Estudio de efectos bioquímicos y fisiológicos de los tóxicos y sus mecanismos de acción.

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1 TOXICODINÁMICA

2 Toxicodinámica Para que un tóxico cause un daño, en primer lugar se debe estar expuesto a él y en segundo lugar el tóxico tiene que vencer las defensas del organismo que tratan de impedirle que llegue al tejido blanco en forma activa. Las defensas consisten fundamentalmente en mecanismos que restringen la movilidad y disminuyen el período de exposición del tejido blanco. Esto lo puede hacer el organismo poniendo barreras a su desplazamiento hacia determinados tejidos, disminuyendo su difusibilidad a través de las membranas celulares y/o facilitando su excreción.

3 Toxicodinámica Estudio de efectos bioquímicos y fisiológicos de los tóxicos y sus mecanismos de acción. Obtención de conocimientos fundamentales de la regulación bioquímica y fisiológica La fase toxicodinámica, que se refiere a la interacción de los tóxicos (moléculas, iones, coloides) con lugares de acción específicos en las células o dentro de ellas receptores, con el resultado último de un efecto tóxico

4 El proceso de transporte y transformaciones que experimenta el tóxico desde la superficie epitelial de contacto hasta llegar a los órganos en los que se almacenan y en los que causa lesiones es muy complejo. Por conveniencia, para facilitar su estudio se considera que consta de cuatro pasos: Absorción, Distribución, Metabolismo y Excreción. El proceso se conoce por sus siglas ADME.

5 La fase toxicodinámica se caracteriza por la presencia, en sitios específicos, del agente tóxico o de su producto de biotransformación. Al interactuar con móleculas orgánicas producen alteraciones bioquímicas, morfológicas y funcionales que caracterizan el proceso de intoxicación.

6 Mecanismos de acción Receptor Sitio en donde interactúa el tóxico Macromolécula de unión Proteínas; procesos de transporte, estructurales Hormonas Factores de crecimiento Neurotransmisores Enzimas de vías metabólicas Ácidos nucleícos

7 Mecanismos básicos de toxicidad Acciones sobre Estructura celular Destrucción o muerte celular Lesiones en membrana celular Daños en orgánulos subcelulares: Retículo endoplásmico Mitocondrias Ribosomas Lisosomas Citoesqueleto ADN Función celular Modificación de la permeabilidad de la membrana Alteraciones de la reproducción celular

8 Acciones tóxicas de los xenobióticos 1) Las que afectan a la estructura: alteración de órganos subcelulares (retículo endoplásmatico, mitocondrias, ribosomas, lisosomas), alteración de las membranas. 2) Las que afectan a la función de las células: modifican la actividad enzimática, alteración de la permeabilidad de las membranas, cambios en la reproducción. La perturbación de una de ellas puede repercutir a la otra?

9 Muerte celular Oncosis: hinchazón, inflamación, formación de vesículas y estallido celular. Muerte tóxica Apoptosis: Recambio celular fisiológico, eliminación de células dañadas. Se conserva el estructura y acomodo celular. A nivel ADN por endonucleasas

10 Alteraciones de la función celular Permeabilidad de membrana Entrada y salida de iones, fármacos Actividad enzimática Procesos respiratorios, energéticos, catabólicos

11 Tóxicos a nivel enzimático Moléculas orgánicas esterioisomeras Bloquean lugares activos de la enzima Metales (As, Hg, Pb, Cu, Ag, Mn) Bloquean grupos tioles Inactivan la respiración celular al afectar a deshidrogenasas Sustancias metalprivas Inactivan citocromos respiratorios

12 Receptores Fisiológicos Selectivos Especializados Tóxicos que remedian efectos reguladores son conocidos como AGONISTAS Tóxicos que se unen sin realizar efecto regulador, pero bloquean la unión del agonista endógeno, son ANTAGONISTAS

13 Mecanismos de toxicidad Modificación de la actividad enzimática Alteración Inhibición Activación Inducción En pacientes alcohólicos aumentan el riesgo de intoxicación por paracetamol al haber una inducción enzimática.

14 Inhibición enzimática Irreversible: Específica como es el caso de la inhibición de acetilcolinesterasa en organofosforados o inespecífica como en los metales (plomo, arsénico, mercurio) Reversible: Intoxicación por carbamatos.

15 Ejemplos de productos químicos cuyo mecanismo es la inhibición Producto Químico Enzima inhibida Función alterada CNH, SH2, CO Citocromo oxidasa Respiración celular Organofosforados, Carbamatos Plomo Acetilcolinesterasa Hemosintetasa ALA-deshidrogenasa Transmisión sináptica colinérgica Síntesis hemática Arsénico Piruvato deshidrogenasa Catabolismo oxidativo

16 El plomo inhibe la habilidad del cuerpo para fabricar hemoglobina, al interferir con varios pasos enzimáticos de la ruta del grupo hemo. Específicamente, el plomo disminuye la biosíntesis del grupo hemo al inhibir la deshidratasa del ácido D- aminolevulínico (ALAD) y la actividad de la ferroquelatasa. La ferroquelatasa, encargada de catalizar la inserción del hierro en la protoporfirina IX, es muy sensible al plomo. Una disminución en la actividad de esta enzima provoca un aumento del sustrato, la protoporfirina eritrocitaria (EP) en los glóbulos rojos (también puede encontrarse en la forma ZPP unida al zinc en lugar de al hierro).

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