reducción de la ganancia media diaria, retrasos en el crecimiento, predisposición a infecciones secundarias, mortalidad, etc Etiología La pleuroneumonía porcina está causada por Actinobacillus pleuropneumoniae, cocobacilo Gram negativo capsulado. Se han descrito 12 serotipos diferentes, cuya frecuencia de presentación varía con la localización geográfica (Gutiérrez et al., 1997). Estudios realizados en España demuestran que en nuestro país los serotipos 1, 4 y 7 son los aislados con mayor frecuencia (Clota et al., 1996). Actinobacillus pleuropneumoniae produce o posee un número importante de factores de virulencia que participan en la patogénesis de la pleuroneumonía porcina, aunque todavía existen lagunas importantes en su conocimiento. Se incluyen factores estructurales, como 1

2 2. LA DOXICICLINA FRENTE A LA PLEURONEUMONÍA PORCINA 2.1. Mecanimo de acción de la doxiciclina La doxiciclina es un antibiótico bacteriostático de amplio aspectro. Es un derivado semisintético de la tetraciclina (Figura 1) que inhibe la síntesis de las proteínas bacterianas al fijarse a la subunidad 30S del ribosoma bacteriano. Al igual que las tetraciclinas de 1ª generación (tetraciclina, oxitetraciclina, clortetraciclina), la doxiciclina penetra en la bacteria para inhibir la síntesis proteica y, una vez en el interior, bloquea el sitio aceptor del complejo ARN mensajero-ribosoma, impidiendo por ello la fijación del aminoacil ARN de transferencia. Debido a que la penetración es dependiente de un proceso de transporte activo, ésta se ve favorecida en la doxiciclina debido a su elevada liposolubilidad, superior a la de las demás tetraciclinas. Esta propiedad es, además, la principal responsable de su mayor actividad antimicrobiana. Figura 1. Estructura de la doxiciclina 2.2. Ventajas de la doxiciclina en el tratamiento de los procesos respiratorios porcinos No todos los antibióticos son adecuados en el tratamiento de la patología respiratoria porcina. Las características farmacológicas de la doxiciclina (tetraciclina de 2ª generación) la convierten en el antibiótico de elección frente a las tetraciclinas de 1ª generación en el control de los procesos infecciosos respiratorios en cerdos (Tabla 2). La doxiciclina es una tetraciclina semisintética más lipofílica y menos usada que la tetraciclina, por lo que es de esperar una mayor actividad (Luque et al., 2000). Se caracteriza por una mayor solubilidad lipídica, mejor actividad antimicrobiana y un perfil farmacocinético diferente (Pijpers et al., 1989; Gutiérrez et al., 1995; Bousquet et al., 1997). La doxiciclina se absorbe muy bien después de la administración por vía oral, característica confirmada por la elevada biodisponibilidad de la doxiciclina por esta vía, y se distribuye ampliamente en el tejido y secreciones pulmonares. Las concentraciones tisulares de doxiciclina llegan a superar las plasmáticas en la mayoría de los tejidos, siendo 1

3 especialmente elevadas a nivel del tejido pulmonar y de las secreciones bronquiales. En comparación con las tetraciclinas clásicas, la doxiciclina se absorbe en mayor cantidad debido a su mayor grado de lipofilia, lo que permite obtener mayores concentraciones de fármaco en sangre y en tejidos comparado con otros fármacos del grupo. A pesar de que el alimento u otras sustancias que contienen cationes divalentes o trivalentes como el calcio, el magnesio, el manganeso, el aluminio, el zinc o el hierro pueden afectar la absorción de las tetraciclinas, esta interacción afecta con menor intensidad a la doxiciclina. De este modo, tras la administración de una misma dosis de fármaco, se alcanzan concentraciones mucho mayores de doxiciclina que de tetraciclina o clortetraciclina. Todas estas características, unidas a su elevada actividad frente a los principales patógenos respiratorios en ganado porcino, hacen que la doxiciclina presente las características farmacológicas idóneas para ser utilizada en infecciones respiratorias. Tabla 2. Ventajas de la doxiciclina respecto a las tetraciclinas clásicas: tetraciclina, clortetraciclina y oxitetraciclina (Rodríguez-González, 2001). Característica Ventaja Consecuencia Debido a su grupo hidroxilo, que La liposolubilidad proporciona la favorece un mayor transporte activo al capacidad para atravesar las capas Mayor interior de la bacteria, su lipídicas de las barreras fisiológicas liposolubilidad lipopsolubilidad es de 5 a 6 veces (barrera intestinal, epitelio mayor que la de las otras tetraciclinas. respiratorio,...). Tras administración vía oral, la Elevada biodisponibilidad (fracción Mejor absorción doxiciclina se absorbe en mayor grado del principio activo que llega a la gastrointestinal y de forma más rápida. sangre) por esta vía. La doxiciclina muestra una escasa interacción con los cationes presentes Menor interacción en el agua y/o el pienso. Mayor disponibilidad de antibiótico en sangre, y conocimiento más exacto de la concentración alcanzada. con cationes di ó trivalentes Sin embargo, el resto de tetraciclinas se une a iones divalentes como el calcio y el magnesio, formando complejos inactivos e inabsorbibles. Mayor semivida La doxiciclina se une a un 80% de las La permanencia en sangre es superior, en el organismo proteínas plasmáticas, y tiene una vida pudiendo actuar durante un mayor media de 24 horas. periodo de tiempo. 2

4 Mayores concentraciones en sangre Mejor distribución tisular Mayor actividad antimicrobiana y espectro de acción más amplio La doxiciclina tiene una acción rápida y duradera, debido a su elevada biodisponibilidad. Debido a su liposolubilidad, la doxiciclina se distribuye fácil y rápidamente por todo el organismo, alcanzando concentraciones terapéuticas en los tejidos diana. La doxiciclina exhibe una mayor potencia contra los principales patógenos respiratorios porcinos, ya que presenta menor CMI (Concentración Mínima Inhibitoria) frente a ellos. A dosis inferiores de doxiciclina, las concentraciones plasmáticas son iguales o superiores, por lo que hay más antibiótico disponible para ser distribuido por el resto del organismo. Actividad específica en el sistema respiratorio, concentrándose de forma masiva en mucosa nasal y en tejido y secreciones pulmonares. También se distribuye por el resto de los tejidos, con especial afinidad por mama, útero, hígado y riñón, llegando incluso a pezuñas y piel. Posee una mejor relación dosis/respuesta, ya que el resto de tetraciclinas necesita de 2 a 4 veces más de principio activo para conseguir niveles terapéuticos eficaces y prolongados. Numerosos estudios han demostrado que durante el tratamiento con una dosis de 5-10 mg de doxiciclina/kg p.v./día administrada por vía oral en cerdos, ya sea en el agua de bebida o en el pienso, se alcanzan concentraciones superiores a los valores de CMI (Concentración Mínima Inhibitoria) para los principales patógenos respiratorios del cerdo. Teniendo en cuenta que los valores de CMI para los patógenos más importantes del tracto respiratorio de cerdos oscilan, generalmente, entre 0,25 µg/ml y 1 µg/ml, la doxiciclina es un antibiótico adecuado para el tratamiento de dichas infecciones, ya que alcanza concentraciones efectivas en sangre y en los tejidos afectados. Diversos estudios han demostrado que, a dosis iguales o inferiores de doxiciclina, se consiguen concentraciones superiores de fármaco en sangre que con el resto de tetraciclinas (Tabla 3). Tabla 3. Concentraciones en sangre de clortetraciclina, oxitetraciclina y doxiciclina tras la administración de pienso medicado (Burch, 2001). Antibiótico Referencia Dosis en pienso (ppm) Concentración en sangre (mcg/ml) Asanuma et al. (1986) 364 0,25 Clortetraciclina Asanuma et al. (1986) 400 0,13-0,22 Asanuma et al. (1986) 800 0,19-0,50 Del Castillo et al. (1997) 800 0,8 3

5 Oxitetraciclina Asanuma et al. (1986) 364 0,08 Del Castillo et al. (1997) 800 0,35 Pijpers et al. (1994) 800 0,67-1,00 Jacobson et al. (1994) ,39-1,14 Doxiciclina Pijpers (1990) 200 0,37-0, ,71-1, ,62-3, Espectro de acción y aplicaciones terapéuticas de la doxiciclina La doxiciclina supera la CMI de los principales patógenos respiratorios del ganado porcino (Mycoplasma hyopneumoniae, Actinobacillus pleuropneumonaie, Haemophilus parasuis, Pasteurella multocida, etc.). Además, posee un amplio espectro de acción (bacterias aerobias y anaerobias Gram+ y Gram-, Micoplasmas, Clamidias, Rickettsias, Espiroquetas...), que lo convierte en el producto adecuado para el tratamiento de diversos procesos que afectan al ganado porcino (Tabla 4). Tabla 4. Espectro de acción y aplicaciones terapéuticas de la doxiciclina. Microorganismos sensibles Aplicaciones terapéuticas Mycoplasma hyopneumoniae Neumonía enzoótica Pasteurella multocida Pleuroneumonía Actinobacillus pleuropneumoniae Enfermedad de Glässer Bordetella bronchiseptica Pasteurelosis Staphylococcus aureus Rinitis atrófica Clostridium sp Estreptococias Rickettsias Mamitis-Metritis-Agalaxia (MMA) Haemophilus parasuis Campilobacteriosis Streptococcus sp Salmonelosis Campylobacter coli Enteropatía proliferativa porcina Leptospira sp Leptospirosis Salmonella sp Cistitis-pielonefritis Corynebacterium suis 2.4. Sensibilidad in vitro de Actinobacillus pleuropneumoniae a la doxiciclina Según datos obtenidos en un estudio de sensibilidad in vitro realizado recientemente en Laboratorios Hipra, S.A., el porcentaje de cepas de Actinobacillus pleuropneumoniae sensibles a la doxiciclina es muy elevado. Además, no se observa resistencia a la doxiciclina en España durante los últimos 4 años (Figura 2). 4

6 El estudio, realizado a partir de cepas aisladas de casos clínicos recibidos en Diagnos, incluye datos relativos a granjas españolas durante los años 1999 a Todas las cepas incluidas en el estudio fueron aisladas e identificadas mediante pruebas bioquímicas. El test de sensibilidad frente a la doxiciclina se obtuvo mediante el sistema Kirby-Bauer (Performance Standards for Antimicrobial Disk Susceptibility Tests; Approved Standard - Seventh Edition American National Standard. ISBN ). Figura 2. Sensibilidad in vitro a la doxiciclina de Actinobacillus pleuropneumoniae entre (datos obtenidos en Diagnos). % Resistente Intermedio Sensible 5

7 la cápsula, el LPS, fímbrias y algunas proteínas de la membrana externa, y otros factores como exotoxinas Apx, superóxido dismutasa y algunas proteasas (Rodríguez Ferri, 2002). Probablemente, las toxinas Apx son las que mayor influencia ejercen en la patogénesis de la pleuroneumonía. Se han descrito 4 formas con distinta actividad y capacidad patógena. Así, Apx I y Apx II son hemolíticas y citotóxicas para macrófagos alveolares y polimorfonucleares neutrófilos, Apx II es sólo citotóxica y Apx IV sólo se produce in vivo (Rodríguez Ferri, 2002). La infección se acompaña de elaboración de citoquinas (interleuquinas 1 y 8) en el fluido alveolar, y factor de necrosis tumoral (TNF) en las lesiones tisulares tempranas, que también son responsables de las lesiones producidas (Bertram, 1990; Baarsch et al., 1995). Se conocen otros mecanismos de acción de Actinobacillus pleuropneumoniae. Así, se ha descrito que esta bacteria libera proteasas que pueden destruir la hemoglobina y que las proteínas bacterianas, capaces de unirse a la transferrina, le permiten tomar hierro de su huésped. Se sabe también que esta bacteria es capaz de rodearse de una cápsula que la protege de las células defensivas del huésped. El componente polisacárido de la cápsula manifiesta propiedades antifagocíticas, lo que le confiere protección frente a anticuerpos dirigidos a los componentes superficiales de la bacteria y frente a la actividad bactericida del complemento (Done, 2002; Rodríguez Ferri, 2002) Epidemiología La pleuroneumonía porcina está ampliamente distribuida, aunque la prevalencia de los distintos serotipos varía en función del país. Asimismo, también puede variar la virulencia y la importancia epidemiológica de dichos serotipos dependiendo de la zona geográfica. La infección inicial se produce en el tracto respiratorio superior, pudiendo albergarse Actinobacillus pleuropneumoniae en las tonsilas. Si un elevado número de bacterias se inhala o libera de las tonsilas, éstas se depositan en pulmones (Done, 2002). La principal vía de difusión es vía la aerógena, siendo la enfermedad transmitida mediante contacto directo de los cerdos o mediante gotas en distancias cortas. También existe la posibilidad de un papel de los aerosoles y el movimiento del aire en la transmisión de la enfermedad en distancias largas, así como la transmisión a través del personal. El movimiento y la mezcla de los animales, una elevada densidad de cerdos y unas condiciones climáticas adversas aumentan el riesgo de pleuroneumonía. 2

8 La enfermedad puede afectar a animales de todas las edades, pero los afectados con mayor frecuencia y gravedad son los cerdos jóvenes de cebo (12-15 semanas) donde el proceso se presenta coincidiendo con el movimiento y mezcla de animales tras el destete. La difusión de la infección en una explotación indemne se produce con la entrada de animales portadores aparentemente sanos siendo fundamental el contacto directo entre animales (Nicolet, 1992; Gutiérrez et al., 1997) Sintomatología clínica y lesiones Los signos clínicos varían con la edad de los animales, estado inmunológico, condiciones ambientales y grado de exposición al agente infeccioso. La enfermedad puede presentarse bajo 3 formas clínicas: cuadro sobreagudo, agudo o crónico (Taylor, 1999; Tabla 1). Tabla 1. Síntomas clínicos de los cuadros sobreagudo, agudo y crónico de la pleuroneumonía porcina. Cuadro Sobreagudo Agudo Crónico Manifestaciones clínicas Uno o más cerdos destetados enferman repentinamente. Fiebre, apatía, anorexia, abatimiento, cianosis. Descarga teñida de sangre abundante por boca y nariz. Muerte en horas. Ocasionalmente, muerte sin sintomatología previa (incluso en 3 horas). Muchos cerdos afectados. Fiebre, depresión, piel enrojecida, rechazo a la comida y al agua. Síntomas respiratorios graves; disnea, tos, respiración bucal. Alteraciones cardíacas y circulatorias: congestión de las extremidades. Pérdida de condición corporal. Desarrollo tras desaparición de signos agudos. Levedad o ausencia de fiebre, tos intermitente. Reducción de la ganancia de peso corporal diaria, intolerancia al ejercicio. Presencia de cerdos afectados subclínicamente. La pleuroneumonía porcina presenta unas tasas de morbilidad que varían entre el 8,5% y el 40% y unas tasas de mortalidad entre el 0,4% y el 24%. Estos dos parámetros se acentúan con la presencia de enfermedades como PRRS y Aujeszky. La pleuroneumonía porcina es una enfermedad con una clara estacionalidad, de modo que los brotes se concentran en los momentos del año con temperaturas más bajas y, a veces, en los días de verano con una amplia diferencia de temperatura noche-día (Bollo, 2002). 3

9 Las lesiones corresponden a una neumonía fibrinoso-hemorrágica necrosante, acompañada de pleuritis serofibrinosa bilateral, con implicación de los lóbulos cardíaco y apical y parte de los lóbulos diafragmáticos (Nicolet, 1992). Los cambios histopatológicos en la fase aguda se caracterizan por necrosis coagulativa, hemorragia, trombosis vascular, edema, depósito de fibrina e infiltración del parénquima pulmonar por neutrófilos y células mononucleares. En lesiones crónicas, una capa delgada de tejido granuloso secuestra áreas de necrosis pulmonar (Veary, 1989; Min y Chae, 1998) Diagnóstico La historia clínica y la presencia de sintomatología y lesiones características de pleuroneumonía (pleuritis, neumonía exudativa, necrosis, abcesos delimitados, etc.). pueden llevar a la sospecha de una infección por Actinobacillus pleuropneumoniae. En exudados nasales y lesiones neumónicas se puede detectar el agente etiológico mediante tinción Gram. El aislamiento a partir de tejidos y secreciones puede realizarse mediante agar sangre con una estría de S. aureus, observándose una zona completa de hemólisis. También se puede confirmar la presencia de Actinobacillus pleuropneumoniae en tejido mediante PCR. Los anticuerpos pueden ser detectados mediante un método útil, CIVTEST suis APP (Laboratorios Hipra, S.A.), un test ELISA indirecto, que detecta y cuantifica anticuerpos específicos frente a la ecotoxina Apx I y a la proteína de membrana Tbp2 de Actinobacillus pleuropneumoniae (ambas proteínas sólo se expresan en infecciones activas). Este test permite la diferenciación de la infección provocada por cepas virulentas (1, 5, 9, 10 y 11) y menos virulentas (2, 3, 4, 6, 7, 8 y 12) de Actinobacillus pleuropneumoniae y la valoración del estatus inmune de la granja después de la vacunación Tratamiento y prevención Una vez establecida la infección en la granja, es prioritario controlar las pérdidas económicas (mortalidad, enfermedad clínica y subclínica). Los animales que no comen ni beben debería ser tratados con antibióticos parenteralmente (vía sucutánea o intramuscular) a dosis elevada (Pijpers et al. 1990). El tratamiento en el agua de bebida se emplea en grupos de animales capaces de beber. Del mismo modo, la medicación en pienso debe emplearse en cerdos con una ingesta correcta de agua o pienso. 4

10 Actinobacillus pleuropneumoniae es susceptible a diversos antibióticos in vitro: penicilina, ampicilina, cefalosporina, cloranfenicol, tetraciclinas, colistina, sulfonamida, lincomicina, etc. (Taylor, 1999). Sin embargo, la resistencia del microorganismo a algunos de estos antibacterianos hace que su utilización comience a resultar problemática. La doxiciclina es una medida eficaz en la lucha contra las infecciones por Actinobacillus pleuropneumoniae. No se han observado resistencia de esta bacteria a la doxiciclina durante los últimos años, siendo el porcentaje de cepas sensibles a dicho antibiótico muy elevado (Rodríguez-González, 2001). A grandes rasgos, el control de esta enfermedad debe realizarse mediante una combinación de tratamiento, vacunación y prácticas adecuadas de manejo (Taylor, 1999). 5