Preparado por Pfizer Inc.

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1 Voriconazol 18 ABR 2016 DOCUMENTO DE PRODUCTO LOCAL Preparado por Pfizer Inc. PFIZER VENEZUELA, S.A. Fecha de vigencia del CDS: 18 de Abril 2016 Fecha del CDS que reemplaza: 25 de Junio 2015 VORICONAZOL VERSIÓN / 37

2 1. NOMBRE DEL PRODUCTO MEDICINAL VORCUM 2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA Tabletas recubiertas Cada tableta recubierta contiene 200 mg de voriconazol. Polvo liofilizado para infusión intravenosa: Los viales contienen 200 mg de voriconazol, equivalentes a una solución de 10 mg/ml luego de la reconstitución (Véase la sección 6.6). 3. FORMA FARMACÉUTICA Tabletas recubiertas: Las tabletas recubiertas de voriconazol 200 mg son tabletas blancas, con forma de cápsula, con Pfizer grabado en una cara y VOR200 en la otra. Polvo liofilizado para infusión intravenosa: Voriconazol en polvo para solución para infusión es un polvo blanco liofilizado con un contenido nominal de 200 mg de voriconazol presentado en un vial de vidrio transparente de 30 ml. 4. DETALLES CLÍNICOS 4.1 Indicaciones terapéuticas El voriconazol es un agente antimicótico triazólico de amplio espectro que tiene las siguientes indicaciones: -Tratamiento sistémico de las micosis profundas. -Tratamiento de infecciones micóticas en pacientes intolerantes o refractarios a otras terapias. 4.2 Posología y método de administración Pacientes adultos Tabletas recubiertas: -Régimen de dosis de carga (primeras 24 horas): Pacientes de 40 kg o más: Dos dosis de 400 mg con 12 horas de separación. Pacientes de menos de 40 kg: Dos dosis de 200 mg con 12 horas de separación. -Dosis de mantenimiento (luego de las primeras 24 horas): Pacientes de 40 kg o más: 200 mg dos veces al día. Pacientes de menos de 40 kg: 100 mg dos veces al día. 2 / 37

3 El voriconazol en tabletas recubiertas se debe tomar por lo menos una hora antes o una hora después de una comida. Polvo liofilizado para infusión intravenosa: Régimen de dosis de carga (primeras 24 horas): Dos dosis de 6 mg/kg con 12 horas de separación. Dosis de mantenimiento (luego de las primeras 24 horas): 3 mg/kg dos veces al día. El voriconazol requiere reconstitución y dilución (Véase la sección 6.6) antes de su administración como infusión intravenosa. El voriconazol en polvo para solución para infusión no se recomienda para inyección en bolo. Se recomienda administrar el voriconazol a una velocidad máxima de 3 mg/kg por hora en el curso de 1 a 2 horas. Productos derivados de la sangre y electrolitos concentrados El voriconazol no se debe infundir al mismo tiempo con productos derivados de la sangre o infusión a corto plazo de electrolitos concentrados, aun si las dos infusiones están corriendo por líneas intravenosas separadas (o cánulas). Los trastornos electrolíticos como la hipocalemia, hipomagnesemia e hipocalcemia deben ser corregidos antes de iniciar la terapia con voriconazol (Véase la sección 4.4). Soluciones intravenosas que contienen electrolitos (no concentrados) El voriconazol se puede infundir al mismo tiempo con otras soluciones intravenosas que contienen electrolitos (no concentrados), pero se tiene que dar por una línea separada. Nutrición parenteral total (NPT) El voriconazol se puede infundir al mismo tiempo con la nutrición parenteral total, pero tiene que darse por una línea separada. Si se infunde por un catéter de varias luces, es preciso administrar la NPT usando un puerto diferente del que se usa para el voriconazol (Véase la Sección 6.2). Uso en adultos Se tiene que iniciar la terapia con el régimen especificado de dosis de carga de voriconazol ya sea intravenoso u oral para alcanzar concentraciones plasmáticas en el día 1. El tratamiento intravenoso debería continuarse por al menos 7 días antes de cambiar a un tratamiento oral (véase la Sección 5.1). Una vez que el paciente mejora clínicamente y puede tolerar medicamentos administrados por boca, puede utilizarse voriconazol en forma de tableta oral. Con base en la alta biodisponibilidad oral (96%), el cambio entre administración intravenosa y oral es adecuado cuando esté clínicamente indicado (Véase la Sección 5.2). En la tabla a continuación se brinda información detallada sobre las recomendaciones de dosificación: Régimen de dosis de carga para todas las indicaciones (primeras 24 horas) Intravenosa Oral a Pacientes de 40 kg o más Pacientes de menos de 40 kg 6 mg/kg cada 12 horas / 37

4 Aspergilosis invasiva Infecciones por Scedosporium y Fusarium Otras infecciones graves por hongos b 3 mg/kg cada 12 horas 200 mg cada 12 horas 100 mg cada 12 horas Candidemia en pacientes 3 mg/kg cada mg cada mg cada no neutropénicos horas c horas 12 horas Candidiasis esofágica No se evaluó 200 mg cada mg cada horas 12 horas a. En estudios de voluntarios sanos, la dosis oral de 200 mg cada 12 horas brindó una exposición (ABCτ) similar a la dosis de 3 mg/kg IV cada 12 horas, la dosis oral de 300 mg cada 12 horas brindó una exposición (ABCτ) similar a la dosis de 4 mg/kg IV cada 12 horas (véase la sección 5.2). b. En el estudio clínico fundamental de la aspergilosis invasiva, la mediana de duración de la terapia de voriconazol IV fue de 10 días (rango de 2-85 días). La mediana de duración de la terapia de voriconazol oral fue de 76 días (rango de días) (véase la sección 5.1). c. En los ensayos clínicos, pacientes con candidemia recibieron 3 mg/kg cada 12 horas como tratamiento primario, mientras que pacientes con otras infecciones profundas del tejido por Candida recibieron 4 mg/kg como tratamiento de rescate. La dosis adecuada debe basarse en la gravedad y naturaleza de la infección. Ajuste de la dosificación Administración oral: Si la respuesta del paciente es inadecuada, la dosis de mantenimiento se puede aumentar a 300 mg cada 12 horas. Para los pacientes con menos de 40 kg de peso la dosis oral se puede aumentar a 150 mg cada 12 horas. Si los pacientes son incapaces de tolerar el tratamiento con estas dosis más altas (es decir, 300 mg vía oral cada 12 horas), reduzca la dosis oral de mantenimiento por etapas de 50 mg hasta un mínimo de 200 mg cada 12 horas (o a 100 mg cada 12 horas en pacientes con menos de 40 kg de peso). La fenitoína se puede administrar al mismo tiempo con el voriconazol si la dosis de mantenimiento de voriconazol se aumenta de 200 mg a 400 mg por vía oral, cada 12 horas (de 100 mg a 200 mg por vía oral, cada 12 horas en pacientes que pesen menos de 40 kg), véanse las Secciones 4.4 y 4.5. La rifabutina se puede administrar al mismo tiempo con el voriconazol si la dosis de mantenimiento de voriconazol se aumenta de 200 mg a 350 mg por vía oral, cada 12 horas (100 mg a 200 mg por vía oral, cada 12 horas en pacientes que pesen menos de 40 kg), véanse las Secciones 4.4 y 4.5. Cuando el voriconazol se administra al mismo tiempo con las dosis ajustadas de efavirenz, la dosis de mantenimiento de voriconazol se debe aumentar a 400 mg cada 12 horas (Véanse las Secciones 4.3, 4.4 y 4.5). La duración del tratamiento depende de la respuesta clínica y micológica de los pacientes. 4 / 37

5 Administración intravenosa: Si la respuesta del paciente a la dosis de 3 mg/kg cada 12 horas es inadecuada, la dosis de mantenimiento intravenosa se puede aumentar a 4 mg/kg cada 12 horas. Si los pacientes son incapaces de tolerar la dosis de 4 mg/kg cada 12 horas, reduzca la dosis de mantenimiento intravenosa hasta un mínimo de 3 mg/kg cada 12 horas. La rifabutina o la fenitoína se pueden administrar al mismo tiempo con voriconazol si la dosis de mantenimiento del voriconazol se aumenta a 5 mg/kg por vía intravenosa cada 12 horas (véanse las Secciones 4.4 y 4.5). La duración del tratamiento depende de la respuesta clínica y micológica de los pacientes. Uso en ancianos No se necesita hacer ajuste de la dosis en pacientes ancianos. Uso en pacientes con deterioro de la función renal Tabletas recubiertas La farmacocinética del voriconazol administrado por vía oral no resulta afectada por el deterioro de la función renal. En consecuencia, no se necesita ajustar la dosis oral en pacientes con deterioro leve a grave de la función renal. Polvo liofilizado para infusión intravenosa: En pacientes que tienen disfunción renal moderada a grave (depuración de creatinina <50 ml/min.), tiene lugar la acumulación del vehículo intravenoso, sulfobutiléter -ciclodextrina sódica (SBECD). El voriconazol oral se debe administrar a estos pacientes, a menos que una valoración de la proporción riesgo/beneficio del paciente justifique el uso de voriconazol intravenoso. Los niveles de creatinina sérica se deben vigilar estrechamente en estos pacientes y, si tienen lugar incrementos, se debe dar consideración al cambio a la terapia oral con voriconazol. El voriconazol se hemodializa con una depuración de 121 ml/min. Una sesión de hemodiálisis de cuatro horas no elimina una cantidad suficiente de voriconazol como para justificar el ajuste de la dosis. El vehículo intravenoso, SBECD, se hemodializa con una depuración de 55 ml/min. Uso en pacientes con deterioro de la función hepática No se necesita hacer ajuste de la dosis en pacientes con lesión hepática aguda, manifestada por elevación de las pruebas de función hepática (ALT, AST). Se recomienda la vigilancia continuada de las pruebas de función hepática para descartar elevaciones ulteriores. Se recomienda usar los regímenes estándar de dosis de carga pero dividiendo a la mitad la dosis de mantenimiento en pacientes con cirrosis hepática leve a moderada (Child-Pugh A y B) que reciben voriconazol. No se ha estudiado el voriconazol en pacientes con cirrosis hepática crónica grave (Child-Pugh C). El voriconazol ha sido asociado con elevaciones de las pruebas de función hepática y signos clínicos de daño hepático, como ictericia, y sólo se usará en pacientes con deterioro grave de la función hepática si el 5 / 37

6 beneficio supera al riesgo potencial. En los pacientes que tienen deterioro grave de la función hepática hay que valorar con cuidado la toxicidad del medicamento. Uso en niños Uso en niños (2 a <12 años) y adolescentes jóvenes (12 a 14 años y <50 kg) El régimen de dosis recomendado es el siguiente: Régimen de dosis Intravenosa 7 mg/kg cada 12 horas Nota: Con base en el análisis de población farmacocinética en 112 pacientes pediátricos inmunocomprometidos de 2 a <12 años de edad y 26 adolescentes inmunocomprometidos de 12 a <17 años de edad. Se recomienda que se inicie la terapia con un régimen intravenoso y que un régimen oral se considere solamente después de una mejora clínica importante. No se han establecido la seguridad y la efectividad en niños menores de 2 años edad (véase también la Sección 5.1 Propiedades farmacodinámicas). En consecuencia, no se recomienda el uso de voriconazol en niños menores de 2 años de edad. No se estudió el uso en pacientes pediátricos de 2 a <12 años con insuficiencia renal o hepática (véase las secciones 4.8 y 5.2). Vorcum 200 mg tabletas recubiertas no se acepta para uso pediátrico debido al tamaño de la forma farmacéutica. Uso en el resto de los adolescentes (de 12 a 14 años y 50 kg, de 15 a 16 años sin importar el peso corporal) El voriconazol debe dosificarse como en los adultos. 4.3 Contraindicaciones El voriconazol está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida al voriconazol o a cualquiera de los excipientes y componentes triazólicos. También está contraindicado en insuficiencia hepática y renal. El voriconazol está contraindicado en la coadministración con substratos o inductores del CYP3A4, terfenadina, astemizol, cisaprida, pimozida o quinidina porque las concentraciones plasmáticas aumentadas de estos productos medicinales pueden llevar a prolongación del QTc y casos infrecuentes de torsades de pointes (Véase la Sección 4.5). La administración conjunta de voriconazol y sirolimus está contraindicada, porque se ha demostrado que el voriconazol aumenta en grado significativo las concentraciones plasmáticas de sirolimus en sujetos sanos (Véase la Sección 4.5). La administración conjunta de voriconazol con rifabutina, rifampicina, carbamazepina y barbitúricos de acción prolongada (p.ej., fenobarbital) está contraindicada porque es probable que estos productos medicinales disminuyan las concentraciones plasmáticas de voriconazol en grado significativo (Véase la Sección 4.5). La administración conjunta de dosis estándar de voriconazol con dosis de efavirenz de 400 mg QD o más está contraindicada porque en estas dosis el efavirenz disminuye de forma significativa las 6 / 37

7 concentraciones plasmáticas de voriconazol en sujetos sanos. El voriconazol también aumenta las concentraciones plasmáticas de efavirenz (véase la Sección 4.5, para dosis más bajas véase la Sección 4.4). La administración conjunta de voriconazol con altas dosis de ritonavir (más de 400 mg dos veces al día) está contraindicada porque el ritonavir redujo en grado significativo las concentraciones plasmáticas de voriconazol en sujetos sanos a esta dosis (Véase la Sección 4.5, para dosis más bajas, véase la Sección 4.4). La administración conjunta de alcaloides del ergot (ergotamina, dihidroergotamina), que son sustratos del CYP3A4, está contraindicada porque el aumento de las concentraciones plasmáticas de estos productos medicinales puede conducir al ergotismo (Véase la Sección 4.5). La administración conjunta de voriconazol con la Hierba de San Juan está contraindicado (Véase la Sección 4.5). 4.4 Advertencias y precauciones para el uso No se administre durante el embarazo o cuando se sospeche su existencia, ni durante la lactancia. En caso de ser imprescindible su uso por no existir otra alternativa terapéutica, suspéndase la lactancia materna mientras dure el tratamiento. En pacientes con disfunción hepática y/o renal. Hipersensibilidad: Es preciso tener precaución al prescribir voriconazol hipersensibilidad a otros azoles y pacientes con alteración del ritmo cardíaco. a pacientes con Reacciones relacionadas con la perfusión: reacciones relacionadas con la perfusión, principalmente enrojecimiento y náuseas se han observado durante la administración de la formulación intravenosa de voriconazol. Dependiendo de la severidad de los síntomas, se debe considerar la interrupción del tratamiento (ver sección 4.8). Eventos adversos cardiacos: Algunos azoles, incluido el voriconazol, han sido asociados con la prolongación del intervalo QT en el electrocardiograma. Durante el desarrollo clínico y la vigilancia posterior al mercadeo se han presentado algunos pocos casos de torsades de pointes en pacientes que toman voriconazol. Estos casos involucraron a pacientes seriamente enfermos con múltiples factores de riesgo que pueden prestarse a confusión, como antecedentes de quimioterapia cardiotóxica, cardiomiopatía, hipocalemia y medicaciones concomitantes que pueden haber contribuido. Deberá administrarse con precaución el voriconazol a pacientes aquejados de afecciones potencialmente proarrítmicas, tales como: Prolongación del QT congénita o adquirida Cardiomiopatía, en particular cuando la insuficiencia cardíaca está presente La bradicardia sinusal Existentes arritmias sintomáticas Medicamento concomitante que se sabe que prolongan el intervalo QT (ver sección 4.5) Alteraciones electrolíticas, tales como hipopotasemia, hipomagnesemia e hipocalcemia deben ser controlados y corregidos, si es necesario, antes de iniciar y durante el tratamiento con voriconazol (ver Sección 4.2). 7 / 37

8 Se ha realizado un estudio en voluntarios sanos examinando el efecto sobre el intervalo QT de dosis únicas de voriconazol de hasta 4 veces la dosis diaria usual. Ninguno de los sujetos de ninguno de los grupos tuvo prolongación del QTc de 60 mseg desde el valor basal. Ningún sujeto experimentó un intervalo que superase el umbral con potencial de relevancia clínica de 500 mseg (Véase la sección 5.1). Toxicidad hepática: En estudios clínicos se han presentado casos de reacciones hepáticas serias durante el tratamiento con voriconazol (incluidos hepatitis clínica, colestasis e insuficiencia hepática fulminante, aun con casos mortales). Se observó que los casos de reacciones hepáticas tienen lugar sobre todo en pacientes que tienen padecimientos médicos serios subyacentes (principalmente enfermedades malignas de origen hematológico). Las reacciones hepáticas transitorias, incluidas hepatitis e ictericia, han ocurrido en pacientes que no tienen otros factores de riesgo identificables. La disfunción hepática por lo general ha sido reversible al suspender la terapia. Vigilancia de la función hepática: Los pacientes que recibieron voriconazol deben ser monitorizados cuidadosamente por la toxicidad hepática. Manejo clínico debe incluir una evaluación de laboratorio de la función hepática (AST y ALT en concreto) en el inicio del tratamiento con voriconazol y al menos semanalmente durante el primer mes de tratamiento. Si se continúa el tratamiento, la frecuencia de monitoreo puede reducirse a mensual si no hay cambios en las pruebas de función hepática. Si las pruebas de función hepática se vuelven notablemente elevadas, voriconazol debe interrumpirse, salvo que el criterio médico del riesgo-beneficio del tratamiento para el paciente justifique el uso continuo (ver Sección 4.2). Eventos adversos visuales: Ha habido informes post-comercialización de eventos prolongados visuales adversos, incluida la neuritis óptica y papiledema. Estos hechos se produjeron sobre todo en pacientes gravemente enfermos que había que subyacen a las condiciones y / o medicamentos concomitantes que puedan haber causado o contribuido a estos acontecimientos (ver sección 4.8). Eventos adversos renales: Se ha observado insuficiencia renal aguda en pacientes gravemente enfermos sometidos a tratamiento con voriconazol. Es probable que los pacientes que están siendo tratados con voriconazol también lo sean al mismo tiempo con medicaciones nefrotóxicas que tengan padecimientos concurrentes que pueden dar lugar a deterioro de la función renal. Vigilancia de la función renal: Durante el tratamiento se debe vigilar el desarrollo de anormalidades de la función renal. Esto debe incluir evaluación de laboratorio, en especial de la creatinina sérica (Véase la Sección 4.2). Vigilancia de la función pancreática: En los adultos y niños que tienen factores de riesgo para pancreatitis aguda (p.ej., quimioterapia reciente, trasplante de células madre hematopoyéticas [HSCT]), hay que vigilar el desarrollo de la pancreatitis durante el tratamiento con voriconazol. Reacciones dermatológicas: Algunos pacientes han desarrollado reacciones cutáneas exfoliativas, entre ellas síndrome de Stevens-Johnson, durante el tratamiento con voriconazol. En el caso de que un paciente desarrolle una reacción cutánea exfoliativa será preciso suspender la administración de voriconazol. Además, voriconazol se ha asociado con reacción cutánea de fotosensibilidad. Se recomienda que los pacientes, incluyendo a los niños eviten la exposición a la luz solar directa durante el tratamiento con 8 / 37

9 voriconazol y el uso de medidas tales como ropa protectora y protector solar con alto factor de protección solar (FPS). Tratamiento a largo plazo Los siguientes eventos adversos graves se han registrado en relación con el tratamiento con voriconazol a largo plazo: El carcinoma de células escamosas de la piel (SCC): En los pacientes con reacciones cutáneas de fotosensibilidad y factores de riesgo adicionales, carcinoma de células escamosas de la piel y el melanoma se han reportado durante la terapia a largo plazo. Si se producen reacciones fototóxicas, asesoramiento multidisciplinar debe ser buscado y el paciente debe ser derivado a un dermatólogo. Interrupción de voriconazol debe ser considerada Evaluación dermatológica se debe realizar de forma sistemática y regular, siempre que voriconazol se continuó a pesar de la aparición de las lesiones relacionadas con fototoxicidad para permitir la detección temprana y el manejo de las lesiones premalignas. En el caso de que un paciente desarrolle una lesión cutánea consistente con lesiones de la piel premalignas, carcinoma de células epidermoides o melanoma, será preciso considerar la suspensión de voriconazol. Periostitis No-infecciosa: Se ha reportado periostitis en pacientes de trasplantes durante la terapia a largo plazo de voriconazol. Si un paciente desarrolla dolores esqueléticos y hallazgos radiológicos compatibles con periostitis, se debería suspender el voriconazol. Uso en niños: No se han establecido la seguridad y efectividad en niños menores de dos años de edad (Véase la Sección 5.1). El voriconazol está indicado en niños mayores de dos años de edad. Se observó una mayor frecuencia de elevaciones de enzimas hepáticas en la población pediátrica (Véase la Sección 4.8). Se debe vigilar la función hepática tanto en niños como en adultos. La biodisponibilidad oral puede ser limitada en niños de 2 a 12 años con malabsorción y peso corporal muy bajo para la edad. En ese caso, se recomienda la administración intravenosa del voriconazol. La frecuencia de las reacciones de fototoxicidad es mayor en la población pediátrica. Como se ha informado de una evolución hacia SCC, medidas estrictas para la fotoprotección están garantizadas en esta población de pacientes. En los niños que sufren lesiones de fotoenvejecimiento, como lentigos o efélides, se recomienda evitar el sol y seguimiento dermatológico, incluso después de la interrupción del tratamiento. Everolimus (sustratos del CYP3A4, la P-gp sustrato): La administración concomitante de voriconazol con everolimus no es recomendable porque el voriconazol se espera que aumente significativamente las concentraciones de everolimus. En la actualidad no hay datos suficientes para permitir que las recomendaciones de dosificación en esta situación (ver Sección 4.5). Fluconazol (CYP2C9, CYP2C19 e inhibidor de CYP3A4): La coadministración de voriconazol oral y fluconazol oral resultó en un aumento significativo en Cmáx y ABCτ de voriconazol en sujetos sanos. La reducción de la dosis y / o frecuencia de voriconazol y fluconazol que eliminar este efecto no ha sido establecida. Monitoreo de eventos adversos asociados a voriconazol se recomienda si el voriconazol se utiliza de forma secuencial después de fluconazol (ver sección 4.5). 9 / 37

10 Efavirenz (inductor del CYP450; inhibidor de CYP3A4 y sustrato): Cuando el voriconazol es coadministrado con efavirenz la dosis de voriconazol debe aumentarse a 400 mg cada 12 horas y la de efavirenz debe reducirse a 300 mg cada 24 horas (véanse las Secciones 4.2, 4.3 y 4.5). Fenitoína (sustrato del CYP2C9 y potente del CYP450): una cuidadosa monitorización de los niveles de fenitoína se recomienda cuando la fenitoína se administra junto con voriconazol. El uso concomitante de voriconazol y fenitoína debe evitarse a menos que el beneficio supere el riesgo (ver sección 4.5). Ritonavir (potente inductor del CYP450, inhibidor de CYP3A4 y sustrato): La coadministración de voriconazol y dosis bajas de ritonavir (100 mg dos veces al día) debe ser evitado a menos que una evaluación de la relación beneficio / riesgo justifique el uso de voriconazol (Ver Sección 4.5, para las dosis más altas ver Sección 4.3). Metadona (sustrato de CYP3A4): Las concentraciones plasmáticas elevadas de la metadona se han asociado con toxicidad incluida la prolongación del QT. Se recomienda la vigilancia frecuente de eventos adversos y toxicidad relacionada con la metadona durante la administración conjunta. Se puede necesitar reducir la dosis de metadona (Véase la Sección 4.5). Opiáceos de acción breve (sustrato de CYP3A4): Se deberá considerar la reducción de la dosis de alfentanil fentanilo y otros opiáceos de acción cortas similares en estructura a alfentanil y metabolizados por CYP3A4 (Ej., sulfentanil) cuando se coadministren con voriconazol (véase la Sección 4.5). Y en un estudio independiente publicado, el uso concomitante de voriconazol con fentanilo dio lugar a un aumento en la media de ABC 0 - de fentanilo en 1,4 veces Tomando en consideración que la vida media de alfentanil se prolonga 4 veces cuando el mencionado agente se coadministra con voriconazol, es factible que se requiera un periodo de monitoreo respiratorio más prolongado. Opiáceos de acción larga (sustrato de CYP3A4): Será preciso considerar la reducción de la dosis de oxicodona y otros opiáceos de acción prolongada metabolizados por CYP3A4 (Ej., hidrocodona) cuando se administren concomitantemente con voriconazol. Puede ser que se necesite realizar un monitoreo frecuente por eventos adversos asociados con los opiáceos (véase la Sección 4.5). 4.5 Interacción con otros productos medicinales y otras formas de interacción Voriconazol se metaboliza por e inhibe la actividad de isoenzimas del citocromo P450, CYP2C19, CYP2C9 y CYP3A4. Los inhibidores o inductores de estas isoenzimas pueden aumentar o disminuir las concentraciones plasmáticas de voriconazol, respectivamente, y existe la posibilidad de que voriconazol aumente las concentraciones plasmáticas de sustancias metabolizadas por estas isoenzimas CYP450. A menos que se especifique lo contrario, los estudios de interacción se han realizado en varones sanos con administración de dosis múltiples de estado estacionario con voriconazol oral a 200 mg dos veces al día. Estos resultados son relevantes para otras poblaciones y vías de administración. Voriconazol debe administrarse con precaución en pacientes con medicación concomitante que se sabe que prolongan el intervalo QT. Cuando hay también un potencial para que voriconazol aumente las concentraciones plasmáticas de sustancias metabolizadas por las isoenzimas CYP3A4 (ciertos antihistamínicos, quinidina, cisaprida, pimozida) la co-administración está contraindicada (ver más abajo y Sección 4.3). Tabla de interacción 10 / 37

11 Las interacciones entre los medicamentos de voriconazol y otros se muestran en la tabla de abajo (una vez al día como "QD", dos veces al día como "BID", tres veces al día como "tres veces al día" y no se ha determinado como "Key"). La dirección de la flecha para cada parámetro farmacocinético se basa en el intervalo de confianza del 90% de la relación media geométrica estar dentro ( ), a continuación ( ) o superior ( ) el rango de %. El asterisco (*) indica una interacción de doble vía. ABC, ABCt y ABC0- respectivamente, representan el área bajo la curva en un intervalo de dosificación, desde el tiempo cero al tiempo con la medida detectable y desde el tiempo cero hasta el infinito. Las interacciones de la tabla se presentan en el siguiente orden: contraindicaciones, aquéllas que requieren ajuste de dosis y una cuidadosa monitorización clínica y / o biológica y, finalmente, aquellos que no tienen ninguna interacción farmacocinética significativa pero puede ser de interés clínico en este campo terapéutico. Medicamento [Mecanismo de la interacción] El astemizol, cisaprida, pimozida, quinidina y terfenadina [Sustratos del CYP3A4] Carbamazepina y Barbitúricos de acción prolongada (por ejemplo, fenobarbital, mefobarbital) [potentes inductores del CYP450] El efavirenz (un inhibidor no nucleósido de la transcriptasa) [inductor del CYP450; inhibidor de CYP3A4 y sustrato] Efavirenz 400 mg QD administrado conjuntamente con voriconazol 200 mg BID Efavirenz 300 mg QD administrado conjuntamente con voriconazol 400 mg BID* Alcaloides del Ergot (por ejemplo, ergotamina y dihidroergotamina) [Sustratos del CYP3A4] Interacción Preciso variaciones medias (%) Aunque no se ha estudiado, el aumento de las concentraciones plasmáticas de estos fármacos puede conducir a la prolongación del intervalo QTc y raros casos de torsades de pointes. 11 / 37 Recomendaciones relativas a la coadministración Contraindicado (ver sección 4.3) Aunque no se ha estudiado, es probable que la carbamazepina y Contraindicado (ver sección 4.3) barbitúricos de acción prolongada disminuyan significativamente las concentraciones plasmáticas de voriconazol. Efavirenz Cmax 38% Efavirenz ABC 44% Voriconazol Cmax 61% Voriconazol ABC 77% En comparación con efavirenz 600 mg QD, Efavirenz Cmax Efavirenz ABC 17% En comparación con voriconazol 200 mg BID, Voriconazol Cmax 23% Voriconazol ABC 7% Aunque no se ha estudiado, voriconazol puede incrementar las concentraciones plasmáticas de los alcaloides del ergot y dar lugar al ergotismo. El uso de dosis estándar de voriconazol con efavirenz dosis de 400 mg QD o más altas está contraindicado (ver sección 4.3). El voriconazol puede administrarse conjuntamente con efavirenz si la dosis de mantenimiento de voriconazol se aumenta a 400 mg BID y la dosis de efavirenz se reduce a 300 mg QD. Cuando el tratamiento con voriconazol se detiene, la dosis inicial de efavirenz debe ser restaurada (ver Sección 4.2). Contraindicado (ver sección 4.3)

12 Medicamento [Mecanismo de la interacción] Rifabutina [potente inductor del CYP450] 300 mg QD 300 mg al día (administrado conjuntamente con voriconazol 400 mg BID) * Rifampicina (600 mg QD) [potente inductor del CYP450] Ritonavir (inhibidor de la proteasa) [potente inductor del CYP450; inhibidor de CYP3A4 y sustrato] Una dosis alta (400 mg BID) Interacción Preciso variaciones medias (%) Voriconazol C max 69% Voriconazol ABC 78% Rifabutin C max 195% Rifabutin ABC 331% En comparación con voriconazol 200 mg BID, Voriconazol C max 104% Voriconazol ABC 87% Voriconazol C max 93% Voriconazol ABC 96% Ritonavir C max and ABC Voriconazol C max 66% Voriconazol ABC 82% Recomendaciones relativas a la coadministración Contraindicado (ver sección 4.3) Contraindicado (ver sección 4.3) La administración concomitante de voriconazol y dosis altas de ritonavir (400 mg BID y más altas) está contraindicada (ver sección 4.3). Dosis bajas (100 mg BID) * Hierbas de San Juan [Inductor del CYP450; inductor P-gp] 300 mg tres veces al día (administrado conjuntamente con voriconazol 400 mg en dosis única) Everolimus [CYP3A4 sustrato, P-gP sustrato] Ritonavir C max 25% Ritonavir ABC 13% Voriconazol C max 24% Voriconazol ABC 39% En un estudio independiente publicado, Voriconazol ABC0-59% Aunque no se ha estudiado, voriconazol es probable que aumente de manera significativa las concentraciones plasmáticas de everolimus La administración concomitante de voriconazol y dosis bajas de ritonavir (100 mg BID) debe evitarse, a menos que una evaluación de la relación beneficio / riesgo para el paciente justifique el uso de voriconazol. Contraindicado (ver Sección 4.3) La administración concomitante de voriconazol y everolimus no es recomendable porque el voriconazol se espera que aumente significativamente las concentraciones de everolimus (ver sección 4.4) 12 / 37

13 Medicamento [Mecanismo de la interacción] Fluconazol (200 mg QD) [CYP2C9, CYP2C19 y CYP3A4 inhibidor] La fenitoína [Sustrato del CYP2C9 y potente del CYP450] 300 mg QD 300 mg al día (administrado conjuntamente con voriconazol 400 mg BID)* Anticoagulantes Interacción Preciso variaciones medias (%) Voriconazol Cmax 57% Voriconazol ABC 79% Fluconazol Cmax ND Fluconazol ABC ND Voriconazol Cmax 49% Voriconazol ABC 69% Fenitoína Cmax 67% Fenitoína ABC 81% En comparación con voriconazol 200 mg BID, Voriconazol Cmax 34% Voriconazol ABC 39% Recomendaciones relativas a la coadministración La reducción de la dosis y / o frecuencia de voriconazol y fluconazol que eliminar este efecto no ha sido establecida. Seguimiento de voriconazol eventos adversos asociados se recomienda si el voriconazol se utiliza de forma secuencial después de fluconazol. El uso concomitante de voriconazol y fenitoína debe evitarse a menos que el beneficio supere el riesgo. Una cuidadosa monitorización de niveles plasmáticos de fenitoína se recomienda. La fenitoína puede ser administrada conjuntamente con voriconazol si la dosis de mantenimiento de voriconazol se aumenta a 5 mg / kg dos veces al IV o de 200 mg a 400 mg dos veces por vía oral (100 mg a 200 mg dos veces por vía oral en pacientes de menos de 40 kg) (ver sección 4,2). La warfarina (30 mg en dosis única, coadministrado con 300 mg dos veces al voriconazol) [Sustrato del CYP2C9] Otros cumarínicos orales (por ejemplo, fenprocumon, acenocumarol) [CYP2C9 y CYP3A4] Benzodiazepinas (Ej., midazolam, triazolam, alprazolam) [sustratos del CYP3A4] Aumento máximo en el tiempo de protrombina fue de aproximadamente 2 veces Aunque no se ha estudiado, voriconazol puede incrementar las concentraciones plasmáticas de cumarinicos que pueden causar un aumento en el tiempo de protrombina. Aunque no se ha estudiado clínicamente, el voriconazol es probable que aumenten las concentraciones plasmáticas de las benzodiazepinas que se metabolizan por el CYP3A4 y dar lugar a un efecto sedante prolongado Una estrecha monitorización del tiempo de protrombina u otras pruebas de anticoagulación adecuados, se recomienda, y la dosis de anticoagulantes debe ajustarse en consecuencia. Reducción de la dosis de benzodiacepinas debe ser considerado. 13 / 37

14 Medicamento [Mecanismo de la interacción] Opiáceos de acción prolongada [Sustratos del CYP3A4] La oxicodona (10 mg en dosis única) La metadona ( mg al día) [Sustrato del CYP3A4] Anti-inflamatorios no esteroideos (AINEs) [sustratos del CYP2C9] Ibuprofeno (400 mg en dosis única) Diclofenac (50 mg en dosis única) Omeprazol (40 mg QD) * [Inhibidor de CYP2C19, sustrato del CYP2C19 y CYP3A4] Anticonceptivos orales * [Sustrato del CYP3A4, inhibidores de CYP2C19] Noretisterona / etinilestradiol (1 mg/0.035 mg QD) Interacción Preciso variaciones medias (%) En un estudio independiente publicado, La oxicodona Cmax 1,7 veces La oxicodona ABC 3,6 veces R-metadona (activo) Cmax 31% R-metadona (activo) ABC 47% S-metadona Cmax 65% S-metadona ABC 103% S-Ibuprofeno Cmax 20% S-Ibuprofeno ABC0-100% Diclofenac Cmax 114% Diclofenac ABC0-78% Omeprazol Cmax 116% Omeprazol ABC 280% Voriconazol Cmax 15% Voriconazol ABC 41% Otros inhibidores de la bomba de protones que son sustratos de la CYP2C19 también pueden ser inhibidos por voriconazol y puede dar lugar a concentraciones plasmáticas de estos medicamentos. Eltinilestradiol Cmax 36% Eltinilestradiol ABC 61% Noretisterona Cmax 15% Noretisterona ABC 53% Voriconazol Cmax 14% Voriconazol ABC 46% Recomendaciones relativas a la coadministración Reducción de la dosis de oxicodona y otros opioides de acción prolongada son metabolizados por el CYP3A4 (por ejemplo, la hidrocodona) debe ser considerado. Monitorización frecuente de los opiáceos de los eventos adversos asociados puede ser necesaria. Monitorización frecuente de eventos adversos y la toxicidad relacionada con metadona, incluyendo la prolongación del intervalo QT, se recomienda. Reducción de la dosis de metadona puede ser necesaria. Se recomienda monitorización frecuente de eventos adversos y la toxicidad relacionada con los AINEs. Reducción de la dosis de AINEs puede ser necesaria. No es necesario ajustar la dosis de voriconazol se recomienda. Cuando se inicia el tratamiento con voriconazol en pacientes que ya reciben dosis de omeprazol de 40 mg o más, se recomienda que la dosis de omeprazol se reduzca a la mitad. La vigilancia de eventos adversos relacionados con los anticonceptivos orales, además de los de voriconazol, es recomendable. 14 / 37

15 Medicamento [Mecanismo de la interacción] Inmunosupresores [sustratos del CYP3A4]Sirolimus (2 mg dosis única) Interacción Preciso variaciones medias (%) En un estudio independiente publicado, Sirolimus Cmax 6.6-fold Sirolimus ABC0-11-fold Recomendaciones relativas a la coadministración La administración concomitante de voriconazol y sirolimus está contraindicada (ver sección 4.3). Ciclosporina (Estables receptores de trasplante renal que reciben tratamiento con ciclosporina crónica) Tacrolimus (0,1 mg / kg de dosis única) Opiáceos de acción corta [Sustratos del CYP3A4] Alfentanilo (20 mg / kg dosis única, con naloxona concomitante) Fentanilo (5 g / kg dosis única) Ciclosporina Cmax 13% Ciclosporina ABC 70% Tacrolimus Cmax 117% Tacrolimus ABCt 221% En un estudio independiente publicado, Alfentanilo ABC 6 veces En un estudio independiente publicado, El fentanilo ABC 1.34 veces Cuando se inicia el tratamiento con voriconazol en pacientes que ya están en tratamiento con ciclosporina, se recomienda que la dosis de ciclosporina se reduzca a la mitad y el nivel de ciclosporina monitoreado cuidadosamente. El aumento de los niveles de ciclosporina se ha asociado con nefrotoxicidad. Cuando se interrumpa el voriconazol, los niveles de ciclosporina deben ser cuidadosamente monitoreados y aumentar la dosis según sea necesario. Cuando se inicia el tratamiento con voriconazol en pacientes que ya están en tacrolimus, se recomienda que la dosis de tacrolimus se reduzca a un tercio de la dosis original de tacrolimus y el nivel de un cuidadoso seguimiento. El aumento de los niveles de tacrolimus se ha asociado con nefrotoxicidad. Cuando se interrumpe el voriconazol, los niveles de tacrolimus deben ser controlados cuidadosamente y el aumento de la dosis según sea necesario. Reducción de la dosis de alfentanilo, fentanilo de acción corta y otros opiáceos una estructura similar a alfentanilo y metabolizados por el CYP3A4 (por ejemplo, sufentanil) debe ser considerada. Seguimiento extendido y frecuente de la depresión respiratoria y otros asociados a los opiáceos eventos adversos se recomienda. 15 / 37

16 Medicamento [Mecanismo de la interacción] Estatinas (por ejemplo, lovastatina) [Sustratos del CYP3A4] Las sulfonilureas (por ejemplo, tolbutamida, glipizida, gliburida) [Sustratos del CYP2C9] Alcaloides de la vinca (por ejemplo, vincristina y vinblastina) [Sustratos del CYP3A4] Otros inhibidores de la proteasa del VIH (por ejemplo, saquinavir, amprenavir y nelfinavir) * [Sustratos del CYP3A4 e inhibidores] Otros inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa (NNRTIs) (por ejemplo, delavirdina, nevirapina) * [Sustratos del CYP3A4, inhibidores o inductores del CYP450] Cimetidina (400 mg BID) [inhibidor no específico del CYP450 y aumenta el ph gástrico] Digoxina (0,25 mg QD) [P-gp sustrato] Interacción Preciso variaciones medias (%) Aunque no se ha estudiado clínicamente, el voriconazol es probable que aumenten las concentraciones plasmáticas de las estatinas que se metabolizan por el CYP3A4 y podría dar lugar a rabdomiolisis. Aunque no se ha estudiado, voriconazol puede incrementar las concentraciones plasmáticas de sulfonilureas y la hipoglucemia causa. Aunque no se ha estudiado, voriconazol puede incrementar las concentraciones plasmáticas de alcaloides de la vinca y producir neurotoxicidad. No se ha estudiado clínicamente. Los estudios in vitro demuestran que voriconazol puede inhibir el metabolismo de los inhibidores de la proteasa del VIH y el metabolismo de voriconazol también puede ser inhibida por los inhibidores de proteasa del VIH. No se ha estudiado clínicamente. En los estudios in vitro muestran que el metabolismo de voriconazol puede ser inhibido por los NNRTIs y el voriconazol puede inhibir el metabolismo de los NNRTIs. Los resultados del efecto de efavirenz con el voriconazol sugieren que el metabolismo de voriconazol puede ser inducida por un NNRTI. Voriconazol Cmax 18% Voriconazol ABC 23% Digoxina Cmax Digoxina ABC Recomendaciones relativas a la coadministración Reducción de la dosis de estatinas debe ser considerado. Se recomienda una cuidadosa monitorización de la glucosa en sangre. Reducción de la dosis de las sulfonilureas deben ser considerados. Reducción de la dosis de los alcaloides de la vinca se debe considerar. Una monitorización cuidadosa de cualquier ocurrencia de la toxicidad del fármaco y / o falta de eficacia, y ajuste de la dosis puede ser necesaria. Una monitorización cuidadosa de cualquier ocurrencia de la toxicidad del fármaco y / o falta de eficacia, y ajuste de la dosis puede ser necesaria No es necesario ajustar la dosis No es necesario ajustar la dosis 16 / 37

17 Medicamento [Mecanismo de la interacción] Indinavir (800 mg tres veces al día) [Inhibidor de CYP3A4 y sustrato] Los antibióticos macrólidos La eritromicina (1 g dos veces al día) [Inhibidor de CYP3A4] La azitromicina (500 mg QD) Ácido micofenólico (1 g en dosis única) [UDP-glucuronil transferasa sustrato] Prednisolona (60 mg en dosis única) [Sustrato del CYP3A4] Ranitidina (150 mg BID) [aumenta el ph gástrico] Interacción Preciso variaciones medias (%) Indinavir Cmax Indinavir ABC Voriconazol Cmax Voriconazol ABC Voriconazol Cmax and ABC Voriconazol Cmax and ABC El efecto de voriconazol sobre la eritromicina o azitromicina es desconocida. Ácido micofenólico Cmax Ácido micofenólico ABCt Prednisolona Cmax 11% Prednisolona ABC0-34% Recomendaciones relativas a la coadministración No es necesario ajustar la dosis No es necesario ajustar la dosis No es necesario ajustar la dosis No es necesario ajustar la dosis Voriconazol Cmax and ABC No es necesario ajustar la dosis 4.6 Embarazo y lactancia Embarazo No hay información adecuada disponible sobre el uso de voriconazol en mujeres embarazadas. En estudios en animales se ha demostrado toxicidad reproductiva en dosis altas (Véase la sección 5.3). El potencial de riesgo en seres humanos es desconocido. No se administre durante el embarazo o cuando se sospeche su existencia, ni durante la lactancia. En caso de ser imprescindible su uso por no existir otra alternativa terapéutica, suspéndase la lactancia materna mientras dure el tratamiento. Mujeres con potencial reproductor Mujeres con potencial reproductor deberán siempre usar anticoncepción efectiva durante el tratamiento. Lactancia: No se ha investigado la excreción del voriconazol en la leche materna. La lactancia materna debe ser detenida en el inicio del tratamiento con voriconazol. 4.7 Efectos sobre la capacidad de conducir vehículos y operar maquinaria El voriconazol puede causar cambios transitorios y reversibles de la visión, incluidos visión borrosa, alteración/reforzamiento de la percepción visual, o fotofobia. Los pacientes tienen que evitar las tareas 17 / 37

18 potencialmente riesgosas, como conducir vehículos u operar maquinarias mientras que se administre el producto. Los pacientes no deben conducir por la noche mientras toman voriconazol. 4.8 Efectos indeseables El perfil de seguridad del voriconazol en adultos se basa en una base de datos de seguridad integrada de más de 2000 sujetos (1603 pacientes en estudios terapéuticos). Esto representa una población heterogénea, que contiene pacientes con enfermedad maligna hematológica, pacientes con infección por VIH con candidiasis esofágica e infecciones micóticas refractarias, pacientes no neutropénicos con candidemia o aspergilosis y voluntarios sanos. Además, la seguridad de voriconazol se investigó en 279 pacientes (incluyendo 270 adultos) que fueron tratados con voriconazol en estudios de profilaxis. El perfil de acontecimientos adversos en estos estudios de profilaxis fue similar al perfil de seguridad establecido a partir de 2000 sujetos de los estudios clínicos del voriconazol. La siguiente tabla incluye reacciones adversas de todas las causalidades en 1873 adultos de estudios terapéuticos agrupados (1603) y profilácticos (270). Los eventos adversos informados con mayor frecuencia fueron discapacidad visual, pruebas de función hepática anormales, pirexia, erupción cutánea, vómito, náuseas, diarrea, dolor de cabeza, astenia, edema periférico, hipoglicemia, hipocalcemia y dolor abdominal. La gravedad de los eventos adversos en general fue leve a moderada. No se observaron diferencias clínicamente significativas al analizar los datos de seguridad por edad, raza o sexo. Tabla de reacciones adversas para adultos en los estudios terapéuticos y profilácticos combinados: RAM por SOC y CIOMS categoría de frecuencia enumeradas en orden decreciente de gravedad médica dentro de cada categoría de frecuencia y SOC. Sistema de clasificación de órganos Infecciones infestaciones e Muy Común 1/10 Común 1/100 a < 1/10 Sinusitis Poco Común 1/1,000 a < 1/100 colitis pseudomembranosa Raro 1/10,000 a < 1/1,000 Frecuencia desconocida (No puede ser estimado a partir de los datos disponibles) Neoplasias benignas, malignas y no especificadas (incluyendo quistes y pólipos) carcinoma de células escamosas *g 18 / 37

19 Sistema de clasificación de órganos Trastornos de la sangre y del sistema linfático Muy Común 1/10 Común 1/100 a < 1/10 agranulocitosis a, pancitopenia, trombocitopenia b, leucopenia, anemia Poco Común 1/1,000 a < 1/100 insuficiencia de la médula ósea linfadenopatía, eosinofilia Raro 1/10,000 a < 1/1,000 coagulación intravascular diseminada Frecuencia desconocida (No puede ser estimado a partir de los datos disponibles) Trastornos del sistema inmunológico hipersensibilidad reacción anafilactoide Trastornos endocrinos insuficiencia suprarrenal, hipotiroidismo hipertiroidismo Trastornos del metabolismo y de la nutrición edema periférico hipoglucemia, hipopotasemia, hiponatremia * Trastornos psiquiátricos depresión, alucinaciones, ansiedad, insomnio, agitación, confusión Trastornos del sistema nervioso Dolor de cabeza síncope, temblor, hipertonía e, parestesia, somnolencia, mareos edema cerebral, encefalopatía c, trastornos extrapiramidales d, neuropatía periférica, ataxia, hipoestesia, disgeusia encefalopatía hepática, síndrome de Guillain-Barré, nistagmo 19 / 37

20 Sistema de clasificación de órganos Trastornos oculares Muy Común 1/10 Impedimento visual h Común 1/100 a < 1/10 hemorragia retiniana Poco Común 1/1,000 a < 1/100 desorden del nervio óptico f, edema de papila g, crisis oculógiras, diplopía, escleritis, blefaritis Raro 1/10,000 a < 1/1,000 atrofia óptica, opacidad corneal Frecuencia desconocida (No puede ser estimado a partir de los datos disponibles) Trastornos del oído y del laberinto hipoacusia, vértigo, tinnitus Trastornos cardíacos Trastornos vasculares arritmia supraventricular, taquicardia, bradicardia hipotensión, flebitis fibrilación ventricular, extrasístoles ventriculares, taquicardia ventricular, electrocardiograma con QT prolongado, taquicardia supraventricular tromboflebitis, linfangitis torsades de pointes, bloqueo auriculoventricular completo, bloqueo de rama, ritmo nodal Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos síndrome de dificultad respiratoria aguda, edema pulmonar Trastornos gastrointestinale s diarrea, vómitos, dolor abdominal, náusea queilitis, dispepsia, estreñimiento, gingivitis peritonitis, pancreatitis, inflamación de la lengua, duodenitis, gastroenteritis, glositis 20 / 37

21 Sistema de clasificación de órganos Trastornos hepatobiliares Muy Común 1/10 prueba de función hepática anormal Común 1/100 a < 1/10 Ictericia, Ictericia colestásica, hepatitis i Poco Común 1/1,000 a < 1/100 insuficiencia hepática, hepatomegalia, colecistitis, colelitiasis Raro 1/10,000 a < 1/1,000 Frecuencia desconocida (No puede ser estimado a partir de los datos disponibles) Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo erupción dermatitis exfoliativa, alopecia, erupción maculopapular, prurito dolor de espalda Síndrome Stevens- Johnson, reacción de fotosensibilidad, púrpura, urticaria, eczema artritis Necrólisis epidérmica tóxica, angioedema, pseudoporfiria, eritema multiforme, psoriasis, erupción medicamentosa lupus eritematoso cutáneo * Trastornos renales y urinarios insuficiencia renal aguda, hematuria necrosis renal tubular, proteinuria, nefritis Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración pirexia dolor en el pecho, edema facial j, astenia, escalofríos reacción en el sitio de infusión, enfermedad de tipo gripal Investigaciones Elevación de la creatinina sérica. Elevación de la urea sérica, elevación del colesterol sérico. * RAM identificado después de la comercialización a Incluye la neutropenia febril y neutropenia. b Incluye púrpura trombocitopénica inmune. 21 / 37

22 c Incluye la encefalopatía hipóxico-isquémica y encefalopatía metabólica. d Incluye acatisia y parkinsonismo. e Incluye rigidez de nuca y tetania. f Neuritis óptica prolongada ha sido reportada después de la comercialización. Véase la Sección 4.4. g Véase la Sección 4.4. h Consulte "alteraciones visuales" el párrafo en la Sección 4.8. i Incluye la lesión hepática inducida por drogas, hepatitis tóxica, daño hepatocelular y hepatotoxicidad. j Incluye edema periorbitario, edema de labios y boca edema. Alteraciones visuales En los ensayos clínicos, las alteraciones de la visión (incluyendo visión borrosa, fotofobia, cloropsia, cromatopsia, daltonismo, cianopsia, trastorno ocular, visión de halo, ceguera nocturna, oscilopsia, fotopsia, escotoma centelleante, agudeza visual reducida, brillo visual, defecto del campo visual, flotadores vítreos y xantopsia) con voriconazol fueron muy frecuentes. Las alteraciones de la visión son transitorias y completamente reversibles, ya que la mayoría se resuelve espontáneamente en 60 minutos. Hay evidencia de atenuación con las dosis repetidas de voriconazol. La alteración de la visión suele ser leve, rara vez obliga a la suspensión del medicamento y no se ha asociado con secuelas de largo plazo. Las alteraciones de la visión se pueden asociar con niveles plasmáticos elevados. Se han recibido reportes posteriores a la comercialización de eventos adversos visuales prolongados (véase la Sección 4.4).Se desconoce el mecanismo de acción, si bien el sitio de acción más probable es el interior de la retina. En un estudio en voluntarios sanos en que se investigó el impacto del voriconazol sobre la función de la retina, el voriconazol ocasionó una disminución de la amplitud de onda del electrorretinograma (ERG). El ERG mide las corrientes eléctricas dentro de la retina. Los cambios del ERG no avanzaron durante 29 días de administración y fueron completamente reversibles al suspender el voriconazol. El efecto a largo plazo del voriconazol (mediana de 169 días; intervalo, días) sobre la función visual se evaluó en sujetos con paracoccidioidomicosis. El voriconazol no tuvo efecto clínicamente relevante sobre la función visual en la valoración hecha con pruebas de agudeza visual, campos visuales, visión del color y sensibilidad al contraste. No hubo signos de toxicidad retiniana. 17/35 sujetos con voriconazol experimentaron eventos adversos visuales. Estos eventos no condujeron a la interrupción, en general fueron leves, se presentaron durante la primera semana de la terapia y se resolvieron al continuar la terapia con voriconazol. Reacciones dermatológicas Las reacciones dermatológicas fueron muy frecuentes en los pacientes tratados con voriconazol en los estudios clínicos, pero estos pacientes tenían enfermedades subyacentes serias y estaban recibiendo múltiples medicaciones concomitantes. La mayoría de las erupciones cutáneas fueron leves a moderadas. Los pacientes presentaron reacciones cutáneas serias, incluidos síndrome de Stevens-Johnson (infrecuente), necrólisis epidérmica tóxica (rara) y eritema multiforme (rara) durante el tratamiento con voriconazol. Si un pacientes presenta una erupción cutánea debe ser sometido a estrecha vigilancia y suspender el voriconazol si las lesiones avanzan. Los pacientes que reciben terapia a largo plazo con voriconazol han presentado reacciones de fotosensibilidad (Véase la sección 4.4). 22 / 37