RELACIÓN BENEFICIO-RIESGO DE LOS ANTIINFLAMATORIOS NO ESTEROIDALES

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1 emergencias s M P o s u M RELACIÓN BENEFICIO-RIESGO DE LOS ANTIINFLAMATORIOS NO ESTEROIDALES F. J. Morales Olivas Departamento de Farmacología. Universidad de Valencia Introducción La utilización de medicamentos supone aceptar el riesgo de que pueden aparecer reacciones adversas (RAM) que pueden darse además de los efectos beneficiosos o en lugar de ellos. Sin embargo, los éxitos de la terapéutica farm cológica, especialmente durante la segunda mitad de nuestro siglo, han hecho aparecer en la sociedad la creencia de que los fármacos son capaces de curarlo todo sin que su utilización comporte peligro. Con frecuencia olvidamos que el fármaco en tanto que sustancia activa biológicamente y por tanto capaz de modificar las funciones orgánicas puede producir además de efectos beneficiosos, efectos nocivos, incluso la muerte del ser vivo al que se administra. Esta actitud confiada frente a los fármacos tiende a olvidar que el progreso es un arma de doble filo y que disponer de medicamentos eficaces tiene el tributo de los riesgos derivados de su utilización. Por ello, antes de tomar una decisión terapéutica se debe establecer el balance entre los beneficios que se espera obtener y los riesgos que se corren. Cuanto mayor sea el beneficio potencial, mayor será el riesgo que podremos aceptar. No obstante, establecer un balance objetivo de los beneficios y los riesgos que el uso de medicamentos comporta no es tarea fácil. Ni la eficacia ni la seguridad de un fármaco son valores absolutos y deben establecerse por comparación con los de otras posibilidades terapéuticas, farmacológicas o no. La vigilancia de la seguridad de los medicamentos comienza en la fase de estudios preclínicos y tiene especial importancia en los ensayos clínicos realizados antes de la comercialización, pero es necesario continuarla a lo largo de toda la vida del fármaco. Los ensayos clínicos son muy útiles para establecer la eficacia de los medicamentos, pero no tanto para valorar la seguridad de los mismos, al menos en lo que se refiere a efectos adversos de baja frecuencia o que aparecen en condiciones especiales de uso. Recordemos que el número de pacientes que participan en los ensayos clínicos precomercialización oscila entre y y raramente más de 100 pacientes recibirán el medicamento durante más de 12 meses, aunque éste vaya a ser utilizado en enfermedades crónicas. La Farmacovigilancia utiliza diferentes métodos para conocer con rápidez el verdadero perfil de reacciones adversas de los medicamentos; pero los más comunmente utilizados son los estudios observacionales en fase IV y los de notificación voluntaria. Los estudios de tipo observacional clásicos como los de cohorte o de casos y controles, se complementan, actualffig.nte, con el uso de bases de datos diseñadas o no para recoger efectos adversos. En cuanto a los sistemas de notificación voluntaria podemos distinguir dos grandes grupos, aquellos auspiciados por las Autoridades Sanitarias e integrados dentro del Programa Internacional de Farmacovigilancia de la OMS, como es el programa de la «Tarjeta Amarilla» del Sistema Español de Farmacovigilancia y aquellos organizados por otras instancias, por ejemplo la industria farmacéutica. Mientras que los primeros están abiertos a la totalidad de los medicamentos comercializados en un momento dado, los segundos se orientan a problemas específicos o a los medicamentos comercializados por un determinado laboratorio. En el seguimiento de las consecuencias del uso de medicamentos tiene un papel fundamental el médico y en especial el que ejerce su actividad fuera del hospital, pues es en este área donde se produce el mayor consumo de medicamentos. Diferentes factores que dependen del fármaco y del paciente, pueden influir en la aparición de RAM. Destacaremos, el número de medicamentos administrado, por la posibilidad de que aparezcan interacciones y la Emergencias, Vol. 7, Núm. 2, Marzo-Abril

2 edad del paciente, por la mayor sensibilidad de las edades extremas de la vida. Las RAM tienen importancia práctica en sí mismas, pero además son causa importante de abandono del tratamiento y por tanto de fracaso terapéutico. Un punto clave en la detección de RAM es la inclusión de los medicamentos en el diagnóstico diferencial de cualquier cuadro patológico. El conocimiento adecuado de los medicamentos que se prescriben y una actitud positiva ante la posibilidad de aparición de RAM son fundamentales para el diagnóstico de las mismas. La información adecuada al paciente puede contribuir a su prevención. TABLA 1. Algunos AINE retirados del mercado Fármaco Alclofenaco Benoxaprofeno Fenclofenaco Feprazona Indoprofeno Isoxicam Osmosin Suprofeno Zomepiraco Motivo principal RAM cutáneas RAM hepáticas y renales RAM cutáneas RAM hepáticas, cutáneas y hematológicas RAM gastrointestinales RAM cutáneas RAM gastrointestinales RAM renales RAM anafilácticas 38 Algunos datos sobre los antiinflamatorios no esteroidales (AINE) En los últimos tiempos parece haber un interés especial por valorar la seguridad de los AINE. Ello se puede justificar si tenemos en cuenta que, según algunos estudios, los AINE suponen entre el 4 % y el 9 % de todas las prescripciones de medicamentos, que entre el 20 % y el 25 % de los pacientes tratados con ellos refieren RAM que obligan a abandonar el tratamiento en un 10 % de los casos, que son responsables, en el Reino Unido, de entre y episodios anuales de hemorragia digestiva de los cuales el 10% " resulta mortal, que pueden ser responsables directos de más del 20 % de las complicaciones de la úlcera péptica y que suponen 320 millones de dólares/año de gasto por atención de lesiones digestivas en USAI-3. Por otra parte las condiciones de utilización habitual de los AINE hacen necesaria una especial vigilancia, ya que se emplean en tratamientos prolongados, frecuentemente en pacientes de edad avanzada con más de una enfermedad y asociados a otros fármacos, circunstancias todas ellas que favorecen la presentación de reacciones adversas. No debe olvidarse que parte del uso de AINE se debe a automedicación y que puesto que la principal indicación está constituida por las enfermedades reumáticas y éstas son más frecuentes en los pacientes de edad más avanzada, el progresivo envejecimiento de la población puede incrementar la prevalencia de uso de este grupo farmacológico. Las publicaciones sobre AINE, son muy numerosas; según la base de datos Medline, en 1994 fueron 487, de las cuales 159 trataban sobre efectos adversos. Si tenemos en cuenta que en los últimos años se han retirado del mercado varios AINE como consecuencia de sus reacciones adversas (Tabla 1), no es extraño que exista preocupación para valorar de forma precisa la relación entre el beneficio y el riesgo de este grupo farmacológico. Reacciones adversas de los AINE Los AINE constituyen un grupo farmacológico con estructuras químicas diferentes pero con propiedades farmacológicas comunes, ligadas a un mecanismo de acción también común, la inhibición de la ciclooxigenasa y de la síntesis de prostaglandinas. De esta acción se derivan sus efectos farmacológicos característicos, antiinflamatorio, analgésico y antipirético, que justifican su empleo terapéutico y gastrolesivo, que constituye el efecto adverso más frecuente. Aunque la gastrolesividad, entendida como posibilidad de producir erosiones gástricas, úlcera gástrica o duodenal, perforación y hemorragia digestiva alta o bien de reactivar lesiones preexistentes, es el efecto adverso más frecuente de los AINE, existen otros menos habituales pero en ocasiones más graves como los hematológicos o las de tipo anafiláctico. Los efectos cutáneos, renales y sobre SNC siguen en frecuencia a los digestivos. La Tabla 11 recoge los efectos adversos que pueden darse en pacientes tratados con AINE. Existen diferencias en cuanto a la farmacocinética y la eficacia de las distintas moléculas del grupo como antiinflamatorios, analgésicos o antitérmicos y tam- TABLA n. Efectos adversos de los AINE Alérgicos Cardiovasculares Cutáneos Gastrointestinales Hematológicos Hepáticos Neurológicos Renales 88 Emergencias. Vol. 1, Núm. 2, Marzo-Abril 1995

3 bién en cuanto a la frecuencia con que producen los diferentes efectos adversos. Puede afirmarse que aunque todos los AINE tienen un patrón común de efectos farmacológicos, se pueden trazar perfiles particulares con ligeras diferencias para los distintos fármacos. Por otra parte se suele aceptar que existen diferencias individuales entre los pacientes para tolerar los diferentes componentes del grupo, sin que existan razones aparentes para ello, es posible que acciones no ligadas a la inhibición de la ciclooxigenasa y hoy desconocidas puedan explicar estas diferencias!. U na de las cuestiones que dificultan en ocasiones las comparaciones entre AINE es el hecho de que las dosis que se utilizan en terapéutica no son equipotentes, es decir no tienen la misma capacidad para inhibir la ciclooxigenasa4. 5. La selección de un AINE para un paciente concreto debería basarse en la relación entre el beneficio y el riesgo del mismo en las circunstancias particulares del paciente. El beneficio puede valorarse a través de la efectividad para m orar los diferentes síntomas en condiciones reales de uso, y en este sentido puede que la farmacocinética sea importante. Se ha señalado que tiene que transcurrir un periodo de entre 3 y 5 vidas medias para alcanzar una concentración plasmática estable de cualquier AINE y por tanto el inicio del efecto sería más rápido con los de vida media corta, ya que en general existe una buena correlación entre nivel plasmático y efecto terapéutico. El riesgo debería valorarse por la incidencia de RAM, pero ya hemos indicado la dificultad para establecer comparaciones6 Periódicamente aparece una acumulación de casos de RAM graves con algún AINE, lo que obliga a tomar medidas sobre el mismo; algunas de las retiradas recogidas en la Tabla 1 tuvieron este origen. En ocasiones se comprueba que el problema no es tanto la toxicidad del AINE como las condiciones de uso del mismo, como ha ocurrido recientemente con el ketorolaco. La mayor parte de la información que poseemos sobre seguridad de los AINE procede de su empleo en tratamientos prolongados. Sin embargo, en la actualidad existen algunas indicaciones en que el uso de AINE se hace de forma aguda para el tratamiento de cuadros dolorosos; el cólico nefrítico podría ser un ejemplo adecuado. Es necesario realizar estudios para establecer las RAM de los AINE en estas condiciones y dejar de extrapolar los resultados obtenidos en estudios que incluyen pacientes que emplean AINE como antirreumáticos a medio o largo plazo. Gastrolesividad de los AINE Puesto que las RAM sobre aparato digestivo son las más frecuentes vamos a analizar la información de que disponemos sobre este problema comentando algunos estudios publicados recientemente. Gabriel et al. 7 publicaron en un meta-análisis de 16 estudios, 9 de casos y controles y 7 de cohortes, para valorar el riesgo de que los pacientes tratados con AINE, incluidos los salicilatos, sufran reacciones adversas digestivas. El riesgo relativo (RR) para todos los pacientes es de 2,74 (95 % el = 2,54-2,97), lo que debe interpretarse como que los pacientes tratados tienen 2,74 veces más posibilidades de presentar RAM que los no tratados. Separando los diferentes grupos de pacientes se encuentra que los de más de 60 años de edad tienen un RR = 5,52 (95 % el = 4,63-6,60) y que los que tienen antecedentes de lesiones digestivas presentan un RR = 4,76 (95 % el = 4,05-5,59). La du-. ración del tratamiento influye y es mayor al inicio del tratamiento, ya que durante el primer mes el RR es 8,00 (95 % el = 6,37-10,06), mientras que con tratamientos de más de 3 meses es de 1,92 (95 % el = 1, 19-3,13). Griffin et al. 8 valoraron de forma específica el riesgo relativo de que los pacientes mayores de 65 años tratados con AINE sufran úlcera péptica, mediante un estudio de c asos y controles. Aunque en este estudio se excluyeron los salicilatos los resultados son semejantes al anterior. Así se describe un riesgo total de 4, I (95 % el = 3,5-4,7), que el primer mes es de 7,2 (95 % el = 4,9-10,5) y mayor con dosis altas, RR = 8,0 (95 % el = 4,4-14,8), que con dosis bajas, con un RR de 2,8 (95 % el = 1,8-4,3). En nuestro medio Laporte et aj.9 estudiaron 875 ingresos consecutivos de hemorragia digestiva comparado con controles hospitalarios y valoraron el riesgo relativo para diferentes AINE. Este osciló entre 0,7 (95 % el = 0,3-2,2) para propifenazona y 19,1 (95 % el= 8,2-44,3) para piroxicam. En este estudio la existencia de antecedentes no supuso mayor riesgo, que sí que se observó en los pacientes de mayor edad. En 1994 se han publicado dos estudios con resultados coincidentes. Langman et al. 3 realizaron un estudio de casos y controles que incluye pacientes de más de 60 años con hemorragia digestiva alta comparados con controles hospitalarios y 989 controles comunitarios; el RR para uso de AINE en los últimos 3 meses fue 4,5 (95 % el = 3,6-5,6), siendo diferente el riesgo en función de la dosis, mientras que con dosis bajas fue de 2,5 (95 % el = 1,7-3,8), con dosis intermedia de 4,5 (95 % el = 3,3-6,0) y con dosis 39 F. J. Morales Olivas-Beneficio-riesgo de 105 anliinflamalorios no esleroidales 89

4 40 TABLA III. Factores que favorecen la gastrolesividad de los AINE Edad superior a 65 años Dosis elevadas Antecedentes de úlcera duodenal o HDA Asociación de varios AINE alta de 8,6 (95% CI = 5,8-12,6). Es decir, el riesgo aumenta según lo hace la dosis. Por otro lado García Rodríguez y J ick 1 o han valorado el riesgo de hemorragia digestiva y perforación de pacientes tratados con AINE mediante un estudio de casos y controles, que incluye casos de HDA y controles obtenidos de la base de datos británica VAMP. El riesgo para el conjunto de los pacientes es de 4,7 (95% CI = 3,8-5,7), los pacientes con antecedentes tienen un riesgo superior, RR = 13,5 (95% CI = 10,3-17,7). Aparecen diferencias de riesgo relativo en función de la dosis, para las altas es de 7,0 (95% CI = 5,2-9,6) frente a 2,6 (95% el = 1,8-3,8) para las bajas, y de la edad, el riesgo es de J,6 (95% CI = 1,4-2,0) en pacientes de 50 a 59 años y de 5,6 (95% CI = 4,6-6,9) en los de 70 a 80 años. Además se valoró la influencia del número de fármacos tomados simultáneamente, encontrando que con un solo fármaco el riesgo relativo es de 4, 1 (95% CI = 3,3-5,1) mientras que con varios fármacos éste aumenta hasta 9,0 (9 % CI = 5,7-14,2). Del conjunto de los estudios comentados se puede concluir que el riesgo relativo de presentar efectos adversos digestivos es mayor cuanto mayor sea la dosis de AINE utilizada y la edad del paciente. En la mayor parte de los casos la existencia de antecedentes patológicos y el empleo de más de un fármaco del grupo supone un mayor riesgo. Es importante destacar que el riesgo parece mayor durante el primer mes de tratamiento, lo que en parte se puede explicar porque los pacientes que continúan el tratamiento son los que mejor toleran el fármaco. Ello permitiría definir un perfil de riesgo, o al menos de factores que aumentan la posibilidad para sufrir RAM graves digestivas por AINE que se recoge en la Tabla III. Seguridad de los AINE en administración aguda Como se comentó la información disponible sobre la seguridad de los AINE procede de estudios que incluyen pacientes tratados de forma prolongada. Por otra parte son numerosos los estudios de tipo observacional que se han realizado para valorar la gastrolesividad, pero escasean los que valoran la toxicidad renal, la hepática o la hematológica. La posibilidad de utilizar los AINE para el tratamiento de cuadros dolorosos hace necesario una vez establecida la efectividad, valorar la seguridad en estas condiciones. Se han publicado algunos ensayos clínicos valorando la utilidad de los AINE en estos cuadros 11, pero no existen estudios epidemiológicos para valorar la seguridad y no debe olvidarse que en algunas investigaciones el riesgo parece mayor al inicio del tratamiento crónico, situación comparable al tratamiento agudo. Nos referiremos en exclusivo a un estudio de cohorte, no publicado, realizado en Pensilvania por Strom por encargo de los fabricantes de ketorolaco como consecuencia de la sospecha de que este fármaco pudiera producir hemorragia digestiva con mayor frecuencia que otros AINE. Se trata de un estudio de cohorte retrospectivo que valora los efectos adversos del ketorolaco comparado con los de los opiáceos en el post-operatorio de más de pacientes en 35 hospitales de Pensilvania. Los resultados del estudio se resumen en la Tabla IV. TABLA IV. Efectos adversos del ketorolaco y los opiáceos en el post-operatorio Ketorolaco (%) Opiáceos (%) RR (95 % CI) Hemorragia digestiva 4 3,6 1,13 (0,98-1,31) Hem.. post-operatoria 39,6 38,6 1,07 (1,00-1,14)* Insuficiencia renal aguda 0,6 0,8 0,84 (0,60-1,18) Alergia 5,5 0,79 (0,70-0,90)* Ictericia 0,1 0,1 0,67 (0,30-1,47) Hepatitis 0,1 0,1 0,96 (0,43-2,13) Infarto agudo de miocardio 0,2 0,40 (0,23-0,70)* Alteraciones respiratorias 3,0 0,73 (0,61-0,87)* Muerte 0,9 1,6 0,52 (0,39-0,68)* 4,6 2,3 ( tratamientos con ketorolaco y con opiáceos). * = diferencia estadísticamente significativa. RR> 1 mayor riesgo para ketoroiaco. RR< 1 mayor riesgo para opiáceos. 0,4 90 Emergencias. Vol. 7, Núm. 2, Marzo-Abril 1995

5 Las conclusiones del estudio son que los pacientes tratados con ketorolaco presentan menor riesgo que los tratados con opiáceos para reacciones alérgicas, infarto agudo de miocardio, alteraciones respiratorias y muerte y mayor riesgo para hemorragia digestiva alta en pacientes mayores de 75 años. Para el conjunto de los pacientes no hay diferencias en cuanto a la incidencia de hemorragia digestiva alta y la diferencia para el riesgo de sangrado post-operatorio está en el límite de la significación estadística. El riesgo es dosis dependiente y especialmente importante con dosis superiores a 120 mgldía en mayores de 65 años. La conclusión final es que ketorolaco tiene un perfil de seguridad semejante al de cualquier otro AINE y presenta ventajas frente a los opiáceos en el post-operatorio inmediato. TABLA V. RAM de diferentes AINES15 Fármaco RAM RAM Muertes* Totales* Digestivo* Indoprofeno 555,6 555,6 77,8 Benoxaprofeno 225,9 76,9 52,4 Piroxicam 68,1 58,7 6,2 Naproxeno 41,1 32,8 5,6 Diciofenaco 39,4 20,9 3, I Ketoprofeno 38,6 33,2 1,6 Ibuprofeno 13,2 6,6 0,7 Ketorolaco** 57,7 10,6 5,0 Ketorolaco oral** 32,5 11,4 2,2 *Reacciones adversas/millón de prescripciones. **Los datos de ketorolaco pro ceden de los casos recogidos por los fabricantes durante los dos primeros años de comercialización. Comparación entre la seguridad de diferentes AINE Como se comentó anteriormente existen dificultades para establecer Gomparaciones entre los diferentes fármacos del grupo, en unos casos porque la incidencia de reacciones adversas es tan baja que no es posible hacerlo desde el punto de vista estadístico, como ocurre con la hepatotoxicidadl En otros, porque a pesar de la incidencia relativamente elevada de RAM, caso de las digestivas, las condiciones de los diferentes estudios no son comparables o las dosis utilizadas no son equipotentes!. s. 6. No obstante se han realiza.. do intentos de establecer una clasificación de gastrolesividad para los AINE14 basándose en un informe del CSM británico publicado en , que recogía la información obtenida por tarjeta amarilla teniendo en cuenta los datos de ventas para poder establecer comparaciones y que se resume en la Tabla V. Estos análisis muestran que el AINE con mejor relación beneficio riesgo sería el ibuprofeno, si bien al incluir todas las prescripciones de este fármaco aparecen tam- bién los casos en que se utiliza como analgésico o antitérmico a dosis bajas sin efecto antiinflamatorio. El organismo danés encargado de la Farmacovigilancia en aquel país realizó una comparación de los AINE publicada en , utilizando como denominador las dosis diarias definidas consumidas para cada uno de ellos, que se reproduce en parte en la Tabla VI. En esta Tabla llaman la atención las diferencias notables que se dan entre las notificaciones del primer año de comercialización y los sucesivos y que probablemente reflejan el llamado efecto Weber, descrito por este autor y que consiste en que durante los dos primeros años de comercialización de un fármaco existe una tendencia mucho mayor a la notificación voluntaria de efectos adversos, que va cayendo según se prolonga la vida del fármaco. Este efecto demostrado para diferentes grupos farmacológicos y en particular para los AINE 17 debe ser tenido en cuenta a la hora de obtener conclusiones a partir de los datos de notificación voluntaria. Las comparaciones sólo pue- TABLA VI. RAM/millón DDD para diferentes AINE16 Fármaco Ibuprofeno 4,3 4,6 3,5 Ketoprofeno 31,5 11,5 Naproxeno 10,8 4,6 5,1 Diclofenac ,0 Piroxicam Indometacina 6,2 5,1 9,4 5, Total* 1,9 1,3 3,6 2,3 3,0 3,0 7,2 3,9 7,5 3,0 4,2 3,9 8,4 3,7 3,9 1,8 2,5 5, I 12,0 5,6 8,9 6,2 5,5 10,0 64,0 27,9 17,6 10,2 20,0 2,5 2,8 5,8 4,0 3,5 2,5 9,8 3,3 3,9 4,7 2,3 Se señala con recuadro el valor del primer año de comercialización. Para Ibuprofeno. naproxeno e indometacina fue antes de 1977, * = 17 aüos ( ). El valor para benoxaprofeno fue 426 en 1981 y 830 en F. J. Morales Olivas-Beneficio-riesgo de los antiinflamatorios no esteroidales 91

6 42 den hacerse con estudios de diseño semejante y después de eliminar o al menos evaluar los sesgos que puedan existir en los mismos. Conclusión La relación entre el beneficio y el riesgo de los AINE está bien establecida para el grupo en su conjunto y es claramente favorable para el beneficio. No obstante, un adecuado conocimiento del paciente y del fármaco seleccionado en cada ocasión y un escrupuloso respeto a las dosis y las indicaciones aprobadas puede disminuir los riesgos que corren algunos pacientes. El que la mayor parte de la información que contiene este trabajo se refiera a la gastrolesividad, como RAM más frecuente, no' debe hacer olvidar que existen otras RAM potencialmente graves sobre las que es necesario mantener actitud expectante. La vida de un fármaco atraviesa diferentes etapas que se resumen en la Tabla VII; tras la comercialización suele darse una fase de euforia que conduce a una utilización indiscriminada del fármaco, en ocasiones sin respetar las ' condiciones en que el fármaco ha sido aprobado por la Autoridad Sanitaria, la aparición de RAM en estas circunstancias puede dar lugar a una situación de alarma que sólo se puede valorar en su justa medida con la realización de estudios especialmente diseñados para ello. Finalmente, se establece con mayor exactitud en qué pacientes y de qué forma puede utilizarse el fármaco de manera que su relación beneficio-riesgo sea óptima. Numerosos ejemplos en todo el mundo, entre los que se encuentran algunos de los ArNE que fueron retirados del mercado, ilustran hasta qué punto estas fases son reales. La existencia de sistemas de recogida de RAM cada vez más sensibles y una mayor concienciación de los médicos y de la sociedad sobre los problemas ligados a la prescripción de medicamentos favorece la aparición de alertas sobre la seguridad de algunos de ellos, que deben ser evaluadas adecuadamente antes de tomar ninguna medida. El previsible incremento en el uso de antiinflamatorios no esteroidales, ligado al envejecimiento progresivo de la población, obliga a extremar las medidas en la prescripción de estos fármacos. En el futuro será necesario realizar estudios que valoren no sólo la relación etre el beneficio y el riesgo sino entre el coste y el beneficio y se deberá prestar una especial atención a la posibilidad de que aparezcan interacciones entre AINE y otros medicamentos, por ejemplo los antihipertensivos, que también tienen un elevado uso en la población de mayor edad. Aunque cada vez apare- TABLA VII. Fases de la vida de un medicamento 1) Nuevo principio activo -+ investigación y comercialización 2) El más eficaz y seguro -+ uso indiscriminado, aparición de RAM 3) Perfil de riesgo inadmisible -+ estudios epidemiológicos «ad hoc» 4) En condiciones adecuadas puede ser tratamiento de elección cen más indicaciones para este grupo farmacológico, es necesario recordar que a veces la utilización de analgésicos simples o de tratamientos no farmacológicos puede ser suficiente para obtener alivio de los síntomas que presentan algunos pacientes. Una utilización responsable de los medicamentos y la colaboración entre la Administración Sanitaria y los laboratorios fabricantes permitirán que se llegue con rapidez a establecer la mejor forma de utilizar los mismos. En este proceso, el papel de los médicos identificando las reacciones adversas y comunicándolas en su caso, es primordial. Bibliografía. Brooks PM, Oay RO. Nonsteroidal antiinflammatory drugs - differences and similarities. 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